抗病毒藥及抗真菌藥(ZHT)

第一節(jié)抗病毒藥（AntivirusDrugs）1目前一頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)病毒定義：一類個體微小，結(jié)構(gòu)簡單，只含單一核酸（DNA/RNA），必須在活細(xì)胞內(nèi)寄生并以復(fù)制方式增殖的非細(xì)胞型微生物分類：DNA病毒、RNA病毒、DNA/RNA病毒2目前二頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)病毒的危害人類目前發(fā)現(xiàn)的病毒有4000多種，各種病毒差異很大，種類很多；約75％的人類傳染病是由病毒引起，其中很多嚴(yán)重危害人類健康3000BC，埃及孟非思壁畫中長老患小兒麻痹癥。3目前三頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)HIV皰疹天花病毒HSV天花AIDS4目前四頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)SARS非典禽流感5目前五頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)病毒體遺傳物質(zhì)：DNA或RNA蛋白質(zhì)外殼：為病毒的結(jié)構(gòu)蛋白，保護(hù)或介導(dǎo)病毒侵入宿主細(xì)胞病原微生物中最小的一種，體積20~300nm，可通過濾菌器非細(xì)胞型微生物，無完整細(xì)胞結(jié)構(gòu)，利用宿主細(xì)胞的代謝系統(tǒng)進(jìn)行寄生和增殖病毒的特點(diǎn)6目前六頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)病毒的生物合成指病毒粒入侵宿主細(xì)胞到最后細(xì)胞釋放子代毒粒的過程主要有①吸附（adsorption）穿入（penetration）易感細(xì)胞②脫殼（uncoating）③合成核酸多聚酶④合成核酸（nucleicacidsynthesis）⑤合成蛋白質(zhì)及翻譯后修飾（posttranslationalprocessing）⑥組裝（packagingandassembly）成病毒顆粒⑦從宿主細(xì)胞釋放出更多的病毒體7目前七頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)病毒的復(fù)制過程8目前八頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)

病毒的生物合成及抗病毒藥作用環(huán)節(jié)9目前九頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)抗病毒藥物影響病毒復(fù)制周期的某個環(huán)節(jié)理想：只干擾病毒復(fù)制，不影響正常細(xì)胞代謝實(shí)際：抗病毒藥物在達(dá)到治療劑量時對人體產(chǎn)生毒 性，至今沒有一種抗病毒藥物可達(dá)到理想目的只是對病毒抑制，不能直接殺滅一些病毒性疾病，只能用疫苗預(yù)防，沒有治療藥物研究抗病毒藥物的困難

病毒無自己的代謝系統(tǒng)，必須靠宿主細(xì)胞進(jìn)行復(fù)制某些病毒極易變異10目前十頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)抗病毒藥的分類按病毒種類分類：廣譜抗病毒藥、抗RNA病毒藥和抗DNA病毒藥。按病毒所致疾病分類：抗皰疹病毒藥、抗艾滋病病毒藥、抗流感病毒藥、抗肝炎病毒藥等。按藥物來源和化學(xué)結(jié)構(gòu)與性質(zhì)分類：化學(xué)合成藥物、生物制劑。按作用機(jī)制或靶點(diǎn)分類：阻止吸附穿透藥（抗體）、干擾脫殼藥（金剛烷胺）、抑制核酸合成藥（嘌呤或嘧啶核苷類似藥、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制藥）、抑制蛋白質(zhì)合成藥（干擾素）、干擾蛋白質(zhì)合成后修飾藥（蛋白酶抑制藥）、干擾組裝藥（干擾素、金剛烷胺）、抑制病毒釋放藥（神經(jīng)酰胺酶抑制藥）等。11目前十一頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)常用抗病毒藥一、廣譜抗病毒藥二、抗RNA病毒藥抗艾滋病病毒藥抗流感病毒藥三、抗DNA病毒藥抗皰疹病毒藥抗肝炎病毒藥12目前十二頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)廣譜抗病毒藥

一、嘌呤或嘧啶核苷類似藥：

利巴韋林

Ribavirin二、生物制劑干擾素Interferon

胸腺肽α1Thymosinα1

轉(zhuǎn)移因子Transferfactor

13目前十三頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)利巴韋林又名病毒唑（virazole），人工合成的鳥嘌呤類似物【藥理作用】：廣譜抗病毒藥，對DNA、RNA病毒均有抑制作用，還能特異性抑制流感病毒蛋白合成OHONHONNHOH2NO對呼吸道合胞病毒、流行性出血熱病毒、甲型肝炎病毒、麻疹病毒、乙型腦炎病毒、腺病毒、帶狀皰疹病毒和各種流感病毒均有抑制作用14目前十四頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)尚未完全明了（1）利巴韋林在細(xì)胞內(nèi)磷酸化為一、二和三磷酸ribaverin，其中三磷酸ribaverin為其細(xì)胞內(nèi)主要形式，占80％，其細(xì)胞內(nèi)t1/2＜2h（2）一磷酸型競爭性抑制一磷酸肌苷脫氫酶，干擾三磷酸鳥苷的合成；（3）三磷酸型競爭性抑制病毒RNA聚合酶，阻礙mRNA的轉(zhuǎn)錄過程（4）ribavirin在細(xì)胞內(nèi)可能有多靶點(diǎn)，其相互間可表現(xiàn)出協(xié)同抗病毒作用

作用機(jī)制15目前十五頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)①口服吸收好：甲型肝炎、單純皰疹、麻疹、呼吸道病毒感染②氣霧劑噴霧：呼吸道病毒引起的鼻炎、咽炎等③感染早期靜脈滴注：流感、副流感病毒肺炎、小兒腺病毒肺炎、拉薩熱和病毒性出血熱等④滴鼻：甲、乙型流感⑤乳膏劑：帶狀皰疹和生殖器皰疹⑥滴眼劑：流行性結(jié)膜炎、單皰病毒角膜炎等臨床應(yīng)用

16目前十六頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)腹瀉、乏力、白細(xì)胞減少、可逆性貧血等動物實(shí)驗(yàn)表明本藥有致畸作用，孕婦忌用不良反應(yīng)17目前十七頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)18目前十八頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)干擾素Interferon，IFN1、性質(zhì)與種類：蛋白質(zhì)，為一類強(qiáng)有力的細(xì)胞因子。目前已被證明有抗病毒作用的IFNs有三種，即IFN-α、β和γ2、產(chǎn)生：幾乎所有細(xì)胞均能在病毒感染及多種其他刺激下產(chǎn)生IFNα和β；而IFN-γ的產(chǎn)生僅限于T淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞19目前十九頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)3、藥理作用

IFNs具有抗病毒、免疫調(diào)節(jié)和抗增生作用。IFN-α和β具有抗病毒和抗增生作用，可刺激淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用。IFN-γ的抗病毒和抗增生作用較弱，但免疫調(diào)節(jié)作用較強(qiáng)干擾素Interferon，IFN20目前二十頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)抗病毒作用廣譜：可抑制絕大多數(shù)動物病毒，DNA病毒敏感性較低IFNs作用環(huán)節(jié)：對病毒穿透細(xì)胞膜過程、脫殼、mRNA合成、蛋白翻譯、病毒顆粒組裝和釋放均可產(chǎn)生抑制作用病毒對IFNs的敏感性：主要作用環(huán)節(jié)因病毒而有所不同，不同病毒對IFNs的敏感性差異較大21目前二十一頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)抗病毒作用機(jī)制

IFNs與細(xì)胞內(nèi)特異性受體結(jié)合，進(jìn)而影響相關(guān)基因，導(dǎo)致抗病毒蛋白的合成。已知IFNs誘導(dǎo)的酶有三種：①蛋白激酶：導(dǎo)致延長因子磷酸化，抑制病毒肽鏈啟動②寡異腺苷酸合成酶：激活RNA酶，降解病毒mRNA③磷酸二酯酶：降解tRNA末端核苷，抑制病毒肽鏈延長

IFNs通過抗病毒作用和免疫調(diào)節(jié)作用而抗病毒感染22目前二十二頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)臨床應(yīng)用臨床用于多種病毒感染性疾病慢性肝炎流感、病毒性心肌炎流行性腮腺炎乙型腦炎廣泛用于抗腫瘤23目前二十三頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)胸腺肽α1

（Thymosinα1）Thymosinα1為一組免疫活性肽，可誘導(dǎo)T細(xì)胞分化成熟，并調(diào)節(jié)其功能臨床用于慢性肝炎、艾滋病、其他病毒性感染和腫瘤的治療或輔助治療24目前二十四頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)轉(zhuǎn)移因子（Transferfactor,TF）來源與性質(zhì)：是從健康人白細(xì)胞提取出的一種核苷肽，無抗原性藥理作用：可以將供體細(xì)胞(donor)的免疫信息轉(zhuǎn)移給未致敏的受體細(xì)胞(receptor)，從而使受體細(xì)胞獲得供體樣的特異性和非特異性細(xì)胞免疫功能，其作用可以持續(xù)6個月25目前二十五頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)本藥可起到佐劑作用臨床應(yīng)用：先天性和獲得性免疫缺陷病、 病毒感染、霉菌感染和腫瘤等的輔助治療轉(zhuǎn)移因子（Transferfactor,TF）26目前二十六頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)一、抗艾滋病病毒藥抗RNA病毒藥

二、抗流感病毒藥27目前二十七頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)AIDS獲得性免疫缺陷綜合癥人免疫缺陷病毒I型（HIV-I）—RNA逆轉(zhuǎn)錄病毒逆轉(zhuǎn)錄酶病毒RNADNA正性鏈DNA互補(bǔ)鏈前病毒DNA病毒整合酶進(jìn)入宿主基因組宿主細(xì)胞基因復(fù)制、蛋白表達(dá)蛋白酶逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑蛋白酶抑制劑艾滋病28目前二十八頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)一、抗艾滋病病毒藥目前用于抗HIV的藥物主要通過抑制逆轉(zhuǎn)錄酶或HIV蛋白酶發(fā)揮作用，分三類：核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制藥（NRTIs）齊多夫定非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制藥（NNRTIs）奈韋拉平HIV蛋白酶抑制藥（PIs）29目前二十九頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)屬核苷的類似物，是逆轉(zhuǎn)錄酶的抑制劑第一個上市的抗HIV藥。商品名：克度、立妥威3’-疊氮基-3’-脫氧胸苷疊氮胸苷I核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制藥（NRTIs）齊多夫定(Zidovudine，ZDV)30目前三十頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)抗病毒作用機(jī)制

ZDV進(jìn)入宿主細(xì)胞內(nèi)，在宿主細(xì)胞胸苷激酶的作用下生成一磷酸ZDV，進(jìn)而在胸苷酸激酶作用下生成二磷酸ZDV，最后在核苷二磷酸激酶作用下生成三磷酸ZDV31目前三十一頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn) 胸苷激酶是細(xì)胞分裂S期的特異酶，因此ZDV在活化細(xì)胞內(nèi)的抗HIV作用強(qiáng)于在靜止細(xì)胞內(nèi)三磷酸ZDV可產(chǎn)生以下作用：①競爭性抑制三磷酸胸苷摻入病毒DNA鏈；②終止DNA鏈延長 因此ZDV抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄過程，使病毒復(fù)制受阻而產(chǎn)生抗病毒作用32目前三十二頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)臨床應(yīng)用ZDV為治療HIV感染的首選藥在活化細(xì)胞內(nèi)的抗HIV作用強(qiáng)于靜止細(xì)胞口服吸收率65%，體內(nèi)分布廣聯(lián)合用藥：雞尾酒療法目的：增強(qiáng)療效、防止或延緩耐藥性產(chǎn)生33目前三十三頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)34目前三十四頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)

不良反應(yīng)可引起骨髓抑制，表現(xiàn)為白細(xì)胞或紅細(xì)胞減少、貧血，發(fā)生率與用藥劑量和療程有關(guān)，多發(fā)生在連續(xù)用藥6～8周。其骨髓抑制作用可能與一磷酸ZDV可競爭性抑制細(xì)胞胸苷激酶有關(guān)本藥還有一定骨骼肌和心肌毒性，表現(xiàn)為肌痛、肌無力、心電圖異常，停藥可恢復(fù)其他不良反應(yīng)有惡心、頭痛、發(fā)熱、疲乏等使用本藥時應(yīng)定期查血象和心電圖35目前三十五頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)II非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制藥

Non-nucleosidereversetranscriptaseinhibitors，NNRTIs奈韋拉平nevirapine地拉韋定delavirdine依法韋倫efavirenz36目前三十六頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)作用機(jī)制及特點(diǎn)它們結(jié)合于逆轉(zhuǎn)錄酶活性區(qū)域附近，改變逆轉(zhuǎn)錄酶構(gòu)象而抑制該酶活性此類藥物的作用機(jī)制相似，有關(guān)毒性作用和耐藥性產(chǎn)生方面也相近。大多此類藥物尚在臨床試驗(yàn)觀察階段此類藥物的特點(diǎn)有：

①不需要磷酸化；②僅對HIV-1有效，對HIV-2無效；③對肝藥酶有抑制作用，易引起藥物相互作用；④易出現(xiàn)耐藥性，且本類藥物間有交叉耐藥現(xiàn)象

37目前三十七頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)奈韋拉平Nevirapine特異性抑制HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶，對HIV-2逆轉(zhuǎn)錄酶和動物細(xì)胞DNA聚合酶無抑制作用體外抑制HIV-1復(fù)制的IC50為0.002～0.27μg/mL極易產(chǎn)生耐藥毒株，但與ZDV無交叉耐藥現(xiàn)象常與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物合用于治療HIV-1成人和兒童患者最近一項研究表明，用nevirapine、ZDV和雙脫氧肌苷三藥合用治療HIV-1成年患者，52％的患者血漿HIV-1RNA低于每毫升400個拷貝藥理作用與臨床應(yīng)用38目前三十八頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)奈韋拉平Nevirapine最常見的有藥疹（＞40％）、發(fā)熱、疲勞、頭痛、失眠、惡心、肝酶增高可顯著性降低血漿乙炔基雌二醇水平禁止與利福平、酮康唑合用不良反應(yīng)與藥物相互作用39目前三十九頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)IIIHIV蛋白酶抑制藥沙奎那韋（saquinavir）利托那韋（ritonavir）奈非那韋（nelfinavir）英地那韋（indinavir）安潑那韋（amprenavir）40目前四十頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)HIV蛋白酶抑制藥1.選擇性抑制HIV蛋白酶：蛋白酶是HIV基因產(chǎn)生的一種特異的酶，能將基因表達(dá)產(chǎn)生的多聚蛋白裂解，變成各種有活性的病毒結(jié)構(gòu)和酶。抑制該酶的活性會產(chǎn)生無感染活性的未成熟的子代病毒前4藥選擇性抑制HIV-1蛋白酶，后者對HIV-1和HIV-2蛋白酶均有抑制作用，它們對HIV-1病毒復(fù)制均有很強(qiáng)的抑制作用，單藥治療4～12周可使患者血漿HIV-1RNA水平下降100～1000倍。本類藥物對人細(xì)胞蛋白酶的親和力很弱2.干擾病毒復(fù)制的晚期，與NRTI合用可產(chǎn)生協(xié)同作用3.病毒易產(chǎn)生耐藥性，但比NNRTIs慢共同特點(diǎn)41目前四十一頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)4.均被細(xì)胞色素P-450（CYP3A4或CYP3A）代謝，可使很多藥物的血藥濃度明顯增高或降低5.不良反應(yīng)：身體脂肪重新分布（出現(xiàn)水牛背、軀干肥胖、面部和外周萎縮）、胰島素抵抗、高血脂、惡心、嘔吐、腹瀉和感覺異常等HIV蛋白酶抑制藥共同特點(diǎn)42目前四十二頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)AIDS的治療有關(guān)問題

1.及時治療一般認(rèn)為血漿HIVRNA每毫升超過2萬個拷貝，或血漿CD4細(xì)胞低于350/mL就應(yīng)開始治療

2.聯(lián)合用藥臨床研究表明，大多抗HIV藥物單用時效果不佳，病毒易產(chǎn)生耐藥性。目前很多抗HIV藥物的臨床研究是在多個抗HIV藥物合用的情況下進(jìn)行的。

1995年以后先后提出了所謂“雞尾酒療法（cocktailtherapy）”和“高效抗逆轉(zhuǎn)錄靶點(diǎn)療法（HARRT）”43目前四十三頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)AIDS的治療有關(guān)問題

2.聯(lián)合用藥逆轉(zhuǎn)錄酶抑制藥和蛋白酶抑制藥分別干擾HIV復(fù)制的早期和晚期，因此兩類藥物合用可雙重干擾HIV復(fù)制而產(chǎn)生協(xié)同作用；

ZDV和司他夫定在活化細(xì)胞內(nèi)的抗HIV活性強(qiáng)，而去羥肌苷、扎西他濱和拉米夫定在靜止細(xì)胞內(nèi)的抗HIV活性較強(qiáng)，此兩類合用也可產(chǎn)生協(xié)同作用。因此臨床聯(lián)合用藥常采用：活化細(xì)胞內(nèi)作用強(qiáng)的NRTI＋靜止細(xì)胞內(nèi)活性強(qiáng)的NNRTI＋蛋白酶抑制藥?？笻IV療效較好的聯(lián)合用藥方案為：ZDV（或stavudine）＋didanosine（或lamivudine）＋indinavir（或nelfinavir、或saquiavir、或ritonavir）44目前四十四頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)

AIDS的治療有關(guān)問題

3.監(jiān)控血液病毒RNA水平，確保療效

抗HIV藥可抑制HIV復(fù)制增殖，延緩艾滋病進(jìn)展，提高患者生活質(zhì)量，延長生存期，但挽救不了患者生命 抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法的臨床療效是以血漿HIVRNA受抑制的程度和持續(xù)時間來衡量的。開始治療后2～4周測量血漿HIVRNA水平，然后每3～4個月測量一次，以監(jiān)測確保血漿HIVRNA有理想的下降45目前四十五頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)

AIDS的治療有關(guān)問題4.堅持持續(xù)治療：

許多AIDS患者難以堅持多藥物合用療法，不能嚴(yán)格堅持這種治療是治療失敗和死亡的主要原因46目前四十六頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)二、抗流感病毒藥金剛烷胺和金剛乙胺AmantadineandRimantadine扎那米韋Zanamivir47目前四十七頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)金剛烷胺和金剛乙胺

AmantadineandRimantadineamantadinerimantadine48目前四十八頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)抗病毒作用兩者的抗病毒機(jī)制可能有兩方面：作用于具有離子通道作用的M2蛋白而影響病毒脫殼和復(fù)制；也可通過影響血凝素（hemagglutinin）而干擾病毒組裝此兩藥僅對亞洲甲型流感病毒(influenzaAvirus)有效，金剛烷胺抗病毒濃度約為0.03～1.0μg/mL，金剛乙胺的抗病毒作用強(qiáng)度比金剛烷胺約強(qiáng)4～10倍49目前四十九頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)藥物代謝動力學(xué)此兩藥口服均易吸收，體內(nèi)分布廣泛兩者常規(guī)口服量血藥濃度在0.3μg～0.8μg/mL。金剛烷胺絕大部分以原形從尿中排出，血漿t1/2為12～18h，老年人和腎功能低下者血漿t1/2

延長金剛乙胺代謝物60％～90％從尿中排出，血漿t1/2

為24～36h50目前五十頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)臨床應(yīng)用與療效僅用于亞洲甲型流感病毒感染的預(yù)防和治療。預(yù)防有效率為70％～90％發(fā)病48h內(nèi)治療用藥可改善癥狀，縮短病程1～2天，并可加速患者功能恢復(fù)金剛烷胺還用于震顫麻痹癥51目前五十一頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)不良反應(yīng)一般有輕微胃腸癥狀（食欲下降、惡心）和中樞神經(jīng)癥狀（如神經(jīng)過敏、注意力不集中、頭昏）金剛乙胺不良反應(yīng)較輕大劑量或金剛烷胺血藥濃度為1.0～5.0μg/mL時可引起嚴(yán)重的神經(jīng)毒性作用，可出現(xiàn)精神錯亂、幻覺、癲癇發(fā)作甚至昏迷和心律失常在老年人，抗組胺藥、抗膽堿藥可增強(qiáng)金剛烷胺引起神經(jīng)毒性的可能性有研究表明，金剛烷胺對大鼠有胎毒作用和致畸作用，孕婦和哺乳期婦女慎用52目前五十二頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)扎那米韋Zanamivir53目前五十三頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)扎那米韋Zanamivir1、為治療流感病毒A和B感染的新藥，體外實(shí)驗(yàn)表明，對amantadine和rimantadine耐藥病毒仍有抑制作用2、抗病毒機(jī)制：抑制病毒神經(jīng)氨酸酶(neuraminidase)。該酶裂解末端唾液酸殘基（terminalsialicacidresidues），破壞病毒血凝素可識別的受體3、神經(jīng)氨酸酶所引發(fā)的這種酶反應(yīng)是病毒從感染細(xì)胞釋放關(guān)鍵過程。因而本藥使病毒難以從感染細(xì)胞釋放出來，從而阻止病毒在呼吸道擴(kuò)散抗病毒作用54目前五十四頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)本藥對流感病毒A和B的神經(jīng)氨酸酶有很強(qiáng)的選擇性抑制作用，在0.2～3ng/mL即可競爭性抑制該酶在高于此濃度的106倍時才可影響其他病原體和哺乳類細(xì)胞的該酶扎那米韋Zanamivir抗病毒作用55目前五十五頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)藥物代謝動力學(xué)臨床一般采用鼻內(nèi)用藥或干粉吸入用藥干粉吸入滯留在口咽部和下呼吸道的量分別約為80％和15％。吸入用藥的吸收率＜20％，吸入10mg后血漿藥物濃度約為35～100ng/mL約90％的代謝物從尿中排出體外口服吸收率低（約5％），故口服無效t1/2

口吸入和靜脈注射分別為2.5～5h和1.7h扎那米韋Zanamivir56目前五十六頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)臨床應(yīng)用與療效用于流感的治療和預(yù)防越早使用療效越好早期治療可降低疾病的嚴(yán)重性,可使流感感染病程縮短1～3天；可使下呼吸道并發(fā)癥發(fā)生危險性降低40％扎那米韋Zanamivir57目前五十七頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)不良反應(yīng)局部使用一般患者耐受良好曾有報道，zanamivir可引起喘鳴、支氣管痙攣，患有哮喘或氣道慢性阻塞性疾病的患者可出現(xiàn)肺功能狀態(tài)惡化臨床前研究未發(fā)現(xiàn)本藥有致突變、致畸和致癌作用扎那米韋Zanamivir58目前五十八頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)抗DNA病毒藥

一、抗皰疹病毒藥

阿昔洛韋

Acyclovir

伐昔洛韋Valacyclovir

碘苷Idoxuridine

阿糖腺苷Vidarabine二、抗乙型肝炎病毒藥

拉米夫定

Lamivudine

泛昔洛韋Famciclovir

噴昔洛韋Penciclovir

59目前五十九頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)一、抗皰疹病毒藥60目前六十頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)又名無環(huán)鳥苷，人工合成無環(huán)鳥苷類似物抗病毒譜較窄，為抗DNA病毒藥，對RNA病毒無效。單純皰疹病毒的首選藥，對Ⅰ型和Ⅱ型單純皰疹病毒作用最強(qiáng)；對帶狀皰疹病毒作用較弱。不良反應(yīng)少阿昔洛韋（Acyclovir）61目前六十一頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)碘化胸苷嘧啶衍生物，抑制DNA病毒，對RNA病毒無效局部用于治療眼部或皮膚皰疹病毒和牛痘病毒的感染，對急性上皮型皰疹性角膜炎療效最好全身應(yīng)用毒性大，限于短期局部使用長期用藥可影響角膜正常代謝。點(diǎn)眼可致局部痛癢、眼瞼過敏、睫毛脫落和角膜損傷等碘苷（idoxuridine，皰疹凈）62目前六十二頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)為人工合成的嘌呤核苷類衍生物，在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂谢钚缘娜姿醰idarabine，抑制病毒的DNA多聚酶而干擾DNA合成臨床靜滴用于治療單純皰疹病毒性腦炎，局部外用于皰疹病毒性角膜炎不良反應(yīng)有眩暈、惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛，偶見骨髓抑制、白細(xì)胞和血小板較少等。有致畸作用，孕婦忌用阿糖腺苷（vidarabine）63目前六十三頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)二、抗乙型肝炎病毒藥肝炎病毒有很多種類，較常見有甲、乙、丙型肝炎病毒。其中乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus，HBV）對人類健康危害最大，在我國HBV感染者和攜帶者高達(dá)1.2億人，其中慢性乙型肝炎患者約有3000萬臨床用于抗乙型肝炎病毒藥物有IFN-α、拉米夫定、胸腺肽α1

、泛昔洛韋和噴昔洛韋等64目前六十四頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)拉米夫定Lamivudine為胸苷類似物，具有抑制HBVDNA多聚酶作用經(jīng)過被動擴(kuò)散進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，在細(xì)胞內(nèi)酶類作用下轉(zhuǎn)化為三磷酸型，進(jìn)而競爭性抑制HBVDNA多聚酶，并引起DNA鏈延長反應(yīng)終止本藥細(xì)胞內(nèi)t1/2約為10～19hHBV對本藥可產(chǎn)生耐藥性本藥對人類α和δDNA多聚酶親和力很低，對β型中等，對γ型較高還可抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶藥理作用65目前六十五頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)臨床應(yīng)用與療效主要用于乙型肝炎和AIDS有研究表明服用本藥治療乙型肝炎（100～300mg/d，3～12個月）可降低HBVDNA水平，病人生化指標(biāo)趨于正常，肝臟組織學(xué)有所好轉(zhuǎn)，有效率可達(dá)60％左右，而安慰劑對照組有效率約為30％拉米夫定Lamivudine66目前六十六頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)不良反應(yīng)與藥物相互作用不良反應(yīng)輕而少，據(jù)報道大于推薦劑量可引起頭痛、惡心、失眠、疲勞和胃腸反應(yīng)甲氧芐啶抑制lamivudine經(jīng)尿排出拉米夫定Lamivudine67目前六十七頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)第二節(jié)抗真菌藥AntifungalDrugs68目前六十八頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)69目前六十九頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)

真菌在自然界分布廣、種類多，有12萬種以上，許多真菌能引起植物病害，多數(shù)對人類有益，

僅少數(shù)對人體有害，在已知的幾千種酵母樣菌和霉菌中，據(jù)WHO統(tǒng)計，能引起人類疾病的有270種，其中，只有皮膚絲狀菌和念珠菌經(jīng)常傳染給人70目前七十頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)真菌感染的危險因素廣譜強(qiáng)效抗生素應(yīng)用免疫抑制劑廣泛使用癌癥患者放療、化療留置V導(dǎo)管、導(dǎo)尿管、腦室引流管燒傷病人器官移植患者糖尿病患者艾滋病等免疫缺陷患者增多71目前七十一頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)

分類

致病菌侵犯部位發(fā)病率危險性淺部感染各種癬菌皮膚、毛發(fā)、指甲高小全身感染白色念珠菌深部組織低大新型隱球菌和內(nèi)臟器官常危害生命莢膜組織胞漿菌皮炎芽生菌局部感染念珠菌口腔、腸道或陰道中中鵝口瘡、真菌性腸炎及陰道炎常見真菌感染類型及特點(diǎn)72目前七十二頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)淺部真菌感染

常見病，各種癬菌引起，主要侵犯皮膚、毛發(fā)、指(趾)甲等由于居住環(huán)境較差、氣候潮濕衛(wèi)生習(xí)慣不好，生活質(zhì)量低下的人群更易發(fā)生表淺部抗真菌藥和外用抗真菌藥治療73目前七十三頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)花斑癬發(fā)頭癬甲癬（灰指甲）皮膚癬真菌所致疾病74目前七十四頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)須癬體癬手癬足癬75目前七十五頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)深部臟器的真菌感染

白色念珠菌、新型隱球菌等引起，主要侵犯內(nèi)臟器官和深部組織發(fā)病率低，但危害性大，可危及生命發(fā)病率愈來愈高，也愈來愈嚴(yán)重。原因：抗生素的大量使用或?yàn)E用菌群失調(diào)免疫抑制劑的大量應(yīng)用白血病、艾滋病等嚴(yán)重疾病摧毀免疫力深部抗真菌藥治療76目前七十六頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)鵝口瘡77目前七十七頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)抗真菌藥分類按結(jié)構(gòu)分以下幾類：抗生素類：兩性霉素B、制霉素、灰黃霉素唑類（吡唑類）：

米唑類：酮康唑、咪康唑、益康唑、克霉唑 三唑類：伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑丙烯胺類：萘替芬、特比萘芬嘧啶類：5-FU78目前七十八頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)抗真菌藥作用機(jī)制1.干擾真菌核酸代謝：灰黃霉素、氟胞嘧啶灰黃霉素還可以抑制微管形成、抑制有絲分裂2.影響真菌細(xì)胞膜的通透性①增加細(xì)胞膜的通透性：兩性霉素B

選擇性地與真菌細(xì)胞膜的麥角固醇結(jié)合形成孔道，從而增加膜的通透性，導(dǎo)致胞內(nèi)許多小分子物質(zhì)外漏，造成細(xì)胞死亡。②抑制麥角固醇合成：唑類、特比萘芬terbinafine人體細(xì)胞也含固醇類，如選擇性不高則對人毒性大，可局部外用，如兩性霉素B、咪唑類；三唑類相對不良反應(yīng)少，最有發(fā)展前途，特比萘芬不良反應(yīng)也較輕，肝衰竭、血液毒性罕見。細(xì)菌細(xì)胞膜不含固醇類，故對細(xì)菌無效。真菌系真核生物，細(xì)胞膜上有固醇。外層無細(xì)胞壁，但有細(xì)胞核、細(xì)胞器等結(jié)構(gòu)79目前七十九頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)麥角固醇的合成過程角鯊烯羊毛固醇14-去甲基羊毛固醇麥角固醇角鯊烯環(huán)氧化酶P-450依賴性14-α-去甲基酶

14位還原酶和7-8位異構(gòu)酶特比萘芬唑類阿莫羅芬amorolfine80目前八十頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)

伏立康唑

伊曲康唑酮康唑

氟康唑阻斷細(xì)胞色素P450的催化下生成14-α-去甲基羊毛醇阻斷麥角醇的合成

米卡芬凈、卡泊芬凈阻斷細(xì)胞1,3-β-D-葡聚糖的合成兩性霉素B與細(xì)胞膜上的麥角醇結(jié)合，破壞細(xì)胞膜通透性

5-FC、灰黃霉素阻止DNA和蛋白質(zhì)的合成核酸合成DNA合成羊毛甾醇麥角醇RNA合成蛋白質(zhì)合成細(xì)胞壁細(xì)胞膜角鯊烯特比萘芬81目前八十一頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)一、抗生素類抗真菌藥82目前八十二頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)兩性霉素B（amphotericinB）多烯類抗生素，國產(chǎn)名廬山霉素結(jié)構(gòu)中有一氨基和羧基，故兼有酸堿兩性83目前八十三頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)廣譜抗真菌藥，幾乎對所有真菌有效對白色念珠菌、新型隱球菌敏感作用機(jī)制：選擇性地與真菌細(xì)胞膜的麥角固醇結(jié)合形成孔道，從而增加膜的通透性，導(dǎo)致胞內(nèi)許多小分子物質(zhì)外漏，造成細(xì)胞死亡細(xì)菌無此物，故對細(xì)菌無效

人腎小管和紅細(xì)胞膜上有類固醇（腎損、溶血）真菌很少對本藥產(chǎn)生耐藥性，耐藥機(jī)制：真菌細(xì)胞膜麥角固醇含量減少藥理作用84目前八十四頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)體內(nèi)過程口服及肌注不吸收，一般采用緩慢靜脈滴注給藥蛋白結(jié)合率大于90%，在體內(nèi)消除慢不易透過血腦屏障，真菌性腦膜炎時須鞘內(nèi)注射85目前八十五頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)深部真菌感染的首選藥

口服用于腸道真菌感染滴注用于全身真菌感染局部用于淺部真菌感染臨床應(yīng)用86目前八十六頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)不良反應(yīng)1.注射相關(guān)的不良反應(yīng)：初次注射：寒戰(zhàn)、嘔吐、體溫升高、靜脈炎；防治：100％發(fā)生，可先用解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥、抗組胺藥、糖皮質(zhì)激素（生理量）預(yù)防靜脈注射：過快可致驚厥、心律失常鞘內(nèi)注射：驚厥、化學(xué)性蛛網(wǎng)膜炎毒性較大87目前八十七頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)

2.緩慢出現(xiàn)的不良反應(yīng)腎臟損傷：氮質(zhì)血癥，可伴有腎小管酸中毒、K+和Mg+排除增多。氮質(zhì)血癥的發(fā)生與腎臟灌注減少和腎小管損傷有關(guān)。腎小管損傷常發(fā)生在用藥時間長，累計劑量超過4g情況下貧血：可能與腎小管損傷，紅細(xì)胞生成素減少及紅細(xì)胞膜損傷有關(guān)肝功異常、過敏反應(yīng)、神經(jīng)毒性較少見不良反應(yīng)88目前八十八頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)防治措施：先給解熱鎮(zhèn)痛藥和抗組胺藥，同時給皮質(zhì)激素補(bǔ)鉀應(yīng)用時監(jiān)測血尿常規(guī)、肝腎功能、血鉀、心電圖肝腎功能不良者慎用不良反應(yīng)89目前八十九頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)脂酯型兩性霉素B（liposomalamphotericinB）

80年代開發(fā)，改變毒性，不提高藥效，延長使用時間，可增加劑量，提高療效兩性霉素B脂質(zhì)體（AMB）兩性霉素B膠狀分散體（ABCD）兩性霉素B脂質(zhì)體復(fù)合物（ABLD）脂類制劑在人體內(nèi)更多分布于網(wǎng)狀內(nèi)皮組織豐富的器官，減少了在腎臟的分布，從而減低了藥物的腎毒性，并在一定程度上減輕了即刻反應(yīng)，改善了患者的耐受性90目前九十頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)含脂類兩性霉素制劑治療念珠菌病患者的有效率優(yōu)于曲霉菌；用藥劑量為兩性霉素B的3～5倍；價格是兩性霉素B的10～14倍；不宜作為一線用藥，僅適用于兩性霉素B治療無效或不能耐受的患者。脂酯型兩性霉素B（liposomalamphotericinB）91目前九十一頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)多烯抗真菌藥，體內(nèi)過程、抗菌作用似兩性霉素B；對陰道滴蟲有抑制作用。毒性更大，僅作局部用藥；臨床上僅用于防治消化道念珠菌感染（po）及口腔、皮膚念珠菌感染及陰道滴蟲病（局部外用）。制霉菌素（nystatin）92目前九十二頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)藥理作用：僅能抑制各種淺表癬菌

藥動學(xué)特點(diǎn)：口服易吸收，油脂食物促進(jìn)吸收。分布全身，脂肪、皮膚、毛發(fā)、指甲含量較高。外用無效臨床應(yīng)用：各種皮膚癬菌引起的皮膚、頭發(fā)和指甲感染。對頭癬療效好毒性大，現(xiàn)被特比萘芬和伊曲康唑取代。

灰黃霉素（griseofulvin）93目前九十三頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)二、唑類抗真菌藥

①咪唑類(imdazole)：克霉唑(clotrimazole)

咪康唑(miconazole)

酮康唑(ketoconazole)等②三唑類(triazole)：氟康唑(fluconazole)

伊曲康唑(itraconazole)94目前九十四頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)唑類抗真菌藥的共同特點(diǎn)1.抗菌譜廣，對淺部真菌和深部真菌均有效2.抗菌機(jī)制相同:抑制真菌細(xì)胞膜麥角固醇合成，使膜通透性改變3.很少產(chǎn)生耐藥性4.在肝代謝，抑制人的細(xì)胞色素P-450酶系統(tǒng)，影響體內(nèi)甾醇類生物活性物質(zhì)和藥物的代謝5.不良反應(yīng)相同：輕微胃腸不適、肝功異常等95目前九十五頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)唑類抗真菌藥的不同點(diǎn)1.有些唑類全身用藥毒性反應(yīng)眾多，臨床僅能用作局部用藥，如克霉唑2.與咪唑類比，三唑類在體內(nèi)代謝較慢；對真菌細(xì)胞色素P450酶的選擇性較高；對人的毒性作用較?。化熜л^好3.各藥的藥理學(xué)特征有所不同，臨床用途和特征有所差異96目前九十六頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)

第一個口服有效的廣譜抗真菌，治療多種淺、深部真菌病。在酸性環(huán)境中有利于本藥吸收，因此不能與抗酸藥、膽堿受體阻斷藥及H2受體阻斷藥同服。吸收后分布廣泛，血漿蛋白結(jié)合率高，腦脊液藥物濃度低。主要在肝代謝，大部分由膽汁排泄。對人細(xì)胞色素P450影響較大，因此不良反應(yīng)和藥物相互作用較多。酮康唑（ketoconazole）97目前九十七頁\總數(shù)一百一十一頁\編于十三點(diǎn)用途口服廣泛治療表皮及全身性真菌感染，