神經和行為毒理學

中毒案例

患者李某某，女，56歲，2007年5月9日因在通風不良環(huán)境中吸入燃氣熱水器產生的CO中毒入院治療，入院時，深昏迷，時有抽搐，經搶救后蘇醒，但有神經精神方面異常表現，主要為記憶力下降、理解力差,表情淡漠,沉默不語,并有震顫麻痹,四肢肌張力增高。行腦CT檢查,結果顯示為腦白質變性改變,蒼白球密度減低，診斷為急性CO中毒遲發(fā)性腦病。目前一頁\總數八十一頁\編于二十點神經和行為毒理學第一節(jié)概述第二節(jié)神經系統(tǒng)對外源化學物的毒性反應第三節(jié)神經毒性作用機制第四節(jié)研究方法及評價目前二頁\總數八十一頁\編于二十點第一節(jié)概述什么是神經毒理學?什么是行為毒理學?神經系統(tǒng)的解剖、生理特點目前三頁\總數八十一頁\編于二十點中樞神經系統(tǒng)與外周神經系統(tǒng)目前四頁\總數八十一頁\編于二十點目前五頁\總數八十一頁\編于二十點目前六頁\總數八十一頁\編于二十點目前七頁\總數八十一頁\編于二十點神經膠質細胞種類和功能星形膠質細胞：神經元支持、營養(yǎng)功能及其它少突膠質細胞：構成中樞神經纖維的髓鞘小膠質細胞：吞噬功能施旺氏細胞：構成外周神經纖維的髓鞘目前八頁\總數八十一頁\編于二十點外周神經元及其附屬器目前九頁\總數八十一頁\編于二十點解剖、生理與毒理學有關的特點損傷神經系統(tǒng)可影響其它臟器系統(tǒng)如偏癱中樞神經系統(tǒng)具有較高的耗氧量（2%體重，15%供血量，20%耗氧量）神經遞質體系易成為神經毒物的靶作用部位神經系統(tǒng)自身的結構特點，如BBB、BNB、髓鞘等

（一般而言，BBB是良好屏障，但在發(fā)育早期較薄弱）神經元再生能力差目前十頁\總數八十一頁\編于二十點第二節(jié)神經系統(tǒng)對外源化學物的毒性反應神經毒物及分類對神經系統(tǒng)毒作用的結果神經毒性作用特點臨床常見的神經系統(tǒng)中毒類型目前十一頁\總數八十一頁\編于二十點神經毒物神經毒物可泛指引起機體神經系統(tǒng)功能或結構損傷的外源性的化學、物理或生物因子。外源性的化學物引起的神經毒性是損傷機體神經系統(tǒng)的主要因素。目前十二頁\總數八十一頁\編于二十點現有神經毒物分類按理化性質、用途金屬類：鉛溶劑類：正己烷氣體類：CO農藥類：有機磷農藥藥物：氯胺酮天然毒素：河豚毒素按毒作用靶器官神經細胞毒物神經髓鞘毒物神經軸索毒物神經遞質毒物目前十三頁\總數八十一頁\編于二十點神經毒性損害的4種類型目前十四頁\總數八十一頁\編于二十點對神經系統(tǒng)毒作用的結果結構改變（1）毒物非特異性損害，如CO中毒（2）毒物特異性損害，如錳中毒功能改變如急性有機溶劑毒性導致麻醉作用行為改變如汞中毒、兒童鉛中毒目前十五頁\總數八十一頁\編于二十點神經毒性作用特點在不同的神經發(fā)育階段，神經毒性表現可有所不同，一般神經毒性隨年齡衰老而增強神經元受損后一般自身不能再生，故損傷常常是永久性的可有蓄積作用不同劑量下神經系統(tǒng)可有不同反應常伴有行為的改變目前十六頁\總數八十一頁\編于二十點臨床常見的神經系統(tǒng)中毒類型中毒性神經官能癥中毒性腦病中毒性周圍神經病錳中毒目前十七頁\總數八十一頁\編于二十點第三節(jié)神經毒性作用機制神經遞質與神經毒性通道與神經毒性受體信號轉導與神經毒性神經膠質細胞與神經毒性細胞骨架與神經毒性目前十八頁\總數八十一頁\編于二十點一、神經遞質與神經毒性神經遞質應符合以下條件：①在突觸前神經元內具有遞質的前體物質和合成酶系；②遞質貯存于突觸小泡以防止被胞漿內其它酶系所破壞，當興奮沖動抵達神經末梢時，小泡內遞質能釋放入突觸間隙；③遞質通過突觸間隙作用于突觸后膜的特殊受體，發(fā)揮其生理作用；④存在使這一遞質失活的酶或其他環(huán)節(jié)（攝取回收）；⑤用遞質擬似劑或受體阻斷劑能加強或阻斷這一遞質的突觸傳遞作用。目前十九頁\總數八十一頁\編于二十點常見的神經遞質乙酰膽堿去甲腎上腺素多巴胺5-羥色胺γ-氨基丁酸（GABA）谷氨酸甘氨酸目前二十頁\總數八十一頁\編于二十點神經遞質傳遞各環(huán)節(jié)目前二十一頁\總數八十一頁\編于二十點干擾神經遞質環(huán)節(jié)干擾神經遞質合成（氨）影響囊泡中神經遞質的儲存或釋放（利血平）影響神經遞質滅活或清除（有機磷農藥）干擾和阻斷神經遞質與受體作用（阿托品）毒物本身直接與受體結合（毒蘑菇）目前二十二頁\總數八十一頁\編于二十點二、通道與神經毒性

通道：是一種跨膜蛋白，允許適當大小的分子和帶電荷的離子順梯度通過，又稱為離子通道。特性：選擇性；門控性類型：電壓門控性；配體門控性；其它.目前二十三頁\總數八十一頁\編于二十點

Twodistinctpropertiesofionchannels:(1)ionselectivity-typeofionswhichcanpass(2)gating-conditionswhichinfluenceopeningandclosingClassesofionchannelclosedopenoutinoutinvoltage-gatedligand-gatedextracellularintracellularstress-activatedmembranepotential++++++------++--moleculebindstochannelmechanicalAdaptedfromECBFig12-22;1stEdn目前二十四頁\總數八十一頁\編于二十點通道與神經毒性河豚毒素——能阻斷Na+通道，破壞動作電位的生成。擬除蟲菊酯類殺蟲劑——引起神經元電壓門控Na+通道關閉延遲，神經元反復持續(xù)去極化造成神經系統(tǒng)過度興奮。局部麻醉藥普魯卡因和可卡因——對Na+通道和K+通道均有阻斷作用。目前二十五頁\總數八十一頁\編于二十點三、受體信號轉導與神經毒性目前二十六頁\總數八十一頁\編于二十點受體信號轉導與神經毒性毒物對信號轉導環(huán)節(jié)的毒作用：假信使如鉛可作為Ca2+的假信使與受體結合后，改變受體構型而影響其與神經遞質的結合如氯胺酮是苯環(huán)己哌啶（PCP）的衍生物，是N-甲基-D-門冬氨酸（NMDA）受體非競爭性拮抗劑，其作用于NMDA受體門控的離子通道中PCP位點，減少NMDA受體通道開放時間和頻率。目前二十七頁\總數八十一頁\編于二十點細胞信號傳導異常與疾病谷氨酸↑門冬氨酸↑NMDAR鈣內流激活鈣依賴的酶興奮性神經毒癲癇等目前二十八頁\總數八十一頁\編于二十點四、神經膠質細胞與神經毒性目前二十九頁\總數八十一頁\編于二十點神經膠質細胞種類和功能星形膠質細胞：神經元支持、營養(yǎng)功能及其它少突膠質細胞：構成中樞神經纖維的髓鞘小膠質細胞：吞噬功能施旺氏細胞：構成外周神經纖維的髓鞘目前三十頁\總數八十一頁\編于二十點五、細胞骨架與神經毒性目前三十一頁\總數八十一頁\編于二十點是一種纖維狀蛋白基質分類：微管、微絲、中間纖維主要功能： 1、細胞形狀、結構的維持2、物質運輸3、細胞運動4、信息傳遞5、細胞分裂神經軸索毒物：如正己烷、二硫化碳等細胞骨架基本概念

目前三十二頁\總數八十一頁\編于二十點第四節(jié)研究方法及評價神經學檢查形態(tài)學檢查電生理檢查生化檢查神經毒理學的動物模型神經細胞培養(yǎng)行為研究目前三十三頁\總數八十一頁\編于二十點神經檢查①顱神經檢查②運動功能檢查③感覺功能檢查④神經反射檢查⑤自主神經檢查目前三十四頁\總數八十一頁\編于二十點功能磁共振成象（fMRI）目前三十五頁\總數八十一頁\編于二十點形態(tài)學檢查組織學檢查細胞學檢查目前三十六頁\總數八十一頁\編于二十點圖3大腦皮質光鏡圖

目前三十七頁\總數八十一頁\編于二十點圖4大腦皮質錐體細胞光鏡圖(鍍銀染色)目前三十八頁\總數八十一頁\編于二十點海馬神經元透射電鏡觀察圖（×15K）

目前三十九頁\總數八十一頁\編于二十點海馬神經元TUNEL染色光鏡觀察圖（×100）

目前四十頁\總數八十一頁\編于二十點電生理檢查腦電圖檢查肌電圖：將電極探針插入肌肉，在靜息和肌肉收縮時，記錄和檢查肌肉的電活動。外周神經傳導速度的測定目前四十一頁\總數八十一頁\編于二十點生化檢查糖代謝過程中涉及的酶系統(tǒng)蛋白質合成髓鞘成分神經系統(tǒng)特殊位點的神經遞質水平通過使用促效劑和拮抗劑，觀察神經遞質受體的結合情況。目前四十二頁\總數八十一頁\編于二十點神經毒理學的動物模型目前四十三頁\總數八十一頁\編于二十點神經細胞培養(yǎng)目前四十四頁\總數八十一頁\編于二十點行為檢查神經行為功能測試視覺、嗅覺、聽覺痛覺空間定位、本位感覺味覺運動自發(fā)性動作肌強度振顫

認知能力學習與保持能力

情感反應CNS興奮性

生理完善性體溫調節(jié)

目前四十五頁\總數八十一頁\編于二十點Morris水迷宮

目前四十六頁\總數八十一頁\編于二十點目前四十七頁\總數八十一頁\編于二十點Morris水迷宮隱匿臺定位航行實驗空間搜索實驗目前四十八頁\總數八十一頁\編于二十點大鼠水迷宮試驗錄像目前四十九頁\總數八十一頁\編于二十點多次氯胺酮麻醉對大鼠學習記憶的影響目前五十頁\總數八十一頁\編于二十點多次氯胺酮麻醉對大鼠學習記憶的影響目前五十一頁\總數八十一頁\編于二十點自發(fā)活動(開場實驗)目前五十二頁\總數八十一頁\編于二十點目前五十三頁\總數八十一頁\編于二十點小鼠開場試驗錄像目前五十四頁\總數八十一頁\編于二十點目前五十五頁\總數八十一頁\編于二十點跳臺實驗目前五十六頁\總數八十一頁\編于二十點跳臺實驗錄象目前五十七頁\總數八十一頁\編于二十點穿梭箱實驗目前五十八頁\總數八十一頁\編于二十點條件性位置偏愛實驗目前五十九頁\總數八十一頁\編于二十點條件性位置偏愛實驗目前六十頁\總數八十一頁\編于二十點總結提問神經系統(tǒng)與毒理學有關的解剖、生理特點有哪些？神經膠質細胞類型有哪幾種？各有何主要功能？神經毒性作用特點有哪些？神經毒性作用機制有哪些？并舉例說明。神經毒理學主要研究及評價方法有哪些？列出常用的動物行為測試實驗及測試目的。目前六十一頁\總數八十一頁\編于二十點THEEND目前六十二頁\總數八十一頁\編于二十點血-腦屏障（BBB）目前六十三頁\總數八十一頁\編于二十點金屬類重金屬及其化合物：鉛、汞、砷、鎘。非必需金屬及其化合物：鋁、銻、錫、鉈、鎳、鋰、鋇、鈹、鉍、金。必需金屬及其化合物：鉻、銅、鐵、鎂、錳、鈷、鉀、硒、鋅。目前六十四頁\總數八十一頁\編于二十點溶劑類脂肪族烴類：烷烴、烯烴、炔烴、汽油。脂肪族環(huán)烴類：松節(jié)油、環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、正己烷。鹵化物：四氯化碳、氯仿、氯丁二烯、三氯苯、氯乙烯、三氯乙烯、四氯乙烯、二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、氯丹、氯苯、對-二氯苯、氯甲烷、1，2-二氯乙烷、多氯聯苯、三碘甲烷。目前六十五頁\總數八十一頁\編于二十點溶劑類醇類：乙醇、甲醇、1-丙醇、異丙醇、乙二醇、丙二醇、二乙二醇、丁醇、環(huán)己醇、二丙酮乙醇、2，5-己烷二醇。酚類：甲酚、六氯酚。其他：石油蒸餾物、甲醛、丙酮、甲基丁酮、丙烯酰胺、環(huán)氧化合物、烷基苯乙烯聚合物、乙酯、醋酸丁酯、醋酸戊酯、甲基乙酯、苯胺、松油脂、三甲酚磷酸酯、1-甲基-4苯基-1，2，3，6四氫吡啶、興奮性氨基酸、磷酸三鄰甲苯酯。目前六十六頁\總數八十一頁\編于二十點氣體類一氧化碳、氫化氰、硫化氫、二硫化碳、燃燒產物、汽車尾氣、氨、氮氧化物。目前六十七頁\總數八十一頁\編于二十點農藥類有機磷類、擬除蟲菊酯、有機氯（開蓬、DDT）。目前六十八頁\總數八十一頁\編于二十點藥物及天然毒素鴉片、可卡因、巴比妥、地西洋、阿霉素、長春新堿、鏈霉素、奎寧。蛇毒、蝎毒、蓖麻子蛋白。目前六十九頁\總數八十一頁\編于二十點按毒作用靶器官分類神經細胞毒物：汞和汞化合物、錳、鋁、谷氨酸、氰化物、鉛、1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（MPTP）。神經髓鞘毒物：六氯酚、三甲基錫、鉛、銻。神經軸索毒物：正己烷、二硫化碳、taxol、長春新堿、丙烯酰胺、氯丙烯、除蟲菊酯。神經遞質毒物：尼古丁、有機磷化合物、氨基甲酸酯類殺蟲劑、可卡因、興奮性氨基酸、苯丙胺。目前七十頁\總數八十一頁\編于二十點鉛對神經發(fā)育的毒性目前對眾多的金屬元素對腦發(fā)育及其功能影響進行“排座次”，第一位是鉛，以后依次為碘、汞、鈷、鐵、銅等。美國C