體外診斷試劑陽(yáng)性判斷值研究淺析

2/2體外診斷試劑陽(yáng)性判斷值研究淺析

2023-04-2409:04一、概述

體外診斷試劑的臨床應(yīng)用在于通過對(duì)患者樣本的檢測(cè)實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病的預(yù)測(cè)、預(yù)防、診斷治療檢測(cè)、預(yù)后觀察和健康狀態(tài)評(píng)價(jià)。陽(yáng)性判斷值是臨床上認(rèn)識(shí)疾病程度及決定處理措施時(shí)某一檢驗(yàn)項(xiàng)目的分界值，當(dāng)檢測(cè)結(jié)果高于或低于產(chǎn)品陽(yáng)性判斷值時(shí)，醫(yī)生會(huì)結(jié)合患者臨床癥狀做出相應(yīng)的臨床決策，以對(duì)疾病排除或確認(rèn)、或?qū)膊》旨?jí)、評(píng)估預(yù)后等。例如新型冠狀病毒（2019-nCoV）核酸檢測(cè)試劑盒，若檢測(cè)結(jié)果大于產(chǎn)品陽(yáng)性判斷值，可對(duì)患者進(jìn)行新型冠狀病毒感染的輔助診斷；過敏原特異性IgE抗體檢測(cè)試劑盒，若檢測(cè)結(jié)果大于產(chǎn)品陽(yáng)性判斷值，可對(duì)患者過敏原（小麥、西紅柿、榛子、芒果等）進(jìn)行輔助診斷。在體外診斷試劑注冊(cè)過程中，注冊(cè)申請(qǐng)人需要在非臨床研究資料中提交產(chǎn)品陽(yáng)性判斷值的研究資料。根據(jù)體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則要求，需將產(chǎn)品陽(yáng)性判斷值在產(chǎn)品說明書中載明，并簡(jiǎn)要說明陽(yáng)性判斷值的確定方法。

二、陽(yáng)性判斷值的建立

陽(yáng)性判斷值作為體外診斷試劑非臨床研究的一項(xiàng)重要內(nèi)容，其建立過程應(yīng)在完成產(chǎn)品前期研發(fā)且產(chǎn)品初步定型后進(jìn)行。體外診斷試劑在臨床應(yīng)用過程中理論上不存在靈敏度與特異性均為100%的產(chǎn)品，因此生產(chǎn)企業(yè)需要綜合產(chǎn)品預(yù)期用途，在充分考慮產(chǎn)品靈敏度與特異性的基礎(chǔ)上，采用合理的方法建立陽(yáng)性判斷值。受試者工作特征曲線（receiveroperatingcharacteristiccurve,ROC曲線）是定性檢測(cè)試劑建立產(chǎn)品陽(yáng)性判斷值的常用方法之一。ROC曲線是以靈敏度為Y坐標(biāo)，1-特異性為X坐標(biāo)作圖繪制的曲線，通過ROC曲線，可揭示靈敏度與特異性的相互關(guān)系，曲線下面積越大，診斷準(zhǔn)確性越高。在ROC曲線上，最靠近坐標(biāo)圖左上方的點(diǎn)為靈敏度及特異性均較高的臨界值，如預(yù)期獲得綜合靈敏度與特異性最優(yōu)的結(jié)果，則將其作為產(chǎn)品陽(yáng)性判斷值。通過ROC曲線進(jìn)行陽(yáng)性判斷值研究過程中，需要注意研究過程的科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)。首先，陽(yáng)性判斷值建立過程中，應(yīng)同時(shí)入組陽(yáng)性樣本（患病人群/疾病組）與陰性樣本（正常人群/正常組），樣本數(shù)量滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求；其次，相應(yīng)的入組人群與樣本類型與產(chǎn)品預(yù)期用途一致，同時(shí)還需要考慮性別，年齡等因素；第三，患病人群還需考慮疾病不同的進(jìn)程，如：早期、中期、晚期等，每階段均有一定的病例數(shù)量；第四，研究過程中應(yīng)采用疾病診斷金標(biāo)準(zhǔn)或其他可靠方法對(duì)入組的病例是否患病進(jìn)行確認(rèn)；第五，若某一標(biāo)志物可能對(duì)應(yīng)多個(gè)臨床適應(yīng)癥，針對(duì)不同臨床適應(yīng)癥需要分別進(jìn)行陽(yáng)性判斷值的研究。陽(yáng)性判斷值研究過程中應(yīng)有相應(yīng)質(zhì)量控制，以保證研究結(jié)果的準(zhǔn)確可靠。陽(yáng)性判斷值研究案例分析：miR-92a檢測(cè)試劑盒（熒光RT-PCR法）陽(yáng)性判斷值的建立，產(chǎn)品預(yù)期用途為體外定性檢測(cè)人糞便樣本中的miR-92a核酸，用于臨床對(duì)大腸癌的輔助診斷，產(chǎn)品不用于普通人群的腫瘤篩查。產(chǎn)品采用受試者工作曲線法進(jìn)行陽(yáng)性判斷值的建立。基于產(chǎn)品的預(yù)期用途，陽(yáng)性判斷值建立納入了經(jīng)臨床診斷確診為大腸癌及經(jīng)臨床診斷明確為非大腸癌的病例樣本。研究過程共納入大腸癌病例226例，涵蓋了大腸癌不同分型、分期；同時(shí)，為了更充分研究產(chǎn)品的陽(yáng)性判斷值，納入了健康人及其他非大腸癌病例，其中健康人199例，息肉患者36例、肝癌患者30例、腸炎患者30例、食道癌患者30例、胃癌患者30例、腺瘤患者30例、胃炎患者30例、闌尾炎患者30例、結(jié)腸炎患者30例、消化性潰瘍患者30例、胰腺癌患者30例、膽管癌患者30例、口腔癌患者30例。檢測(cè)結(jié)果采用SPSS15.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行ROC曲線分析，取約登指數(shù)最大所對(duì)應(yīng)的CT值30.75為陽(yáng)性判斷值。以上案例從樣本的確認(rèn)方式，樣本數(shù)量，樣本的多樣化等方面均滿足產(chǎn)品陽(yáng)性判斷值建立的科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)。

三、陽(yáng)性判斷值的驗(yàn)證

為了保證產(chǎn)品陽(yáng)性判斷值建立的科學(xué)性，生產(chǎn)企業(yè)還需在產(chǎn)品臨床前研究中對(duì)建立的陽(yáng)性判斷值進(jìn)行驗(yàn)證，陽(yáng)性判斷值的驗(yàn)證所用樣本應(yīng)與建立過程的不同。驗(yàn)證試驗(yàn)應(yīng)選定合理的樣本例數(shù)，驗(yàn)證過程中確認(rèn)樣本為陽(yáng)性或陰性方法與產(chǎn)品陽(yáng)性判斷值建立過程中所采用的方法一致。臨床試驗(yàn)是產(chǎn)品陽(yáng)性判斷值確認(rèn)的重要證據(jù)，產(chǎn)品陽(yáng)性判斷值應(yīng)在臨床試驗(yàn)前完成建立和驗(yàn)證，在臨床試驗(yàn)中應(yīng)根據(jù)已經(jīng)過充分驗(yàn)證的陽(yáng)性判斷值進(jìn)行檢測(cè)結(jié)果的判讀。如果臨床試驗(yàn)中依據(jù)臨床參考標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為陽(yáng)性判斷值的設(shè)定存在偏差且需要調(diào)整，則調(diào)整后應(yīng)重新入組臨床病例進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

四、小結(jié)

陽(yáng)性判斷值在臨床檢驗(yàn)診斷中具有重要意義，臨床醫(yī)生依據(jù)陽(yáng)性判斷值對(duì)定性體外診斷試