神經(jīng)毒劑的作用機(jī)理3

（1）受體的概念受體是蛋白質(zhì)，糖蛋白、脂蛋白、糖脂蛋白等。受體-配體是生命活動(dòng)中的一種偶合，受體都有其內(nèi)源性配體，如神經(jīng)遞質(zhì)、激素、自身活性物等。能激活受體的配體稱為激動(dòng)劑(agonist)，能阻斷其活性的配體稱為拮抗劑(antagonist)。根據(jù)受體與配體結(jié)合的高度特異性，受體被分為若干亞型，其分布及功能都有區(qū)別。受體與配體有高度親和力，多數(shù)配體在1pmol～1nmol/L的濃度時(shí)即可引起細(xì)胞的藥理效應(yīng)。1.受體概述目前一頁(yè)\總數(shù)七十二頁(yè)\編于二十點(diǎn)（2）受體的分類(lèi)根據(jù)受體蛋白結(jié)構(gòu)、信息傳導(dǎo)過(guò)程、效應(yīng)性質(zhì)、受體位置等特點(diǎn)，受體大致可分為下列4類(lèi)：①含離子通道的受體（配體門(mén)控通道型受體）。②G-蛋白（鳥(niǎo)苷酸結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白

）偶聯(lián)受體。③具有酪氨酸激酶活性的受體。④細(xì)胞內(nèi)受體。目前二頁(yè)\總數(shù)七十二頁(yè)\編于二十點(diǎn)（3）第二信使受體在識(shí)別相應(yīng)配體并與之結(jié)合后需要細(xì)胞內(nèi)第二信使(secondmessenger)將獲得信息增強(qiáng)、分化、整合并傳遞給效應(yīng)機(jī)制才能發(fā)揮其特定的生理功能或藥理效應(yīng)。①G-蛋白②環(huán)磷腺苷（cAMP）③環(huán)磷鳥(niǎo)苷（cGMP）④肌醇磷脂(phosphatidylinositol)⑤鈣離子目前三頁(yè)\總數(shù)七十二頁(yè)\編于二十點(diǎn)（4）受體的調(diào)節(jié)受體雖是遺傳獲得的固有蛋白，但并不是固定不變的，而經(jīng)常代謝轉(zhuǎn)換處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，其數(shù)量，親和力及效應(yīng)力經(jīng)常受到各種生理及藥理因素的影響。連續(xù)用藥后藥效遞減是常見(jiàn)的現(xiàn)象，一般稱為耐受性(tolerance)、不應(yīng)性(refractoriness)、快速耐受性(tachyphylaxis)等。由于受體原因而產(chǎn)生的耐受性稱為受體脫敏(receptordesensitization)。目前四頁(yè)\總數(shù)七十二頁(yè)\編于二十點(diǎn)（5）神經(jīng)遞質(zhì)的受體在神經(jīng)生化領(lǐng)域內(nèi)把對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)起應(yīng)答作用的生物活性物質(zhì)稱為神經(jīng)遞質(zhì)的受體，它們是存在于突觸膜上的蛋白質(zhì)分子，其分子鏈鑲嵌在膜內(nèi)，而與配體（遞質(zhì)）結(jié)合的位點(diǎn)露在膜外。神經(jīng)遞質(zhì)必須通過(guò)與受體結(jié)合后才能發(fā)揮作用。目前五頁(yè)\總數(shù)七十二頁(yè)\編于二十點(diǎn)神經(jīng)遞質(zhì)的受體，兩類(lèi)：

配體門(mén)控離子通道：

N-型乙酰膽堿受體（nAChR）、γ-氨基丁酸受體（GABAR）甘氨酸受體（GlyR）；

與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白相偶聯(lián)的受體：當(dāng)遞質(zhì)與受體結(jié)合后，經(jīng)G蛋白將信號(hào)傳給腺苷酸環(huán)化酶，產(chǎn)生CAMP，調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝，最后引起各種生理效應(yīng)，

腎上腺素受體、M-型乙酰膽堿受體（mAChR）、單胺類(lèi)受體和視紫紅質(zhì)（Rh）等。將化學(xué)信號(hào)重新轉(zhuǎn)變?yōu)殡娦盘?hào)目前六頁(yè)\總數(shù)七十二頁(yè)\編于二十點(diǎn)目前七頁(yè)\總數(shù)七十二頁(yè)\編于二十點(diǎn)以昆蟲(chóng)神經(jīng)系統(tǒng)的受體為作用靶標(biāo)的一類(lèi)藥劑稱為受體毒劑。昆蟲(chóng)體內(nèi)作為殺蟲(chóng)靶標(biāo)的有乙酰膽堿受體、GABA受體、章魚(yú)胺受體這三類(lèi)主要的神經(jīng)受體，另外還有多巴胺受體、5-羥色胺受體、谷氨酸受體等。（三）乙酰膽堿受體及其毒劑1.概述目前八頁(yè)\總數(shù)七十二頁(yè)\編于二十點(diǎn)

乙酰膽堿受體（AcetylcholineReceptor,AChR）

生理功能：在膽堿能突觸的重要作用在于識(shí)別和轉(zhuǎn)導(dǎo)化學(xué)信號(hào)ACh。類(lèi)別：煙堿樣受體（nAChR）

蕈毒堿樣受體(mAChR)蕈毒酮樣受體(muscaronicreceptor)。2.乙酰膽堿受體的結(jié)構(gòu)與功能目前九頁(yè)\總數(shù)七十二頁(yè)\編于二十點(diǎn)煙堿樣受體：一種能被煙堿激活的寡聚糖蛋白，位于細(xì)胞膜上，由4種不同的亞單位（α、β、γ、δ）構(gòu)成的五聚體糖蛋白，α2βγδ。5個(gè)亞單位貫穿細(xì)胞膜，圍繞成圓筒狀，中間形成離子孔洞。在兩個(gè)α亞單位上各有一個(gè)Ach的結(jié)合位點(diǎn)，ACh與這兩個(gè)位點(diǎn)結(jié)合后，nAChR通道的構(gòu)象發(fā)生改變，從關(guān)閉狀態(tài)變?yōu)殚_(kāi)放狀態(tài)，產(chǎn)生Na＋內(nèi)流，K＋外流，使細(xì)胞膜去極化，在突觸后產(chǎn)生一個(gè)快興奮性突觸后電位（fepsp）。目前十頁(yè)\總數(shù)七十二頁(yè)\編于二十點(diǎn)蕈毒堿樣受體(mAChR)膜受體家族的成員，通過(guò)與異三聚體鳥(niǎo)苷酸結(jié)合蛋白(G蛋白)偶聯(lián)介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程，因此又稱G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)。mAChR蛋白分子量約51-66kD，由460～590個(gè)氨基酸殘基組成，N端在胞膜外，C端在胞質(zhì)內(nèi)，七次跨過(guò)細(xì)胞膜，七個(gè)跨膜區(qū)(TMI-Ⅶ)由三個(gè)胞外環(huán)(01-3)和三個(gè)胞內(nèi)環(huán)(i1-3)連接而成。mAChR可以被蕈毒堿（muscarine）激活，被阿托品阻斷，主要分布在哺乳動(dòng)物的平滑肌和各種腺體內(nèi)。目前十一頁(yè)\總數(shù)七十二頁(yè)\編于二十點(diǎn)目前十二頁(yè)\總數(shù)七十二頁(yè)\編于二十點(diǎn)mAChR與遞質(zhì)結(jié)合后激活腺苷酸環(huán)化酶，使腺苷三磷酸（ATP分解出一個(gè)焦磷酸鹽，并同時(shí)形成一個(gè)環(huán)腺苷酸（CAMP），從而使CAMP的濃度升高，CAMP又激活蛋白激酶，蛋白激酶使離子通道蛋白磷酸化，實(shí)際上是激活了后突觸膜上的離子通道，在突觸后膜上產(chǎn)生一個(gè)慢興奮性突觸后電位（slowexcitatorypost-synapticpotential,sepsp）。蕈毒堿樣受體(mAChR)目前十三頁(yè)\總數(shù)七十二頁(yè)\編于二十點(diǎn)蕈毒酮樣受體(muscaronicreceptor)第三類(lèi)AChR。蕈毒酮是一種特殊的激活劑，它對(duì)M–型、N-型受體同樣有效，但對(duì)第三類(lèi)受體有更大的親和力。研究證明，對(duì)于蕈毒酮樣受體，三類(lèi)藥物的作用部位相同，他們之間有競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用。昆蟲(chóng)體內(nèi)這三種AChR都存在，在中樞神經(jīng)中主要是nAChR。目前十四頁(yè)\總數(shù)七十二頁(yè)\編于二十點(diǎn)

目前十五頁(yè)\總數(shù)七十二頁(yè)\編于二十點(diǎn)3.作用于乙酰膽堿受體的殺蟲(chóng)劑及其機(jī)理乙酰膽堿受體作用靶標(biāo)煙堿新煙堿類(lèi)殺蟲(chóng)藥劑巴丹等沙蠶毒素類(lèi)。目前十六頁(yè)\總數(shù)七十二頁(yè)\編于二十點(diǎn)（1）煙堿的作用機(jī)理煙堿，觸殺、熏蒸、胃毒及生長(zhǎng)發(fā)育抑制等活性。1893年皮納，其活性基團(tuán)為3－吡啶甲胺基。純煙堿。其水溶液為堿性，鹽溶于水。在植物體內(nèi)常以檸檬酸鹽、蘋(píng)果酸鹽和草酸鹽的形式存在。煙堿具有旋光性，其游離煙堿為左旋性，而其鹽為右旋性。右旋性煙堿的殺蟲(chóng)效果低于左旋性的。防治蚜蟲(chóng)、介殼蟲(chóng)、潛葉蠅、薊馬、菜粉蝶幼蟲(chóng)、潛葉蠅、稻飛虱、紅蜘蛛等害蟲(chóng)。目前十七頁(yè)\總數(shù)七十二頁(yè)\編于二十點(diǎn)（1）煙堿的作用機(jī)理中毒癥狀為：顫抖、痙攣、麻痹，通常在1h內(nèi)即死亡。Mclndo（1945）最早描述煙堿對(duì)蜜蜂的中毒癥狀為：麻木，后足、翅麻痹，接著前中足麻痹，舌、觸角、上顎麻痹，偶爾附節(jié)、觸角、腹部發(fā)生痙攣等，死亡由麻痹作用引起。

目前十八頁(yè)\總數(shù)七十二頁(yè)\編于二十點(diǎn)圖11煙堿對(duì)家蠅和粘蟲(chóng)的致毒癥狀A(yù)昏迷，示翅、足、產(chǎn)卵器異常；B抽搐；C昏迷；D對(duì)照；E死亡；ADEBC（1）煙堿的作用機(jī)理目前十九頁(yè)\總數(shù)七十二頁(yè)\編于二十點(diǎn)（1）煙堿的作用機(jī)理

煙堿分子進(jìn)入突觸部位，在突觸間隙解離，產(chǎn)生的煙堿離子吡啶環(huán)上的氮原子與二氫吡咯烷環(huán)上的氮原子間的距離與乙酰膽堿分子上?；寂c氮原子上的距離相等。煙堿與乙酰膽堿受體有極強(qiáng)的親和力。二氫吡咯烷環(huán)上的氮原子與乙酰膽堿受體的陰離子部位緊密結(jié)合，干擾神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)。在低濃度時(shí)，煙堿作為乙酰膽堿受體的激活劑，刺激煙堿樣乙酰膽堿受體，引起興奮，而在高濃度時(shí)，它占領(lǐng)受體，使受體產(chǎn)生脫敏抑制，引起神經(jīng)突觸傳遞受阻，因而中毒的試蟲(chóng)表現(xiàn)持續(xù)興奮、呼吸衰竭，直至死亡的癥狀。目前二十頁(yè)\總數(shù)七十二頁(yè)\編于二十點(diǎn)（1）煙堿的作用機(jī)理煙堿類(lèi)殺蟲(chóng)劑離子化型十分有利于和煙堿型受體的結(jié)合，但是許多煙堿的類(lèi)似物雖然對(duì)具有很強(qiáng)的親和力，但殺蟲(chóng)活性并不高，主要原因在于：昆蟲(chóng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的突觸是膽堿激性的，中樞神經(jīng)系統(tǒng)外存在的血腦屏障可阻止親水性及帶電荷分子到達(dá)靶標(biāo)，故煙堿及其類(lèi)似物的毒性并不決定于它們對(duì)乙酰膽堿受體的結(jié)合能力，而主要決定于它們能否進(jìn)入到中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)。

煙堿只對(duì)煙堿樣受體有作用，而對(duì)蕈毒堿樣受體沒(méi)有作用。目前二十一頁(yè)\總數(shù)七十二頁(yè)\編于二十點(diǎn)（2）新煙堿類(lèi)殺蟲(chóng)藥劑及其作用機(jī)理氯化煙酰類(lèi)殺蟲(chóng)劑也叫新煙堿類(lèi)殺蟲(chóng)劑，主要指硝基甲撐雜環(huán)化合物及其它們的硝基亞胺類(lèi)似物。代表性產(chǎn)品：咪蚜胺（Imidacloprid），即吡蟲(chóng)啉。噻蟲(chóng)嗪(thiamethoxam)、噻蟲(chóng)胺(clothianidin)、噻蟲(chóng)啉(thiacloprid)

目前二十二頁(yè)\總數(shù)七十二頁(yè)\編于二十點(diǎn)圖12吡蟲(chóng)啉對(duì)家蠅和粘蟲(chóng)的致毒癥狀A(yù)痙攣，示足異常；B昏迷，示足、翅異常；C死亡，示足、口器異常；D興奮；E昏迷ACBDE目前二十三頁(yè)\總數(shù)七十二頁(yè)\編于二十點(diǎn)對(duì)昆蟲(chóng)的致毒癥狀與劑量密切相關(guān)：在低劑量下，試蟲(chóng)的中毒癥狀可明顯分為興奮、痙攣、昏迷、死亡等四個(gè)時(shí)期。興奮期的特點(diǎn)為：昆蟲(chóng)不斷爬行、嘔吐、體軀扭動(dòng)等，此期時(shí)間很短。在痙攣期，昆蟲(chóng)劇烈扭曲，足痙攣而難以運(yùn)動(dòng)，排泄異常，甚至可拉出直腸或生殖器外露，此期時(shí)間較長(zhǎng)。在昏迷期，昆蟲(chóng)的足、口器附肢等微微顫抖，并逐漸完全不動(dòng)。死亡試蟲(chóng)體軀皺縮，尤其是腹部幾乎縮在一起。部分試蟲(chóng)昏迷后還會(huì)復(fù)蘇，恢復(fù)活動(dòng)，但最終仍會(huì)死亡。在高劑量下，試蟲(chóng)直接表現(xiàn)出痙攣狀態(tài)，并很快昏迷，死亡試蟲(chóng)的狀態(tài)和以低劑量處理的一樣，個(gè)別試蟲(chóng)在昏迷后也會(huì)復(fù)蘇。煙堿類(lèi)藥劑的中毒癥狀目前二十四頁(yè)\總數(shù)七十二頁(yè)\編于二十點(diǎn)機(jī)理：1984年，首次報(bào)道，昆蟲(chóng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，nAChR。

該類(lèi)藥劑可作用于多種AChR，不但對(duì)m型受體和蕈毒酮樣受體有作用，還可作用于藥理學(xué)性質(zhì)不同的昆蟲(chóng)煙堿型乙酰膽堿受體（nAChR）亞型。靶標(biāo)：nAChR是a亞基。吡蟲(chóng)啉及其類(lèi)似物的吡啶環(huán)上的氮原子和咪唑啉環(huán)上的1-位氮原子分別與nAChR上的供氫原子和電子密集的位點(diǎn)相互作用而緊密結(jié)合，刺激煙堿樣乙酰膽堿受體，增強(qiáng)突觸后電位。

（2）新煙堿類(lèi)殺蟲(chóng)藥劑及其作用機(jī)理目前二十五頁(yè)\總數(shù)七十二頁(yè)\編于二十點(diǎn)癥狀：

致死劑量下：典型神經(jīng)中毒癥狀，即行動(dòng)失控、發(fā)抖、麻痹直至死亡；

亞致死劑量下：拒食作用，引起蚜蟲(chóng)驚厥、蜜露排放減少，最終饑餓死亡。對(duì)害蟲(chóng)生殖有顯著影響。

（2）新煙堿類(lèi)殺蟲(chóng)藥劑及其作用機(jī)理目前二十六頁(yè)\總數(shù)七十二頁(yè)\編于二十點(diǎn)選擇性：對(duì)昆蟲(chóng)比對(duì)哺乳動(dòng)物有更強(qiáng)的毒性作用。由于吡蟲(chóng)啉對(duì)昆蟲(chóng)nAChR的結(jié)合能力要比脊椎動(dòng)物的高1000倍以上。這類(lèi)殺蟲(chóng)劑所作用的nAChR的位點(diǎn)不同，其N(xiāo)位未被取代的亞胺基作用于哺乳動(dòng)物nAChR的α2β4亞單位，而殺蟲(chóng)劑分子中帶負(fù)電荷的部分則作用于昆蟲(chóng)的nAChR的陽(yáng)離子亞單位。田間試驗(yàn)已驗(yàn)證了這類(lèi)殺蟲(chóng)劑的毒性具有選擇性。（2）新煙堿類(lèi)殺蟲(chóng)藥劑及其作用機(jī)理目前二十七頁(yè)\總數(shù)七十二頁(yè)\編于二十點(diǎn)（3）沙蠶毒素類(lèi)殺蟲(chóng)藥劑的作用機(jī)理20世紀(jì)60年代開(kāi)發(fā)興起的一種新型仿生殺蟲(chóng)劑。1941年，沙蠶毒素（nereistoxin，NTX）1965年日本武田藥品工業(yè)株式會(huì)社，第一個(gè)NTX類(lèi)殺蟲(chóng)劑----巴丹，第一次利用動(dòng)物毒素仿生合成的殺蟲(chóng)劑。

3.作用于乙酰膽堿受體的殺蟲(chóng)劑及其機(jī)理目前二十八頁(yè)\總數(shù)七十二頁(yè)\編于二十點(diǎn)圖13巴丹對(duì)家蠅和粘蟲(chóng)的致毒癥狀A(yù)微弱痙攣，示嘔吐、足異常；B麻痹，示足、翅異常；C麻痹；D對(duì)照；E死亡；F殺蟲(chóng)雙對(duì)家蠅致死狀死亡，喙伸出，足翅異常ABCDEF目前二十九頁(yè)\總數(shù)七十二頁(yè)\編于二十點(diǎn)分為麻痹和死亡兩個(gè)階段。試蟲(chóng)在受藥后，運(yùn)動(dòng)逐漸遲緩，至麻痹時(shí)，體軀極度癱軟。死亡試蟲(chóng)的體軀明顯較對(duì)照長(zhǎng)（鱗翅目幼蟲(chóng)），體色不變。在麻痹過(guò)程中，試蟲(chóng)會(huì)復(fù)蘇，在恢復(fù)活動(dòng)片刻后又麻痹。中毒癥狀：癱瘓、麻痹，蟲(chóng)體軟化、癱瘓死亡。

沙蠶毒素類(lèi)殺蟲(chóng)藥劑的致毒癥狀目前三十頁(yè)\總數(shù)七十二頁(yè)\編于二十點(diǎn)巴丹及沙蠶毒素是乙酰膽堿受體的拮抗劑。大多數(shù)nAChR亞型的a亞基相鄰半胱氨酸殘基之間存在二硫鍵，這個(gè)二硫鍵對(duì)維持nAChR的空間結(jié)構(gòu)和正常功能很重要。

在昆蟲(chóng)體內(nèi)NTX降解為1，4-二硫酥糖醇(DTT)的類(lèi)似物，以其巰基進(jìn)攻受體陰離子部位及附近的二硫鍵，占領(lǐng)受體，使二硫鍵還原為巰基，受體即失活，影響離子通道，降低突觸后膜對(duì)乙酰膽堿的敏感性，降低了興奮性突觸后電位，使不能產(chǎn)生動(dòng)作電位，結(jié)果去極化現(xiàn)象不再產(chǎn)生，突觸傳遞受到阻斷。

（3）沙蠶毒素類(lèi)殺蟲(chóng)藥劑的作用機(jī)理目前三十一頁(yè)\總數(shù)七十二頁(yè)\編于二十點(diǎn)

巴丹：顯著地抑制了神經(jīng)節(jié)的突觸后膜電位(EPSP)，使其閾值增加，同時(shí)使突觸前膜放出的神經(jīng)遞質(zhì)減少，另外還降低了突觸后膜對(duì)乙酰膽堿Ach的敏感性，從而阻斷了正常的突觸傳遞。

殺蟲(chóng)環(huán)：占領(lǐng)了AChR以后，中斷了突觸后膜的去極化，神經(jīng)遞質(zhì)被阻。NTX類(lèi)殺蟲(chóng)劑主要是通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性對(duì)煙堿型AChR的占領(lǐng)而使ACh不能與AChR結(jié)合，當(dāng)它占領(lǐng)nAChR后使其失活，影響了離子通道，從而降低突觸后膜對(duì)ACh的敏感性，不能引起動(dòng)作電位，去極化現(xiàn)象不再產(chǎn)生，突觸傳遞被阻斷。（3）沙蠶毒素類(lèi)殺蟲(chóng)藥劑的作用機(jī)理目前三十二頁(yè)\總數(shù)七十二頁(yè)\編于二十點(diǎn)該類(lèi)藥劑還可對(duì)mAChR起作用，這與對(duì)nAChR的作用相反，這兩種相反的作用可能在不同劑量水平時(shí)分別表現(xiàn)出來(lái)。

沙蠶毒素可與ACh競(jìng)爭(zhēng)性作用于nAChR，當(dāng)它占領(lǐng)nAChR后使其失活，影響了離子通道，從而降低突觸后膜對(duì)ACh的敏感性，不能引起動(dòng)作電位，去極化現(xiàn)象不再產(chǎn)生，突觸傳遞被阻斷（高）。對(duì)mAChR起作用，引起興奮，產(chǎn)生去極化而阻斷（低）。最近，Keiichi等采用單通道記錄膜片鉗法進(jìn)一步證明了巴丹是作用于nAChR的通道開(kāi)放抑制劑。

（3）沙蠶毒素類(lèi)殺蟲(chóng)藥劑的作用機(jī)理目前三十三頁(yè)\總數(shù)七十二頁(yè)\編于二十點(diǎn)

致毒癥狀與機(jī)理之間的關(guān)系為：沙蠶毒素類(lèi)殺蟲(chóng)藥劑可和昆蟲(chóng)體內(nèi)乙酰膽堿受體的α-亞基結(jié)合，阻斷了接納乙酰膽堿的功能，并作為nAChR的通道開(kāi)放抑制劑，阻斷神經(jīng)節(jié)膽堿能突觸的傳遞。因ACh不能正常傳遞，使反射弧對(duì)刺激不產(chǎn)生反應(yīng)，使試蟲(chóng)表現(xiàn)為活動(dòng)降低，麻痹癱瘓致死。巴丹和殺蟲(chóng)雙均可使部分試蟲(chóng)在麻痹后又復(fù)蘇，可能是由于由于沙蠶毒素的主要代謝物二磺酸可反過(guò)來(lái)促使其解毒而致昆蟲(chóng)復(fù)蘇。（3）沙蠶毒素類(lèi)殺蟲(chóng)藥劑的作用機(jī)理目前三十四頁(yè)\總數(shù)七十二頁(yè)\編于二十點(diǎn)（4）多殺菌素及其殺蟲(chóng)機(jī)理3.作用于乙酰膽堿受體的殺蟲(chóng)劑及其機(jī)理多殺菌素(spinosad)，又名刺糖菌素，是由Saccharopolyspora屬放線菌刺糖多孢菌(Saccharopolysporaspinosa)的胞內(nèi)次級(jí)代謝產(chǎn)物，其主要活性成分是多殺菌素組分A(spinosynA)和組分D(spinosynD)。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)化合物，包含1個(gè)獨(dú)特的四環(huán)結(jié)構(gòu)，連接著2個(gè)不同的六元糖。多殺菌素:鱗翅目及雙翅目。目前三十五頁(yè)\總數(shù)七十二頁(yè)\編于二十點(diǎn)（4）多殺菌素及其殺蟲(chóng)機(jī)理3.作用于乙酰膽堿受體的殺蟲(chóng)劑及其機(jī)理觸殺和胃毒。多殺菌素在環(huán)境中易降解，光解和微生物降解。獲得美國(guó)“總統(tǒng)綠色化學(xué)品挑戰(zhàn)獎(jiǎng)”。美國(guó)陶氏益農(nóng)公司(DowAgrosciencesCompany)生產(chǎn)的菜喜(多殺菌素2.5%懸浮劑)和催殺(多殺菌素48%懸浮劑)。目前三十六頁(yè)\總數(shù)七十二頁(yè)\編于二十點(diǎn)（4）多殺菌素及其殺蟲(chóng)機(jī)理3.作用于乙酰膽堿受體的殺蟲(chóng)劑及其機(jī)理殺蟲(chóng)機(jī)制與其他各類(lèi)殺蟲(chóng)劑不同，它可作用于昆蟲(chóng)的CNS，增加其自發(fā)活性，導(dǎo)致非自主性肌肉收縮、顫抖、衰竭和麻痹，顯示出nAChR被持續(xù)激活引起ACh延長(zhǎng)釋放反應(yīng)。多殺菌素對(duì)nAChR的作用與吡蟲(chóng)啉不同。多殺菌素并不直接與nAChR的乙酰膽堿結(jié)合部位作用，其對(duì)nAChR的具體作用部位目前尚不清楚。還可作用于昆蟲(chóng)的GABA受體，改變GABA門(mén)控氯通道的功能。目前三十七頁(yè)\總數(shù)七十二頁(yè)\編于二十點(diǎn)三、γ-氨基丁酸和谷氨酸門(mén)控氯離子通道及其毒劑1.GABA受體的結(jié)構(gòu)與功能γ-氨基丁酸（GABA）是一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，它引致后突觸膜的超極化作用，因而抑制動(dòng)作電位的產(chǎn)生。GABAR是一個(gè)配體門(mén)控的離子通道。類(lèi)型：

GABAAR：分布于突觸后膜及樹(shù)突上的的對(duì)荷包牡丹堿敏感,抑制性受體，與突觸傳遞有關(guān)GABABR：分布于突觸前膜的，對(duì)氯苯胺丁酸敏感的GABABR，與腺苷酸環(huán)化酶活化有關(guān)，它刺激前突觸膜上鈣的大量進(jìn)入，由此使更多的小泡釋放出GABA。目前三十八頁(yè)\總數(shù)七十二頁(yè)\編于二十點(diǎn)GABAC受體：在哺乳動(dòng)物視網(wǎng)膜的平行雙極神經(jīng)元上，它對(duì)荷包牡丹堿和氯苯胺丁酸不敏感，能被GABA類(lèi)似物和4-氨基巴豆酸激活。在昆蟲(chóng)的神經(jīng)-肌肉接頭處，GABAR也有兩個(gè)亞型，在突觸前膜，既有GABAAR也有GABABBR，而在突觸后膜則只有GABAAR。占領(lǐng)GABA受體或破壞GABA受體，均會(huì)影響正常的突觸傳遞，造成神經(jīng)功能的失常。1.GABA受體的結(jié)構(gòu)與功能目前三十九頁(yè)\總數(shù)七十二頁(yè)\編于二十點(diǎn)目前四十頁(yè)\總數(shù)七十二頁(yè)\編于二十點(diǎn)GABAAR是一種多肽類(lèi)寡聚體（heterooligomer）。脊椎動(dòng)物的GABAAR是由兩條α鏈和β鏈構(gòu)成（α2β2）。而昆蟲(chóng)的GABAR具有多樣性，GABAAR有α、β、γ、δ、ρ5個(gè)亞基組成，每個(gè)亞基又包括4個(gè)疏水區(qū)（M1～M4），都是跨膜的α螺旋，他們相互作用共同形成氯離子進(jìn)入細(xì)胞膜的孔道—氯離子通道，因此，GABAAR也被叫做γ-氨基丁酸門(mén)控的氯通道（GABA-gatedchloridechannel）。1.GABA受體的結(jié)構(gòu)與功能目前四十一頁(yè)\總數(shù)七十二頁(yè)\編于二十點(diǎn)目前四十二頁(yè)\總數(shù)七十二頁(yè)\編于二十點(diǎn)ThisdiagramshowstheGABA-AreceptorandtheputativebindingsiteforanumberofagentsthataffectGABAfunction.目前四十三頁(yè)\總數(shù)七十二頁(yè)\編于二十點(diǎn)GABAAR的結(jié)構(gòu):具有作用部位和吸收部位。其中，吸收部位主要是吸收GABA分子；而作用部位包括：GABA及其抑制劑荷包牡丹堿位點(diǎn)；苯并二氮雜卓位點(diǎn)；巴比妥鹽位點(diǎn)和抑制劑苦毒寧、TBPS（二環(huán)磷酸酯化合物）位點(diǎn)。荷包牡丹堿結(jié)合于GABA識(shí)別位點(diǎn)，競(jìng)爭(zhēng)性地抑制GABA誘導(dǎo)的氯離子流；苯并二氮雜卓、巴比妥鹽結(jié)合于變構(gòu)部位，增加受體與GABA及其協(xié)同劑的親和力，延長(zhǎng)氯通道開(kāi)放時(shí)間或開(kāi)放頻率；苦毒寧部位與氯離子通道相連，對(duì)這個(gè)部位起作用的化合物可使氯離子通道關(guān)閉（如拮抗劑苦毒寧、六六六、環(huán)戊二烯類(lèi)等），也可使氯離子通道開(kāi)放（如激活劑avermectin）,拮抗劑和激活劑的作用是對(duì)立的，可以彼此抵消。目前四十四頁(yè)\總數(shù)七十二頁(yè)\編于二十點(diǎn)ThisdiagramshowstheGABA-AreceptorandtheputativebindingsiteforanumberofagentsthataffectGABAfunction.目前四十五頁(yè)\總數(shù)七十二頁(yè)\編于二十點(diǎn)生理意義：突觸前膜釋放的GABA和后膜GABAAR位點(diǎn)結(jié)合，誘導(dǎo)受體的構(gòu)象改變，使通道開(kāi)放，Cl-迅速涌入膜內(nèi)，使膜超級(jí)化，產(chǎn)生抑制性突觸后電位。

1.GABA受體的結(jié)構(gòu)與功能目前四十六頁(yè)\總數(shù)七十二頁(yè)\編于二十點(diǎn)GABA受體與氯離子通道的關(guān)系

當(dāng)GABA受體被激活劑激活后，不論在哪個(gè)部位，總是使氯離子通道開(kāi)放，氯離子大量進(jìn)入突觸后膜，造成超極化，使另一個(gè)興奮性的沖動(dòng)到達(dá)該突觸時(shí)達(dá)不到閾值電位，亦不會(huì)引起興奮，而拮抗劑的作用則相反。目前四十七頁(yè)\總數(shù)七十二頁(yè)\編于二十點(diǎn)目前四十八頁(yè)\總數(shù)七十二頁(yè)\編于二十點(diǎn)

脊椎動(dòng)物的GABA受體和昆蟲(chóng)的GABA受體在遺傳上的差別決定了其藥理性質(zhì)的差異。

盡管兩類(lèi)受體均對(duì)GABA產(chǎn)生反應(yīng)，但來(lái)自家蠅、果蠅的GABA受體相對(duì)哺乳動(dòng)物受體對(duì)GABA的敏感性至少降低至1／30;昆蟲(chóng)GABA受體對(duì)許多殺蟲(chóng)劑卻表現(xiàn)極強(qiáng)的敏感性。家蠅GABA受體對(duì)多氯環(huán)烷烴類(lèi)殺蟲(chóng)劑中的林丹、毒殺酚、硫丹的敏感性程度，與哺乳動(dòng)物相比分別增加了130倍、62倍和3.6倍；對(duì)阿維菌素類(lèi)殺蟲(chóng)劑增加了615-714倍。哺乳動(dòng)物和昆蟲(chóng)GABA受體對(duì)上述殺蟲(chóng)劑的敏感性差異，使殺蟲(chóng)劑具有了高度的選擇性。

目前四十九頁(yè)\總數(shù)七十二頁(yè)\編于二十點(diǎn)2.Glu受體的結(jié)構(gòu)與功能谷氨酸對(duì)神經(jīng)和肌肉組織的電生理反應(yīng)呈抑制性反應(yīng)。在脊椎動(dòng)物體內(nèi)尚未發(fā)現(xiàn)有Glu受體，在昆蟲(chóng)和其他無(wú)脊椎動(dòng)物的CNS中和骨骼肌上有該通道。Glu受體在結(jié)構(gòu)上類(lèi)似于GABA受體。Glu除介導(dǎo)氯離子內(nèi)流外，還可引發(fā)快速的鉀離子滲透，產(chǎn)生的鉀電流可介導(dǎo)快速抑制性突觸后電位（IPSP）。這種類(lèi)型的鉀離子導(dǎo)電性與快速的氯離子導(dǎo)電性在同一細(xì)胞內(nèi)是不可分開(kāi)的，是協(xié)同介導(dǎo)同一快速I(mǎi)PSP。目前五十頁(yè)\總數(shù)七十二頁(yè)\編于二十點(diǎn)A類(lèi)殺蟲(chóng)劑包括多氯環(huán)烷烴類(lèi)化合物、苦毒寧、芳基取代的雜環(huán)化合物及某些小取代基的雜環(huán)化合物，這些殺蟲(chóng)劑誘發(fā)典型的極度興奮癥狀，表現(xiàn)為正溫度系數(shù)，并與狄氏劑有交互抗性；

B類(lèi)殺蟲(chóng)劑為其他小取代基的雜環(huán)化合物，表現(xiàn)為負(fù)溫度系數(shù)，中毒癥狀不固定；

C類(lèi)殺蟲(chóng)劑為芳基吡唑類(lèi)；如銳勁特

D類(lèi)殺蟲(chóng)劑為阿維菌素類(lèi)，該類(lèi)殺蟲(chóng)劑引起鎮(zhèn)靜、多尿中毒癥狀，與狄氏劑無(wú)交互抗性。3.作用于GABA受體的殺蟲(chóng)劑及其機(jī)理目前五十一頁(yè)\總數(shù)七十二頁(yè)\編于二十點(diǎn)（1）多氯環(huán)烷烴類(lèi)是GABA受體的拮抗劑，與受體的阻斷劑位點(diǎn)（blockersite）結(jié)合,關(guān)閉氯通道，抑制GABA誘導(dǎo)的氯離子內(nèi)流，產(chǎn)生急性毒性，中毒試蟲(chóng)表現(xiàn)出興奮、痙攣、麻痹、死亡四個(gè)階段的癥狀。

3.作用于GABA受體的殺蟲(chóng)劑及其機(jī)理目前五十二頁(yè)\總數(shù)七十二頁(yè)\編于二十點(diǎn)（2）Avermectin類(lèi)Avermectins是由土壤放線菌Sereptomycesavermeitilis產(chǎn)生一類(lèi)16元環(huán)內(nèi)酯化合物的混合物，包括A1a、A2a、B1a、B2a4個(gè)主成分和4個(gè)次成分，其中AvermectinsB1是主成分。Avermectin以Abamectin（AvermectinsB1）為主。伊維菌素（Ivermectin）、?，斁兀╡mamectin）。哺乳動(dòng)物對(duì)Avermectin類(lèi)化合物中毒后顯示高度的興奮性、不協(xié)調(diào)以及顫抖等癥狀，而昆蟲(chóng)和螨類(lèi)中毒后，主要是麻痹，極少表現(xiàn)出極度興奮的癥狀。3.作用于GABA受體的殺蟲(chóng)劑及其機(jī)理目前五十三頁(yè)\總數(shù)七十二頁(yè)\編于二十點(diǎn)圖14Avermectin對(duì)家蠅和粘蟲(chóng)的致毒癥狀A(yù)麻痹，示喙管伸出、翅異常；B麻痹癱軟狀；C對(duì)照ABCAvermectins的致毒癥狀目前五十四頁(yè)\總數(shù)七十二頁(yè)\編于二十點(diǎn)昆蟲(chóng)對(duì)Avermectin的中毒癥狀可分為麻痹期和死亡期，昆蟲(chóng)在麻痹后癱軟死亡。鱗翅目死亡昆蟲(chóng)的體軀極度柔軟，體長(zhǎng)較對(duì)照長(zhǎng)，體色不變。Avermectins的致毒癥狀目前五十五頁(yè)\總數(shù)七十二頁(yè)\編于二十點(diǎn)（2）Avermectin類(lèi)Fritz等首次證明Avermectins是氯通道激動(dòng)劑，可使氯通道開(kāi)放。采用放射性標(biāo)記的配體結(jié)合實(shí)驗(yàn)和電生理實(shí)驗(yàn)均表明對(duì)GABA受體正常Cl-流的抑制作用是Avermectins類(lèi)殺蟲(chóng)劑的主要作用機(jī)理。而Scott,蝗蟲(chóng)足肌，Ivermectin激活Glu門(mén)控的Cl-通道。線蟲(chóng)，avermectin,增強(qiáng)或直接打開(kāi)Glu門(mén)控的Cl-通道?？傊?，Avermectin使氯離子通道開(kāi)放，氯離子大量涌入膜內(nèi)導(dǎo)致細(xì)胞功能喪失，使神經(jīng)系統(tǒng)的正常動(dòng)作電位傳導(dǎo)受到破壞，其表現(xiàn)是導(dǎo)致中毒節(jié)肢動(dòng)物無(wú)興奮表現(xiàn)，行動(dòng)遲緩，麻痹，停止取食，繼而死亡。3.作用于GABA受體的殺蟲(chóng)劑及其機(jī)理目前五十六頁(yè)\總數(shù)七十二頁(yè)\編于二十點(diǎn)Avermectin類(lèi)的選擇性。(1)在脊椎動(dòng)物中，GABA受體位于CNS，而調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的介質(zhì)是膽堿；在昆蟲(chóng)和其他非脊椎動(dòng)物體內(nèi)，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)活性是由GABA和/或谷氨酸鹽來(lái)調(diào)節(jié)。(2)非脊椎動(dòng)物具有一族谷氨酸門(mén)控的氯離子通道，而在哺乳動(dòng)物中沒(méi)有。因而，阿維菌素不能穿透脊椎動(dòng)物的CNS使其中毒，但可以通過(guò)Glu門(mén)控氯通道作用于昆蟲(chóng)的GluR。此外，阿維菌素與哺乳動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)其他門(mén)控氯通道受體的結(jié)合率也比較低，又難以通過(guò)哺乳動(dòng)物的血腦屏障，所以，這類(lèi)殺蟲(chóng)劑對(duì)哺乳動(dòng)物相對(duì)安全。目前五十七頁(yè)\總數(shù)七十二頁(yè)\編于二十點(diǎn)（3）苯并咪唑類(lèi)及其類(lèi)似物銳勁特（Fipronil），又叫氟蟲(chóng)腈,其通用名為fipronil，商品名為Regent，化學(xué)名稱為5-氨基-3-氰基-1-（2，6-二氯-4-三氟甲基苯基）-4-三氟甲基亞磺?；吝?。主要用于蚜蟲(chóng)、葉蟬、飛虱、鱗翅目幼蟲(chóng)、蠅類(lèi)和鞘翅目等多種害蟲(chóng)，而且那些對(duì)環(huán)戊二烯類(lèi)、菊酯類(lèi)或氨基甲酸酯類(lèi)殺蟲(chóng)劑已產(chǎn)生抗性的昆蟲(chóng)對(duì)其多敏感。

3.作用于GABA受體的殺蟲(chóng)劑及其機(jī)理目前五十八頁(yè)\總數(shù)七十二頁(yè)\編于二十點(diǎn)銳勁特作用方式多樣，對(duì)害蟲(chóng)兼具胃毒、觸殺和一定的內(nèi)吸作用，另外它也有一定的趨避作用（對(duì)白蟻）。（3）苯并咪唑類(lèi)及其類(lèi)似物目前五十九頁(yè)\總數(shù)七十二頁(yè)\編于二十點(diǎn)（3）苯并咪唑類(lèi)及其類(lèi)似物作用特點(diǎn)：

（1）殺蟲(chóng)譜廣：銳勁特對(duì)半翅目、鱗翅目、纓翅目、鞘翅目害蟲(chóng)都有很高的活性；

（2）生物活性高：銳勁特對(duì)家蠶的胃毒LD50為0.427μg/頭,毒力比殺蟲(chóng)雙高370.30倍，比甲胺磷高8.06倍；

（3）毒性較低：5％的銳勁特懸浮劑100毫升對(duì)人和家禽的毒性僅相當(dāng)于1毫升的甲胺磷；

（4）持效期長(zhǎng)：在推薦劑量下，其持效期明顯長(zhǎng)于其他常規(guī)殺蟲(chóng)劑，對(duì)水稻二化螟在20天以上，對(duì)褐飛虱約5～7周；3.作用于GABA受體的殺蟲(chóng)劑及其機(jī)理目前六十頁(yè)\總數(shù)七十二頁(yè)\編于二十點(diǎn)（5）安全間隔期短：銳勁特對(duì)家蠶的安全間隔期為33天，比殺蟲(chóng)雙短67天，比甲胺磷短11天；

（6）作用溫和：銳勁特對(duì)蚊蠅、蟑螂和茄科蔬菜如茄子、番茄、馬鈴薯上的茄二十八星瓢蟲(chóng)的幼蟲(chóng)的快速擊倒力較差，但對(duì)害蟲(chóng)均有較好的防治效果；

（7）與當(dāng)前常用的農(nóng)藥無(wú)交互抗性；

（8）能促進(jìn)作物生長(zhǎng)：能使作物葉色發(fā)綠、葉檗增加，根系發(fā)達(dá)；

（9）對(duì)人畜安全：對(duì)嚙齒類(lèi)動(dòng)物的研究表明它無(wú)三致（致癌、致突、致畸變）效應(yīng)；銳勁特的作用特點(diǎn)：目前六十一頁(yè)\總數(shù)七十二頁(yè)\編于二十點(diǎn)（10）對(duì)作物、環(huán)境和害蟲(chóng)天敵影響較?。呵炎印⑹秤镁?、捕食性天敵——蜘蛛、隱翅蟲(chóng)、瓢蟲(chóng)和步甲；它在稻田水和植株中的半衰期為3～4天，在土壤中的半衰期為15天；（11）對(duì)許多水生生物和稻田蜘蛛毒性較大：蝦蟹對(duì)銳勁特極為敏感，在水體中又極難降解，所以對(duì)蝦蟹危害較大；室內(nèi)測(cè)定銳勁特對(duì)稻田蜘蛛48h后的LC50為14.61mg/㎏，遠(yuǎn)低于生產(chǎn)用量，所以對(duì)蜘蛛的安全性較差銳勁特的作用特點(diǎn)：目前六十二頁(yè)\總數(shù)七十二頁(yè)\編于二十點(diǎn)圖15銳勁特對(duì)家蠅和粘蟲(chóng)的致毒癥狀A(yù)痙攣，示口器、足、翅異常；B死亡，示產(chǎn)卵器外伸、足異常；C痙攣；D死亡，示蟲(chóng)體皺縮；E對(duì)照ABCDE目前六十三頁(yè)\總數(shù)七十二頁(yè)\編于二十點(diǎn)可以明顯地分為4個(gè)階段：興奮、痙攣、昏迷和死亡。興奮期的主要特征為：昆蟲(chóng)爬行或飛行的頻率加快，運(yùn)動(dòng)量明顯增加；在痙攣期，昆蟲(chóng)的行為不協(xié)調(diào)，難以爬行或飛行，嘔吐，翻滾扭動(dòng)，劇烈抽搐，排泄異常；進(jìn)入昏迷期后，試蟲(chóng)失去運(yùn)動(dòng)能力，口器、足等器官微有顫抖，并逐漸死亡。銳勁特的致毒癥狀目前六十四頁(yè)\總數(shù)七十二頁(yè)\編于二十點(diǎn)（3）苯并咪唑類(lèi)及其類(lèi)似物電生理，銳勁特能有效地抑制GABA誘導(dǎo)的氯離子流，其IC50為13微摩爾／升，還可抑制了[3H]EBOB（GABA受體