他汀類藥物對(duì)血糖(正式)

ContentsFDA和SFDA警示12他汀類藥物引起血糖異常的可能機(jī)制3他汀類藥物在預(yù)防CVD風(fēng)險(xiǎn)的地位4他汀類藥物引起血糖異常風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)

目前一頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于十二點(diǎn)一、FDA和SFDA警示目前二頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于十二點(diǎn)警示他汀類的血糖異常等不良反應(yīng)和藥物相互作用，并修訂了藥品說明書目前三頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于十二點(diǎn)目前四頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于十二點(diǎn)目前五頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于十二點(diǎn)

二、血糖異常風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)目前六頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于十二點(diǎn)血糖異常風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)之一

--阿托伐他汀KohKK,QuonMJ,HanSH,LeeY,KimSJ,ShinEK.Atorvastatincausesinsulinresistanceandincreasesambientglycemiainhypercholesterolemicpatients.JAmCollCardiol.2010;55:1209-1216.目前七頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于十二點(diǎn)RidkerPM,DanielsonE,FonsecaFA,etal.RosuvastatintopreventvasculareventsinmenandwomenwithelevatedC-reactiveprotein.NEnglJMed,2008;359:2195~2207血糖異常風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)之二

--瑞舒伐他汀目前八頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于十二點(diǎn)血糖異常風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)之三

--普伐他汀目前九頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于十二點(diǎn)Satar的薈萃分析SatarN,Lancet,2010,375:735-742.目前十頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于十二點(diǎn)血糖異常風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)之四

--強(qiáng)化他汀治療目前十一頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于十二點(diǎn)血糖異常風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)之五

--絕經(jīng)期婦女他汀類藥物的應(yīng)用對(duì)于絕經(jīng)后婦女帶來了更高的新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。目前十二頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于十二點(diǎn)血糖異常風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)之六

目前十三頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于十二點(diǎn)血糖異常風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)之七

--匹伐他汀在PATROL的試驗(yàn)中，對(duì)于高脂血癥患者，服用阿托伐他汀及瑞舒伐他汀均可以導(dǎo)致HbA1c升高，而服用匹伐他汀則對(duì)HbA1c沒有影響。

ThePATROLTrial——CirculationJournal：April15,2011，10-1281目前十四頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于十二點(diǎn)三、他汀類藥物引起血糖異常的可能機(jī)制目前十五頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于十二點(diǎn)他汀類藥物引起血糖異常的可能機(jī)制

之一他汀類藥物可能通過抑制3T3-L1細(xì)胞中的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4（SLC2A4）的表達(dá)，從而減少脂肪細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取。

NakataM,NagasakaS,KusakaI,MatsuokaH,IshibashiS,YadaT.E?ectsofstatinsontheadipocytematurationandexpressionofglucosetransporter4(SLC2A4):implicationsinglycaemiccontrol.Diabetologia2006;49:1881–92.目前十六頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于十二點(diǎn)目前十七頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于十二點(diǎn)他汀類藥物引起血糖異常的可能機(jī)制之二

可能與其使機(jī)體內(nèi)某些代謝產(chǎn)物如類異戊二烯和輔酶Q10的減少有關(guān)。他汀類藥物可逆的阻斷結(jié)合HMG-CoA還原酶的活性位點(diǎn),從而有效的減少中間產(chǎn)物甲羥戊酸(MVA)的合成。MVA為類異戊二烯的前體,也是合成輔酶Q10的必需物。當(dāng)MVA缺乏時(shí),必然導(dǎo)致細(xì)胞生成類異戊二烯和輔酶Q10合成障礙。RizzoM,SpinasGA,RiniGB,etal.Isdiabetesthecosttopayforagreatercardiovascularprevention[J].IntJCardiol,2009。目前十八頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于十二點(diǎn)他汀類藥物引起血糖異常的可能機(jī)制

之三可能抑制葡萄糖誘導(dǎo)的細(xì)胞鈣離子內(nèi)流，從而改變細(xì)胞內(nèi)鈣濃度對(duì)胰島β細(xì)胞功能的調(diào)控，抑制胰島素分泌，影響葡萄糖代謝。目前十九頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于十二點(diǎn)

他汀類藥物的致糖尿病風(fēng)險(xiǎn)可能與胰島β細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的完整性受損，致胰島素分泌障礙，引起糖代謝受損相關(guān)。他汀類藥物引起血糖異常的可能機(jī)制之四BakerWL,TalatiR，WhiteCM,etal.Differingeffectofstatinsoninsulinsenditivityinnondiabetics:asystematicreviewandmeta-analysis.DiabetesResClinPract,2010,87:98-107目前二十頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于十二點(diǎn)匹伐他汀（100ng/mL）對(duì)細(xì)胞攝取葡萄糖沒有影響；而阿托伐他?。?ng/mL）使細(xì)胞對(duì)葡萄糖攝取降低Preiss,D.,etal.JAMA,2011.305(24):p.2556-2564.*01.02.0對(duì)照阿托伐他汀1ng/mL匹伐他汀100ng/mL（比率）葡萄糖攝取*:p<0.05(vs對(duì)照)他汀類藥物引起血糖異常的可能機(jī)制之五目前二十一頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于十二點(diǎn)四、他汀類藥物在預(yù)防CVD風(fēng)險(xiǎn)的地位目前二十二頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于十二點(diǎn)CVD的一級(jí)預(yù)防降脂治療在冠心病、卒中一級(jí)預(yù)防中的重要作用有充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，如西蘇格蘭冠心病預(yù)防研（WOSCOPS)、空軍／得克薩斯冠狀動(dòng)脈粥樣硬化預(yù)防研究(AFCAPS／exCAPS)、日本成人高膽固醇處理一級(jí)預(yù)防研究(MEGA)、央格魯一斯堪的納維亞人心臟事件試驗(yàn)(ASCOT)。在不同人群，包括血膽固醇水平明顯升高或無明顯升高的心血管病高危人群，多個(gè)大規(guī)模臨床研究一致顯示，應(yīng)用他汀類藥物降脂治療可顯著降低各種心血管事件約30％，降低卒中約30％，且心血管事件絕對(duì)危險(xiǎn)的下降與膽固醇下降的絕對(duì)值密切相關(guān)。中美心肺疾病流行病學(xué)研究顯示，控制血脂水平可使我國(guó)人群缺血性心血管病發(fā)病危險(xiǎn)減少約10％。心血管疾病一級(jí)預(yù)防中國(guó)專家共識(shí)2010目前二十三頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于十二點(diǎn)CVD的二級(jí)預(yù)防

北歐辛伐他汀生存研究(4S)

、膽固醇和再發(fā)事件研究（CARE）、普伐他汀長(zhǎng)期治療缺血性疾病研究（LIPID）、西蘇格蘭冠心病預(yù)防研究（WOSCOPS）、得克薩斯空軍冠狀動(dòng)脈粥樣硬化預(yù)防研究（AFCAPS/TexCAPS）五項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)在冠心病防治使上具有里程碑的意義，其共同的特點(diǎn)是采用的降脂藥物都是他汀類；冠心病的死亡率和致殘率明顯降低，尤其是總體死亡率顯著降低。這些研究結(jié)果充分肯定了應(yīng)用他汀類進(jìn)行調(diào)脂治療的臨床益處，奠定了他汀類藥物在二級(jí)預(yù)防中的重要地位。目前二十四頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于十二點(diǎn)2011年歐洲血脂異常管理指南目前二十五頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于十二點(diǎn)他汀治療的最終目的是減少心血管事件，大量研究奠定了其在心血管疾病一級(jí)和二級(jí)預(yù)防中的重要地位。強(qiáng)化調(diào)脂的理念已經(jīng)深入臨床。他汀引發(fā)血糖異常和新發(fā)糖尿病的不良反應(yīng)需要我們對(duì)他汀的安全性加以關(guān)注和理解，以便更好的貫徹指南，推動(dòng)臨床實(shí)踐安全有效的開展。目前的文獻(xiàn)提示我們：已經(jīng)上市的7個(gè)他汀藥物中，瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀有明確的血糖負(fù)面效應(yīng)；普伐他汀是有爭(zhēng)議的存在；匹伐他汀對(duì)血糖的影響是中性的，至少現(xiàn)有證據(jù)不能證明其對(duì)血糖有負(fù)面效應(yīng)；氟伐他汀無相關(guān)方面研究。小結(jié)目前二十六頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于十二點(diǎn)討論---CVD的患者

他汀在CVD患者中，二級(jí)預(yù)防的地位不變。與其他已知能增加新發(fā)糖尿病的心血管藥物(如β-阻滯劑和噻嗪類利尿劑)相比，他汀類導(dǎo)致糖尿病的幾率要小3倍。重要的是，他汀類藥物預(yù)防心血管事件的作用大約是導(dǎo)致新發(fā)糖尿病的8倍以上，因此風(fēng)險(xiǎn)-收益比無疑仍然是巨大的。合并DM：堅(jiān)持LDLC＜70mg/dl（或下降50%）為達(dá)標(biāo)值，通過生活方式干預(yù)、運(yùn)動(dòng)等抵消他汀可能產(chǎn)生的血糖波動(dòng)。合并IGR：堅(jiān)持LDLC＜70mg/dl（或下降50%）為達(dá)標(biāo)值，通過生活方式干預(yù)、運(yùn)動(dòng)及必要時(shí)加用二甲雙胍或（及）α糖苷酶抑制劑等抑制糖尿病的進(jìn)程。如果不合并腎功能不全方面的疾病，可考慮匹伐他汀進(jìn)行二級(jí)預(yù)防。關(guān)注血糖的變化，至少每3個(gè)月做一次空腹血糖及糖耐量檢測(cè)。無DM：堅(jiān)持LDLC＜70mg/dl（或下降50%）為達(dá)標(biāo)值，治療過程關(guān)注血糖的變化，至少每年做一次空腹血糖及糖耐量檢測(cè)。目前二十七頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于十二點(diǎn)討論---中重度CKD患者

中重度CKD是冠心病的等危癥，除了在心血管風(fēng)險(xiǎn)一級(jí)預(yù)防中的作用之外，他汀還可以延緩腎功能減退，預(yù)防發(fā)展為終末期腎病。他汀在該類患者中的使用地位不變。7個(gè)他汀藥物中，除匹伐他汀無腎功能不全的使用證據(jù)外，僅阿托伐他汀的使用無需調(diào)整劑量，被認(rèn)為是CKD患者首選的他汀。合并DM：合并IGR：無DM

無論患者處于上述哪一種情況，均需堅(jiān)持LDLC＜70mg/dl（或下降50%）為達(dá)標(biāo)值，通過生活方式干預(yù)、運(yùn)動(dòng)等抵消他汀可能產(chǎn)生的血糖波動(dòng)。目前二十八頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于十二點(diǎn)討論-----DM患者所有T1DM合并靶器官受損的患者：他汀的一級(jí)預(yù)防地位不變。他汀降LDLC至少30%的目標(biāo)值不變。不合并CVD、CKD的T2DM患者：他汀的一級(jí)預(yù)防地位不變。根據(jù)2011ADH糖尿病指南，LDLC控制目標(biāo)為＜100mg/dL(A)。

由于他汀類藥物對(duì)心血管系統(tǒng)有毋庸置疑的保護(hù)作用，而其新增糖尿病的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)又遠(yuǎn)低于其心血管保護(hù)作用，在適合使用他汀類藥物治療的人群中需要繼續(xù)使用他汀類藥物，特別是對(duì)有中度到高心血管風(fēng)險(xiǎn)的人群及有明確動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的人群，他汀類藥物的應(yīng)用方案和地位無需更改（即使出現(xiàn)了較明確的他汀引發(fā)的血糖異常仍應(yīng)堅(jiān)持使用）。目前二十九頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于十二點(diǎn)討論---其他患者對(duì)于低危人群中合并代謝綜合征或有患糖尿病傾向人群應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用此類藥物；如果使用了他汀類藥物，監(jiān)測(cè)血糖變化，一旦出現(xiàn)他汀相關(guān)血糖升高，應(yīng)暫停使用他汀。對(duì)于老年人和絕經(jīng)期婦女新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)較高，特別是使用對(duì)血糖代謝可能有潛在影響的高劑量或強(qiáng)效他汀類藥物時(shí)，需注意監(jiān)測(cè)血糖變化，一旦出現(xiàn)他汀相關(guān)血糖升高，應(yīng)根據(jù)患者是否存在其他心血管危險(xiǎn)因素再行評(píng)估他汀的使用與否。目前三十頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于十二點(diǎn)討論---中?；颊邔?duì)中?；颊?，他汀藥物作為一級(jí)預(yù)防的使用是必要的。但是，在使用過程中一旦出現(xiàn)他汀相