臨床放射生物學(xué)效應(yīng)

臨床放射生物學(xué)效應(yīng)臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第1頁臨床放射生物學(xué)效應(yīng)§1.正常組織細(xì)胞放射生物效應(yīng)

正常組織和腫瘤對(duì)于輻射反應(yīng)是極為復(fù)雜生物改變過程。包含了很多本身與外在原因。臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第2頁

1.正常染色體結(jié)構(gòu)

2.染色體DNA是關(guān)鍵靶

3.電離輻射對(duì)DNA及染色體作用

4.電離輻射誘導(dǎo)DNA損傷及修復(fù)

5.細(xì)胞死亡形式知識(shí)回顧：臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第3頁1.正常染色體與DNA結(jié)構(gòu)

臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第4頁脫氧核糖核酸（DNA）腺嘌呤腺嘧啶鳥嘌呤胞嘧啶臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第5頁2.染色體DNA是關(guān)鍵靶染色體尤其是DNA是引發(fā)細(xì)胞死亡主要靶證據(jù)：微幅射研究顯示，用放射線殺死細(xì)胞時(shí)，單獨(dú)照射細(xì)胞質(zhì)所需照射劑量要比單獨(dú)照射細(xì)胞核大得多。放射性核素（如3H、125I)參入核DNA可有效地造成DNA損傷并殺滅細(xì)胞。受放射線照射后染色體畸變率與細(xì)胞死亡親密相關(guān)。當(dāng)特異地把胸腺嘧啶結(jié)構(gòu)類似物，如碘脫氧尿核苷或溴脫氧尿核苷參入染色體時(shí)可修飾細(xì)胞放射敏感性。臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第6頁3.電離輻射對(duì)DNA及染色體作用

電離輻射誘發(fā)染色體畸變意義當(dāng)前受到廣泛重視。新輻射效應(yīng)“靶子”學(xué)說，正是以染色體損傷為基礎(chǔ)。細(xì)胞死亡、輻射致癌效應(yīng)、輻射遺傳危害都被看作是細(xì)胞染色體和在染色體上基因突變結(jié)果。這種新理論趨向把輻射損傷根本原理，歸結(jié)為染色體損害一元論解釋。臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第7頁DNA是電離輻射最主要靶分子：帶電或不帶電粒子被生物物質(zhì)吸收后與DNA直接發(fā)生作用，稱為輻射直接作用，如高LET射線（中子或α粒子）；與其它原子或分子（主要是水）相互作用產(chǎn)生自由基，由這些自由基損傷DNA，稱為輻射間接作用臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第8頁電離輻射誘導(dǎo)DNA損傷類型臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第9頁4.電離輻射誘導(dǎo)DNA損傷及修復(fù)單鏈斷裂（SSB)：對(duì)于完整DNA,單鏈斷裂對(duì)細(xì)胞殺滅幾乎沒有作用，因?yàn)樗鼈兒茌p易以對(duì)側(cè)互補(bǔ)鏈為模板使損傷修復(fù)，但假如是錯(cuò)誤修復(fù)可能發(fā)生突變。雙鏈斷裂(DSB)：假如DNA兩條鏈都發(fā)生斷裂，但彼此是分開(間隔一段距離），也很輕易發(fā)生修復(fù)，因兩處斷裂修復(fù)是分別進(jìn)行；假如兩條鏈斷裂發(fā)生在對(duì)側(cè)互補(bǔ)堿基位置上，或僅間隔幾個(gè)堿基對(duì)，這時(shí)可能發(fā)生雙鏈斷裂，即染色體折成兩段。兩個(gè)雙鏈斷裂相互作用能夠造成細(xì)胞死亡、突變及致癌作用。臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第10頁有絲分裂死亡:因?yàn)槿旧w致命損傷，細(xì)胞在試圖進(jìn)行有絲分裂時(shí)死亡，可發(fā)生在照射后第一次或以后幾次分裂時(shí)，所以是一個(gè)增殖性死亡。這是放療造成腫瘤細(xì)胞死亡最主要形式。間期死亡：見于淋巴細(xì)胞，少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，唾液腺、甲狀腺及消化道陷窩漿液細(xì)胞，以及毛囊細(xì)胞，往往僅需要低劑量。間期死亡是放射敏感細(xì)胞特征，當(dāng)前認(rèn)為經(jīng)過快速凋亡而造成死亡。5.細(xì)胞死亡形式臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第11頁5.細(xì)胞死亡形式凋亡：多見于淋巴細(xì)胞。凋亡不是照射誘導(dǎo)細(xì)胞死亡主要機(jī)制。老化：在正常組織放射損傷中起主要作用，如：纖維化。細(xì)胞存活并含有代謝活性，但失去繁殖潛能。壞死：在放化療中常見腫瘤組織壞死，有各種原因造成，包含有絲分裂死亡、輻射對(duì)腫瘤血管效應(yīng)造成微環(huán)境改變。自噬作用：一個(gè)非凋亡/非壞死細(xì)胞死亡，與溶酶體對(duì)蛋白和細(xì)胞器降級(jí)相關(guān)，當(dāng)前機(jī)制不清臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第12頁（一）、細(xì)胞放射敏感性

各種細(xì)胞對(duì)電離輻射敏感程度有很大差異，主要表現(xiàn)為以下三個(gè)方面：（1）、不一樣細(xì)胞群體放射敏感性（2）、不一樣細(xì)胞周期時(shí)相放射敏感性（3）、不一樣環(huán)境中細(xì)胞放射敏感性臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第13頁（1）、不一樣細(xì)胞群體放射敏感性

可分三類：

a.不停分裂和更新細(xì)胞群體---輻射敏感

b.不分裂細(xì)胞群體---輻射抗拒性

c.普通狀態(tài)下基礎(chǔ)不分裂細(xì)胞群體---輻射相對(duì)不敏感（但可受刺激后轉(zhuǎn)化）

各類細(xì)胞對(duì)輻射敏感性不一致.不停生長、增殖、自我更新細(xì)胞群對(duì)輻射敏感,分化成熟細(xì)胞對(duì)輻射含有高度耐受性,淋巴細(xì)胞例外,它分化成熟,但屬于高度敏感細(xì)胞.造血細(xì)胞、生殖細(xì)胞、腸上皮細(xì)胞等高敏;膀胱、食道等上皮細(xì)胞較敏;結(jié)締組織、內(nèi)皮細(xì)胞等中敏;而肌細(xì)胞、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞、成熟軟骨和骨細(xì)胞低敏。臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第14頁臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第15頁（2）.不一樣細(xì)胞周期時(shí)相放射敏感性

細(xì)胞周期定義：指從母代細(xì)胞增殖過程某一時(shí)相到子代細(xì)胞增殖過程同一時(shí)相時(shí)間。臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第16頁細(xì)胞周期可分為4個(gè)主要時(shí)相：①G1期，指DNA合成前期，有RNA快速合成并指導(dǎo)大量各種蛋白質(zhì)和其它分子合成，準(zhǔn)備合成DNA，該期大約為數(shù)小時(shí)乃至數(shù)年。②S期，指DNA合成期，此期間DNA量增加一倍，連續(xù)時(shí)間約8～30小時(shí)。③G2：期，DNA合成后期，為分裂做準(zhǔn)備，合成份裂期所需DNA和蛋白質(zhì)，人約連續(xù)1～1．5小時(shí)。④M期，有絲分裂期，無生化合成。分裂由核開始，繼而細(xì)胞質(zhì)分裂，兩個(gè)子細(xì)胞形成。整個(gè)有絲分裂過程分為前期、中期、后期和末期四個(gè)時(shí)期。

整個(gè)有絲分裂過程分為前期、中期、后期和末期四個(gè)時(shí)期。另外，G0期細(xì)胞，指那些處于休眠狀態(tài)不參加周期分裂活動(dòng)細(xì)胞。一旦機(jī)體需要或接到某種信號(hào)后，這些細(xì)胞就能開始準(zhǔn)備DNA合成而變成G1期細(xì)胞。臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第17頁細(xì)胞周期細(xì)胞增殖周期為:AG1期-S期-G2-M期BG2期-G1期-S期-M期CM期-S期-G1期-G2期DS期-M期-G1期-G2EG1期-G2期-S期-M期臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第18頁正常細(xì)胞周期調(diào)控機(jī)制細(xì)胞周期中S期和M期是最活躍時(shí)相，G1向S過渡期和G2向M過渡期最關(guān)鍵。G1時(shí)相調(diào)控機(jī)制（R點(diǎn)）。S時(shí)相調(diào)控機(jī)制。G2/M時(shí)相調(diào)控機(jī)制。臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第19頁腫瘤內(nèi)細(xì)胞放射敏感性差異細(xì)胞時(shí)相敏感性差異G2/M期敏感G1/S期抗拒照射后增殖周期中細(xì)胞（時(shí)相）分布不一樣G2/MG1EarlySLateS1.00.10.010.00104008001200SurvivalfractionDose(cGy)臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第20頁腫瘤內(nèi)細(xì)胞放射敏感性差異

細(xì)胞受到亞致死劑量照射后,主要表現(xiàn)為有絲分裂延遲,損傷輕重取決于照射時(shí)細(xì)胞所處周期階段.不一樣階段輻射敏感性不一樣.處于M期細(xì)胞受照射很敏感,可引發(fā)細(xì)胞即刻死亡或染色體畸變.G1期早期對(duì)輻射不敏感,后期則較敏感,周期較長細(xì)胞在G1期受照射可能發(fā)生G1抑制,延遲進(jìn)入S期.S前期也較敏感,受照可使DNA合成速度變慢,細(xì)胞延遲進(jìn)入G2期.G2期是對(duì)輻射極敏感階段,處于此期即使較低劑量也會(huì)因?yàn)樗杼禺惖鞍踪|(zhì)和RNA合成障礙引發(fā)長時(shí)間分裂延遲,也稱“G2阻斷”。臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第21頁臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第22頁例題：在細(xì)胞周期中不一樣時(shí)相細(xì)胞對(duì)放射敏感性不一樣放射生物學(xué)試驗(yàn)證實(shí)，處于什么期細(xì)胞對(duì)放射線最敏感

AM期G2期

BG1期

CS期

DGLa期

EGO期臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第23頁在臨床放療中與放射敏感性無關(guān)A細(xì)胞分化程度B細(xì)胞增殖能力C細(xì)胞中氧含量D腫瘤供血E細(xì)胞生理功效臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第24頁（3）不一樣環(huán)境中細(xì)胞放射敏感性

主要是氧分壓影響

a.低LET輻射作用下，氧分壓與輻射敏感

b.高LET輻射作用下，氧分壓與輻射不敏感

另外，凡是有利于細(xì)胞生長和增殖條件，可造成輻射敏感性增加。臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第25頁（二）、電離輻射對(duì)細(xì)胞周期影響細(xì)胞在增殖過程中常碰到各種不利原因，內(nèi)源性原因：細(xì)胞代謝副產(chǎn)物，外源性原因：細(xì)胞毒藥品或放射線。這些內(nèi)外原因造成細(xì)胞DNA損傷甚至死亡。細(xì)胞受損后確保周期進(jìn)程高度有序進(jìn)行調(diào)控機(jī)制稱為細(xì)胞周期關(guān)卡（checkpoints）。與細(xì)胞關(guān)卡功效相一致，受損細(xì)胞周期進(jìn)程常延緩或阻滯在三個(gè)位點(diǎn)：細(xì)胞進(jìn)入S期前（G1期關(guān)卡）S期內(nèi)（S期關(guān)卡）細(xì)胞進(jìn)入M期前（G2期關(guān)卡，或稱為G2/M期關(guān)卡）細(xì)胞周期關(guān)卡臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第26頁G1期關(guān)卡電離輻射、缺氧等原因造成細(xì)胞基因組破壞（如DNA單鏈或雙鏈斷裂、各種形式基因突變等），經(jīng)過細(xì)胞內(nèi)各種檢測(cè)路徑將基因組改變信號(hào)傳遞給PI3K相關(guān)絲氨酸/蘇氨酸激酶（ATM/ATR)。臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第27頁G2期關(guān)卡DNA損傷后，損傷信號(hào)激活A(yù)TM/ATR，進(jìn)而開啟分子作用機(jī)制。臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第28頁G2期關(guān)卡深入研究發(fā)覺存在兩種機(jī)制上截然不一樣G2/M期關(guān)卡?！霸缙凇标P(guān)卡：發(fā)生在照射后早期，造成G2/M期阻滯非常短暫，必須有ATM參加，代表是照射時(shí)已經(jīng)處于G2期細(xì)胞發(fā)生阻滯。可能是細(xì)胞由低劑量超敏轉(zhuǎn)成放射抗拒主要機(jī)制?！巴砥凇标P(guān)卡：發(fā)生在照射后數(shù)小時(shí)，這種阻滯不需要ATM參加，但呈照射劑量依賴性，代表是照射時(shí)處于G2期以前時(shí)相細(xì)胞所發(fā)生G2/M期阻滯和積累。該阻滯不受“早期G2/M關(guān)卡影響，但對(duì)于缺乏S期關(guān)卡細(xì)胞，該組織顯著增加。臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第29頁S期關(guān)卡S期關(guān)卡：DNA受損后S期關(guān)卡能暫時(shí)、可逆延緩細(xì)胞周期進(jìn)程，其作用是抑制新復(fù)制子開啟，降低DNA復(fù)制速度。所以與G1和G2/M期關(guān)卡不一樣，S期關(guān)卡不引發(fā)細(xì)胞時(shí)相連續(xù)阻滯。DNA完整性關(guān)卡：G1、G2、S期關(guān)卡作用是檢測(cè)DNA損傷和有缺點(diǎn)DNA復(fù)制，延緩或阻滯細(xì)胞周期進(jìn)程，所以統(tǒng)稱為DNA完整性關(guān)卡。臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第30頁有絲分裂紡錘體關(guān)卡作用：在細(xì)胞分裂前確保紡錘體正確形成。在著絲粒區(qū)，紡錘體關(guān)卡檢測(cè)染色體和微管相互作用，并能夠在分裂后期延緩染色體分離，以糾正有絲分裂紡錘體裝置缺點(diǎn)。臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第31頁輻射誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯意義電離輻射能夠造成哺乳動(dòng)物細(xì)胞細(xì)胞周期紊亂，主要表現(xiàn)為細(xì)胞周期進(jìn)程受阻。盡管這一現(xiàn)象在幾十年前就被發(fā)覺，但直到最近伴隨細(xì)胞周期關(guān)卡調(diào)控機(jī)制說明，輻射引發(fā)細(xì)胞周期阻滯分子機(jī)制才有所明確。生物學(xué)意義：細(xì)胞周期阻滯是細(xì)胞對(duì)電離輻射一個(gè)保護(hù)性反應(yīng)，目標(biāo)在于確?；蚪M遺傳穩(wěn)定性，促進(jìn)受損細(xì)胞修復(fù)和存活。臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第32頁輻射誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯意義臨床意義：輻射誘導(dǎo)G1期阻滯時(shí)間長短與輻射后細(xì)胞存活率沒有顯著聯(lián)絡(luò)，所以G1期關(guān)卡對(duì)放射治療價(jià)值當(dāng)前還不明確；在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中已發(fā)覺，一些癌基因轉(zhuǎn)染細(xì)胞后，在破壞輻射引發(fā)細(xì)胞G2期阻滯同時(shí)，細(xì)胞照射后存活率也顯著下降，所以去除放射引發(fā)G2期阻滯理論上能夠改進(jìn)細(xì)胞放射敏感性，G2期關(guān)卡是潛在放射增敏靶點(diǎn)。臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第33頁細(xì)胞存活臨床意義它反應(yīng)和推測(cè)是腫瘤控制效果，是從試驗(yàn)角度評(píng)定療效良好指標(biāo)。在這個(gè)嚴(yán)格定義下，提醒臨床必須重視這種腫瘤存活細(xì)胞，這種含有沒有限增殖能力細(xì)胞是在治療中必須根除細(xì)胞，不然將留下造成復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移隱患。細(xì)胞存活曲線定義：描述放射線照射劑量和細(xì)胞存活分?jǐn)?shù)之間關(guān)系，用以研究和評(píng)定電離輻射對(duì)哺乳動(dòng)物細(xì)胞增殖能力（即再繁殖完整性）影響。

（三）、細(xì)胞存活曲線臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第34頁

（三）、細(xì)胞存活曲線臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第35頁臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第36頁臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第37頁臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第38頁線性二次（LQ)模型

有效存活曲線在分割放療方案中，伴隨分割劑量降低：有效存活曲線斜率越來越??；雙擊擊中對(duì)死亡貢獻(xiàn)個(gè)別越來越小；最終，曲線將完全由直線個(gè)別組成，雙擊擊中造成損傷將完全能夠修復(fù)；βd2受分割劑量改變修飾臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第39頁線性-二次（LQ)模式LQ模式是將DNA雙鏈斷裂與細(xì)胞存活聯(lián)絡(luò)起來數(shù)學(xué)模式，放射生物學(xué)基礎(chǔ)可靠，已被眾多試驗(yàn)研究所證實(shí)。LQ模式已成為當(dāng)前使用最廣泛、發(fā)展也最快放射生物學(xué)效應(yīng)模式。數(shù)學(xué)表示式：SF=e-αD-βD2

臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第40頁致密電離輻射生存曲線

指數(shù)存活曲線致密電離輻射沒有亞致死性損傷，在半對(duì)數(shù)坐標(biāo)上是一條直線，呈指數(shù)型數(shù)學(xué)表示式：SF=e-αD=e-D/D0特點(diǎn)：只有一個(gè)參數(shù)，即D0值（為斜率倒數(shù)），通常稱為平均致死劑量，它定義是平均每靶擊中一次所給予劑量。單靶單擊數(shù)學(xué)模型臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第41頁細(xì)胞存活曲線形狀

（稀疏電離輻射χ線、γ線）由肩部（shoulder）和直線個(gè)別組成肩部：

存活曲線起始直線個(gè)別：在半對(duì)數(shù)坐標(biāo)上有一個(gè)有限初斜率（即存活分?jǐn)?shù)是照射劑量指數(shù)函數(shù)）。隨即向下彎曲段直線個(gè)別：在高劑量存活曲線又趨于直線（存活分?jǐn)?shù)又變成照射劑量指數(shù)函數(shù)）怎樣用數(shù)學(xué)模型去擬合？臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第42頁常見數(shù)學(xué)模型多靶-單擊（MTorTC)模式（multi-targetandsingle-hitortwo-componentmodel）線性-二次（LQ)模式（linearquadraticmodel）臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第43頁MTorTC模式細(xì)胞死亡經(jīng)典靶學(xué)說

認(rèn)為在細(xì)胞內(nèi)有n個(gè)能夠獨(dú)立地承受可修復(fù)亞致死性放射損傷、對(duì)同等劑量射線敏感性相同部位，即“靶”，普通了解為DNA雙鏈上核苷酸或DNA-膜復(fù)合體?！皳簟保簬щ娏Ｗ哟驌?。在一次照射過程中直至n-1個(gè)靶被擊中，細(xì)胞尚能修復(fù)其損傷而存活下去，不過n個(gè)靶同時(shí)擊中則細(xì)胞死亡。對(duì)于任何種類輻射所致細(xì)胞死亡都是單擊死亡與亞致死性損傷累積（多靶）死亡之和對(duì)單擊死亡了解細(xì)胞內(nèi)可能有一個(gè)對(duì)其存活至關(guān)主要、體積很小和損傷不可能修復(fù)靶存在；有足夠密度電離輻射同時(shí)滅活數(shù)個(gè)有潛在修復(fù)能力靶，相當(dāng)于一個(gè)致死性打擊。臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第44頁指數(shù)簡(jiǎn)單存活曲線：臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第45頁帶“肩”指數(shù)存活曲線：臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第46頁這種曲線參數(shù)含義臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第47頁臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第48頁臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第49頁.細(xì)胞存活曲線Do值表示：

A．細(xì)胞放射敏感性

B．細(xì)胞亞致死損傷修復(fù)能力

C．在2Gy照射時(shí)細(xì)胞存活分?jǐn)?shù)

D．細(xì)胞內(nèi)所含放射敏感區(qū)域數(shù)（靶數(shù)）

E．細(xì)胞存活曲線肩區(qū)寬度

臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第50頁用于多分割方案有效存活曲線當(dāng)各個(gè)同等劑量分割照射間隔時(shí)間足以讓亞致死性損傷在兩次劑量之間修復(fù)則有效存活曲線就成為劑量指數(shù)函數(shù)。有效存活曲線從一開始就是一條直線，并經(jīng)過在單次照射存活曲線上一個(gè)相當(dāng)于每日分次劑量點(diǎn)。

SF=e-D/D010-1=e-D10/D0→

D10=2.3D0臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第51頁主要公式D10=2.3×D0教材P57（D10：殺死90%群體細(xì)胞所需要照射劑量；D0：斜率倒數(shù)）臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第52頁例題一個(gè)含有109克隆源性細(xì)胞腫瘤，有效劑量效應(yīng)曲線（每分割劑量2Gy）D0是3Gy。如要到達(dá)90%腫瘤治愈機(jī)會(huì)，需要多少總劑量？一個(gè)含有109

細(xì)胞腫瘤受到40Gy放療，如D0

是2.2Gy，將會(huì)剩下多少腫瘤細(xì)胞？臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第53頁例題答案D10=6.9Gy，10×６.9=69GyD10=5Gy，40/5=8，剩下細(xì)胞數(shù)109×10-8=10臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第54頁使用和研究細(xì)胞存活曲線意義：臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第55頁（四）、細(xì)胞損傷和修復(fù)DNA放射損傷及其生物學(xué)意義DNA是電離輻射主要靶分子之一，電離輻射對(duì)DNA結(jié)構(gòu)影響比較復(fù)雜，其放射分解產(chǎn)物也是各種多樣，從堿基損傷到糖基破壞，其后果是：DNA鏈斷裂、DNA交聯(lián)及整個(gè)或個(gè)別高級(jí)結(jié)構(gòu)改變，最終影響其生物學(xué)功效。DNA單鏈斷裂修復(fù)DNA雙鏈斷裂修復(fù)堿基損傷修復(fù)DNA修復(fù)合成臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第56頁致死性損傷（LD）：不可修復(fù)，不可逆轉(zhuǎn)亞致死性損傷（SLD）：照射后經(jīng)過一段時(shí)間能完全修復(fù)潛在致死性損傷（PLD）：在一定條件下能夠修復(fù)（教材P57）（1）、細(xì)胞放射性損傷分類臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第57頁臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第58頁（2）.細(xì)胞放射性損傷修復(fù)細(xì)胞放射損傷類型亞致死性損傷SLD（sublethaldamage）：指受照射以后，細(xì)胞個(gè)別靶而不是全部靶內(nèi)所積累電離事件，通常指DNA單鏈斷裂，是一個(gè)可修復(fù)放射損傷，對(duì)細(xì)胞死亡影響不大。潛在致死損傷PLD（potentiallethaldamage）：指正常狀態(tài)下應(yīng)該在照射后死亡細(xì)胞，若在照射后置于適當(dāng)條件下因?yàn)閾p傷修復(fù)又可存活現(xiàn)象。但若得不到適宜環(huán)境和條件則將轉(zhuǎn)化為不可逆損傷使細(xì)胞最終喪失分裂能力。致死損傷LD（lethaldamage）：指受照射后細(xì)胞完全喪失了分裂繁殖能力，是一個(gè)不可修復(fù)，不可逆和不能填補(bǔ)損傷。臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第59頁亞致死損傷修復(fù)：指假如將某一既定單次照射劑量分成間隔一定時(shí)間兩次時(shí)所觀察到存活細(xì)胞增加現(xiàn)象。亞致死損傷修復(fù)影響原因放射線性質(zhì)：低LET射線照射后有亞致死性損傷和修復(fù)。高LET射線沒有亞致死性損傷和修復(fù)。細(xì)胞氧合狀態(tài)：處于慢性乏氧環(huán)境細(xì)胞比氧合狀態(tài)好細(xì)胞對(duì)亞致死性損傷修復(fù)能力差。細(xì)胞群增殖狀態(tài)：未增殖細(xì)胞幾乎沒有亞致死損傷修復(fù)。亞致死損傷半修復(fù)時(shí)間：Tr；臨床非常規(guī)分割照射，兩次照射之間間隔應(yīng)>6小時(shí)臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第60頁潛在致死損傷修復(fù)：指照射以后改變細(xì)胞環(huán)境條件，因潛在致死損傷修復(fù)或表示而影響既定劑量照射后細(xì)胞存活比現(xiàn)象。潛在致死損傷修復(fù)影響原因放射線性質(zhì)：高LET射線沒有潛在致死性損傷和潛在致死性損傷修復(fù)。細(xì)胞氧合狀態(tài)細(xì)胞密度接觸細(xì)胞所處周期時(shí)相潛在致死損傷半修復(fù)對(duì)臨床放射治療有主要意義，一些放射耐受腫瘤可能與它們潛在致死損傷修復(fù)能力相關(guān)。臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第61頁（五）、正常組織放射耐受性正常組織中細(xì)胞分化層次（教材上沒有）早反應(yīng)組織和晚反應(yīng)組織相關(guān)知識(shí)點(diǎn)：

正常組織結(jié)構(gòu)組分臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第62頁（五）、正常組織放射耐受量臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第63頁臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第64頁正常組織中細(xì)胞分化層次結(jié)構(gòu)等級(jí)制約組織或轉(zhuǎn)化組織：在這種組織中，干細(xì)胞群（含有沒有限自我繁殖能力）、擴(kuò)增細(xì)胞群（快速增殖，但只含有限分裂次數(shù)）與功效細(xì)胞層之間含有清楚能夠識(shí)別界限。靈活組織：細(xì)胞層次間沒有顯著界限，在這種組織中，功效和增殖細(xì)胞可起源于相同細(xì)胞。臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第65頁結(jié)構(gòu)等級(jí)制約組織

hierarchicaltissue干細(xì)胞：指能夠分裂很屢次并形成有一定分化特征可識(shí)別干細(xì)胞和即將分化細(xì)胞。正常情況下大個(gè)別干細(xì)胞都處于G0期，但刺激以后可很快進(jìn)入細(xì)胞周期。分化或功效細(xì)胞：與干細(xì)胞完全不一樣另一層次細(xì)胞，通常沒有分裂能力最終因衰老而死亡。正在成熟細(xì)胞：在干細(xì)胞和分化功效細(xì)胞之間存在中間層次，在這個(gè)層次中，分化干細(xì)胞后代在分化進(jìn)程中倍增。臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第66頁早期和晚期放射反應(yīng)早期放射反應(yīng)：發(fā)生在照射期間或治療以后最初幾天或幾周。晚期放射反應(yīng)：延遲數(shù)月或數(shù)年才會(huì)表現(xiàn)出來。早期、晚期放射反應(yīng)組織及其發(fā)生機(jī)制詳見第三節(jié)臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第67頁§2.腫瘤組織細(xì)胞放射生物學(xué)效應(yīng)（一）腫瘤細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)影響腫瘤生長增殖原因(1)分裂細(xì)胞增殖率，即細(xì)胞周期時(shí)間(Tc)長短。(2)生長百分比(growthfraction，GF)，腫瘤內(nèi)進(jìn)行增殖活動(dòng)細(xì)胞數(shù)與總細(xì)胞百分比稱為生長百分比。(3)腫瘤細(xì)胞丟失程度：腫瘤生長是細(xì)胞分裂增殖與細(xì)胞丟失之間平衡結(jié)果。

(4)其它原因臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第68頁腫瘤細(xì)胞動(dòng)力學(xué)層次第一層次：由活躍分裂細(xì)胞組成，全部新生腫瘤細(xì)胞都是從這一層次產(chǎn)生，所以這一層次細(xì)胞是腫瘤體積增加主要起源，稱為“P”細(xì)胞（forproliferating）或增殖細(xì)胞。該層次細(xì)胞在整個(gè)腫瘤細(xì)胞群體中所占百分比，稱為生長百分比（growthfraction，GF)。第二層次：由靜止或G0期細(xì)胞組成，G0細(xì)胞時(shí)常被稱為”Q”細(xì)胞或靜止細(xì)胞（forquiescent），可進(jìn)入細(xì)胞周期，有些G0細(xì)胞可能是克隆源性，必須在治療中將它們毀滅。臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第69頁第三層次：由分化終末細(xì)胞組成，不再含有分裂能力。這些分化細(xì)胞在腫瘤中所占百分比較大時(shí)，可能因其龐大體積給病人造成不便或不適，但沒有嚴(yán)重威脅。第四層次：由已死亡及正在死亡細(xì)胞組成。間質(zhì)：包含血細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等正常組織細(xì)胞，在一些情況下可能比惡性細(xì)胞還要多。臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第70頁腫瘤細(xì)胞分類腫瘤內(nèi)細(xì)胞234分裂增殖期細(xì)胞靜止期細(xì)胞無增殖能力細(xì)胞破碎細(xì)胞1生長分?jǐn)?shù)20～80％臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第71頁腫瘤各層次細(xì)胞相互轉(zhuǎn)化細(xì)胞從一個(gè)層次向另一個(gè)層次轉(zhuǎn)化在腫瘤內(nèi)是連續(xù)發(fā)生。在一些治療進(jìn)行期間或之后可能出現(xiàn)細(xì)胞從Q層次向P層次移動(dòng)，稱為再補(bǔ)充。從P到Q轉(zhuǎn)化也是必定存在。有些細(xì)胞因?yàn)闋I養(yǎng)不足（如乏氧）而不能繼續(xù)分裂，有些細(xì)胞也可能因?yàn)樽匀环只M(jìn)程而進(jìn)入分化層次。有些細(xì)胞可能會(huì)離開原發(fā)腫瘤包塊（有活性細(xì)胞會(huì)造成轉(zhuǎn)移；死亡細(xì)胞會(huì)被吸收），這些過程造成了腫瘤細(xì)胞丟失現(xiàn)象。臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第72頁腫瘤生長速度影響原因生長分?jǐn)?shù)細(xì)胞周期時(shí)間細(xì)胞丟失速度臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第73頁1.腫瘤細(xì)胞周期時(shí)間腫瘤體積倍增時(shí)間(tumorvolumedoublingtime,Td):描述腫瘤生長速度主要參數(shù)，由3個(gè)主要原因所決定：細(xì)胞周期時(shí)間、生長百分比和細(xì)胞丟失率。假如細(xì)胞周期時(shí)間短，生長百分比高，細(xì)胞丟失率低，則腫瘤生長就較快。細(xì)胞周期時(shí)間（TC）：定義：兩次分裂結(jié)束時(shí)間間隔長短：15小時(shí)～大于100小時(shí)（平均2.3天）臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第74頁潛在倍增時(shí)間（potentialdoublingtime，Tpot）：描述腫瘤生長速度理論參數(shù)。定義：假設(shè)在沒有細(xì)胞丟失情況下腫瘤細(xì)胞群體增加1倍所需要時(shí)間，取決于細(xì)胞周期和生長百分比。

Tpot=λTs/LI：Ts是S期連續(xù)時(shí)間，經(jīng)過胸腺嘧啶類似物標(biāo)識(shí)技術(shù)進(jìn)行測(cè)算，LI是經(jīng)過標(biāo)識(shí)指數(shù)測(cè)定S期細(xì)胞百分比，λ是校正系數(shù)，通常在0.7-1.0之間。臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第75頁2.生長分?jǐn)?shù)細(xì)胞丟失因子（celllossfactor）腫瘤細(xì)胞丟失可經(jīng)過計(jì)算細(xì)胞丟失因子表示：細(xì)胞丟失因子=1-Tpot/Td。3.細(xì)胞丟失GF公式（教材P58式3-12）臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第76頁細(xì)胞丟失速度：丟失方式營養(yǎng)不良、血供差、腫瘤壞死細(xì)胞分化：不能再分裂，最終衰老死亡分裂死亡：分裂障礙、異?；蜃蛹?xì)胞不存活轉(zhuǎn)移：脫落排泄：營養(yǎng)不良?jí)乃婪至阉劳黾?xì)胞脫落細(xì)胞分化轉(zhuǎn)移臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第77頁

（二）乏氧細(xì)胞在氧合分次照射后乏氧細(xì)胞變成氧合細(xì)胞現(xiàn)象腫瘤細(xì)胞經(jīng)過重復(fù)屢次，屢次氧化被照射死臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第78頁乏氧細(xì)胞再氧合乏氧細(xì)胞再氧合：研究表明，直徑<1mm腫瘤是充分氧合，超出這個(gè)大小便會(huì)出現(xiàn)乏氧。假如用大劑量單次照射腫瘤，腫瘤內(nèi)大多數(shù)放射敏感氧合好細(xì)胞將被殺死，剩下那些活細(xì)胞是乏氧。所以照射后即刻乏氧細(xì)胞將會(huì)靠近100%，然后逐步下降并靠近初始值，這種現(xiàn)象稱為再氧合。乏氧細(xì)胞再氧合發(fā)生機(jī)制不甚清楚臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第79頁再氧合對(duì)臨床放射治療主要意義所以可采取分次放射治療方法使其不停氧合并逐步殺滅之臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第80頁

（三）腫瘤細(xì)胞對(duì)輻射反應(yīng)

1、輻射對(duì)腫瘤細(xì)胞群影響（1）-（6）點(diǎn)見教材P60臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第81頁2、腫瘤劑量-效應(yīng)曲線

臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第82頁對(duì)劑量-效應(yīng)曲線描述對(duì)于腫瘤，TCD50(radiationdosefor50%tumorcontrol）：產(chǎn)生50%腫瘤控制所需放射劑量對(duì)于正常組織，ED50:產(chǎn)生50%效應(yīng)所需放射劑量，ED5:產(chǎn)生5%效應(yīng)所需放射劑量。劑量-效應(yīng)曲線陡度：γ臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第83頁治療比（therapeuticratio,TR）TR=正常組織耐受量腫瘤放射致死量存活率=有氧細(xì)胞存活數(shù)+乏氧細(xì)胞存活數(shù)腫瘤細(xì)胞總數(shù)臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第84頁LocaltumoralbationcomplicationUncomplicatedlocalcuresoptimumdosepercent10050治療比（therapeuticratio,TR）

敏感腫瘤細(xì)胞臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第85頁LocaltumoralbationcomplicationUncomplicatedlocalcuresoptimumdosepercent10050治療比（therapeuticratio,TR）不敏感腫瘤細(xì)胞臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第86頁分類倍增時(shí)間（天）標(biāo)識(shí)指數(shù)（％）生長分?jǐn)?shù)（％）細(xì)胞丟失（％）毀滅腫瘤平均劑量胚胎腫瘤27天30%90%94%25-30Gy淋巴瘤29天29%90%94%35-40Gy中胚層肉瘤41天3.8%11%68%85Gy鱗癌58天8.3%25%90%60-70Gy腺癌83天2.1%6%71%60-80Gy臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第87頁以下哪種腫瘤組織最敏感（）A淋巴瘤B基底細(xì)胞癌C乳腺癌D肺腺癌臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第88頁第三節(jié)、放療時(shí)間、劑量分割模式§1.常規(guī)分割照射生物學(xué)基礎(chǔ)臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第89頁（一）臨床放射生物學(xué)“4R”概念細(xì)胞放射損傷修復(fù)

repairofradiationdamage周期內(nèi)細(xì)胞再分布

redistributionwithinthecellcycle氧效應(yīng)及乏氧細(xì)胞再氧合

oxygeneffectandreoxygenation再群體化

repopulation臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第90頁分次照射后正常和腫瘤細(xì)胞群改變差異放射損傷修復(fù)（Repair）致死性損傷亞致死性損傷修復(fù)潛在致死性損傷修復(fù)細(xì)胞再增殖（Regeneration）殘余細(xì)胞加速再增殖G0期細(xì)胞進(jìn)入增殖周期細(xì)胞周期再分布（Redistribution）M期和G2末期敏感S期敏感性低G0期抗拒乏氧細(xì)胞再氧合（Reoxygeneration）腫瘤細(xì)胞群致死性損傷嚴(yán)重：處于細(xì)胞周期活動(dòng)細(xì)胞多，亞致死性修復(fù)慢：腫瘤細(xì)胞乏氧狀態(tài)、G2期延長加速再增殖慢：臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第91頁（二）早反應(yīng)和晚反應(yīng)組織

人體組織對(duì)放射線敏感性與其增殖能力成正比，與其分化程度成反比。同等劑量下，放射反應(yīng)性與照射野面積相關(guān)，身體受照面積越大，反應(yīng)越大。多年來，依據(jù)對(duì)增殖動(dòng)力學(xué)認(rèn)識(shí)及靶細(xì)胞存活公式對(duì)α／β比值推算等新概念將正常組織分成早反應(yīng)組織和晚反應(yīng)組織，普通認(rèn)為更新快組織在放療中是早反應(yīng)組織，而更新慢組織屬于晚反應(yīng)組織，腫瘤基礎(chǔ)屬于早反應(yīng)組織。臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第92頁早反應(yīng)組織和晚反應(yīng)組織特點(diǎn)（掌握）早反應(yīng)組織特點(diǎn)：細(xì)胞更新很快，所以照射以后損傷很快表現(xiàn)出來，以活躍增殖來維持組織中細(xì)胞數(shù)量穩(wěn)定并進(jìn)而使組織損傷得到恢復(fù)。（皮膚、粘膜、骨髓、精原細(xì)胞、小腸、直腸、睪丸、卵巢）α/β通常較高。普通α／β≥６Gy。早期反應(yīng)多在90天內(nèi)發(fā)生。晚反應(yīng)組織特點(diǎn)：細(xì)胞更新慢，增殖層次細(xì)胞在數(shù)周甚至一年或更長時(shí)間也不進(jìn)行自我更新（如神經(jīng)組織），所以損傷很晚才會(huì)表現(xiàn)出來。（肝、肺、腎、骨、血管等）α/β通常較低。普通α／β≤5Gy。晚期反應(yīng)多在90后內(nèi)發(fā)生。臨床放射生物學(xué)效應(yīng)第93頁早、晚反應(yīng)組織與分次劑量和總治療時(shí)間分次劑量：晚反應(yīng)組織比早反應(yīng)組織對(duì)分次劑量改變更敏感?？傊委煏r(shí)間：晚反應(yīng)組織更新很慢，在放療期間普通不會(huì)發(fā)生代償性增殖，所以對(duì)總治療時(shí)間改變不敏感。相反，早反應(yīng)組織對(duì)總治療時(shí)間改變敏感。普通來說，縮短總治療時(shí)間，早反應(yīng)組織損傷加重。在應(yīng)用LQ公式進(jìn)行生物劑量等效換算