XXXX王桂珍藥品注冊研制現場核查規(guī)范化及實驗室分

藥品注冊研制現場核查規(guī)范化及實驗室分析管理工作的規(guī)范化

王桂珍主要內容一、儀器設備的管理二、人員管理三、數據管理一、儀器設備的管理儀器設備的管理儀器設備使用頻率越來越高種類越來越多管理越來越重要小型儀器：小容量玻璃儀器、天平、PH計、溫度計、溶出儀等。大型的精密儀器：HPLC、GC、UV、IR等。為了保證檢驗結果的準確性、精密性，以上各種儀器都必需經過校正。儀器設備的管理小容量玻璃儀器：各種規(guī)格的容量瓶（內、外容量）、移液管、刻度吸管、滴定管、用于測定裝量的量筒、注射器等這些儀器均可以由經過計量所培訓的取得上崗證的本單位人員進行校正。校正工作必須有詳細的記錄、校正后的儀器必須有明確標記。小容量玻璃儀器的校正大型精密儀器的校正大型精密儀器：應根據儀器的使用頻率，制定出校正周期和校正項目。一般由當地計量所參照儀器使用說明書進行校正工作。對校正的項目、校正的數據及相對應的譜圖均應一一建檔保存，校正后的儀器應有明確標記。凡是實驗中運行的各臺儀器均要校正，不得抽檢，各臺儀器均應有編號，特別是同一廠家、同一型號的多臺儀器應有不同編號以示區(qū)分。儀器使用登記各臺儀器應隨行“儀器使用登記本”詳細登記使用日期（年、月、日）、測定的樣品全名稱（或代號）、樣品批號、測定的項目內容（必須詳細）、儀器狀態(tài)、使用者簽名、備注。二、人員管理人員管理作為一個藥品分析的實驗人員必須具備科學、嚴謹、誠實的態(tài)度，要加強實驗的基本操作、基礎知識的訓練。剛從學校出來的同學這兩方面是有欠缺的，必須多學、多做、多記。原始記錄如何寫好，如何規(guī)范？原始記錄如何正確書寫

原始記錄本必須為帶有連續(xù)頁碼的筆記本；有年、月、日；有實驗者、校對者的簽名；藥學研究部分（質量研究）首先必須記錄供研究樣品的名稱（代號）、批號、數量、來源。第一部分原料

Ⅰ有關物質Ⅱ

含量測定Ⅲ殘留溶劑Ⅰ有關物質交代根據初始原料，生產工藝可能存在的所有雜質的名稱（代號）、來源。根據屬性查閱資料（附相關內容）擬定檢測方法。Ⅰ有關物質如果采用HPLC法，記錄最初的色譜條件，樣品的制備（應詳細記錄實驗樣品的對象：粗品、各雜質的單體和混合體），實驗現象，實驗結果，討論下一步實驗的改進措施（均要一一附圖）……列出第二次色譜條件，實驗現象、實驗結果、討論……結論。記錄完整的初步分析方法。在記錄以上內容時，應首先記錄所使用儀器的型號、編號、色譜柱的各種參數（尺寸、品牌、粒徑、孔徑等）。強破壞試驗：詳細記錄強破壞條件，強破壞樣品溶液的制備（如果是原料，則是單一的；如果是制劑，則必須是原料、制劑、輔料各一份），各條件下實驗的結果，結論，擬定下一步實驗（初步分析方法或者需要再改進）直至確認訂入質標的最終分析方法。Ⅰ有關物質各雜質的線性，檢測限、穩(wěn)定性、回收率，中間精密度試驗、結果、結論、耐用性試驗：應記錄耐用性變化參數、（柱子種類、PH、柱溫、波長）耐用性試驗對象、衡量耐用性的指標。系統(tǒng)適用性試驗：分離度，主峰與已知雜質峰或主峰與降解產物（光、熱、H+或OH-）。這個指標很主要。Ⅰ有關物質雜質分析：可能出現各雜質的精制方法、批號、數量（可以見合成記錄）各雜質的結構確證（提供圖譜、合同、協(xié)議書、鑒定報告）。各雜質的標化記錄——雜質名稱、參考方法的依據，標化項目，具體的各項目實驗數據及相應圖譜。Ⅰ有關物質所有色譜圖必須標注實驗樣品全稱，實驗項目、批號、及具體的實驗內容，實驗條件（穩(wěn)定性）；如果涉及保密性或樣品全稱太長，可以用“代號”表示，但必須在原始記錄中交代清楚，且整個實驗中擬定的代號必須一致，不可隨意變化。Ⅰ有關物質記錄根據結構確認的分析方法——首選經典的容量法；記錄用什么方法、牽涉到的標準溶液的配制、標定、復標、特別是非水滴定一定要記錄標定日期、標定溫度；記錄樣品批號，記錄終點的指示方法（電位或指示劑），進行對比，要有詳細數據及電位曲線，確認方法后，進行方法研究；記錄實驗日期，室內溫度，樣品稱量（必須手寫），消耗的ml數（手寫）。Ⅱ含量測定容量分析方法學研究沒必要做線性，關鍵是稱樣量使消耗的體積一般為7-8ml或15ml上下；重復性，中間精密度（誰做誰寫）；回收率沒必要做；如果是對光不穩(wěn)定的，應做光線和避光的對比試驗，（必須詳細記錄滴定的環(huán)境和使用器具，記錄計算公式。）Ⅱ含量測定HPL姨C法：如果課方法和色積譜條件與注有關物質侄一致，或蔽僅將梯度閘改成等度境，則用有荒關物質項嚷下的系統(tǒng)勻適用性溶弱液進樣，盡觀察出峰怪現象，確挽定是否要奸對色譜條芳件進行修蠢改；必須記怒錄下實潔驗者的萬實驗方樹案：實扛驗日期不、實驗斃內容（捎含量測幅定方法動的確定窄）含量協(xié)測定方疊法依據必、實驗農樣品的廣名稱和引配制、拋實驗現已象、結足論、確樸定的方謝法（色受譜條件拼）。Ⅱ含量測定方法學嫁含線性正，定量雹限，對肉照品溶析液的進治樣精密儀度，供烈試品溶墳液的穩(wěn)譽定性、守重復性穗、中間夕精密度[應為同一互批號樣，2-3人，各做海三份樣品黎，時間3天，每煤人必須噸自稱對唉照品，認自稱樣按品，自村己記錄住，自己闖進樣和景計算，生要求最兼好用不閑同的柱棚子，不乏同品牌惡的儀器向（wat系ers、安捷陵倫、島框津）]Ⅱ含量測定在進行以恥上方法學窄試驗時，到必須詳細崗記錄供試畫品的來源赴，進樣溶鵝液的配制摸、穩(wěn)定性撿試驗的條靜件、儀器站的型號、膏柱子品牌扁及規(guī)格，秘樣品的稱灣樣量等，領給出實驗載結論和結震果。如果HPLC方法的由色譜條蜜件與有勾關物質廳不一致斜（組份蓮不同、伯色譜柱抓不同）劑，則應伯象有關咳物質方擦法學一變樣，詳棚細記錄鎮(zhèn)方法來莊源（附牧資料）抓，方法杏摸索的赴詳細過耍程，現齡象，結熱論、討號論。Ⅱ含量測定總而言盈之，不稀管是有帽關物質蒼、含量屠、異構禍體等、古原始記設錄的內送容體現費實驗者野的研究泉水平：清必須思兵路清晰隸，有層境次，有傷邏輯性助及嚴密辛的科學紅性。Ⅱ含量測定原始記籃錄完整伶，讓別絡人看懂封！原始記烏錄中色星譜柱不謊要寫代壘號，應封寫明填差料種類唯，記錄富所用溶狼媒名稱掘，附溶野媒色譜鋪圖。記錄完副整的方堆法學內意容：色剃譜條件唯的摸索源過程，島結論；恰各溶劑慘的單一研配制，篇內標配截制，并京一一附某定位圖并。圖譜軋標記要進清晰。線性，進腫樣精密度程、回收率層、重復性尚、中間精疏密度、樣根品測定。Ⅲ殘留溶劑第二部分糊制劑要求基本禽與原料一泥樣，記錄崗樣品批號澡、規(guī)格、攏來源、參蜜比制劑的堂廠名、批回號、規(guī)格座、所用對旋照品的批籃號，純度淚、水分。有關物蓋質與含成量測定良同上。如果原料對與制劑同震時申報、橫相同實驗辦內容（線諷性，定量區(qū)限，檢測只限，對照館品溶液的彩穩(wěn)定性等基），可以苗不做，但爺必須在原獄始記錄中琴注明，不蔑可缺項，摧記錄全處裂方空白輔血料的成份莫，配料數槍量并注明很用途（有索關物質、孫含量、溶掏出度等）繼。原始記錄擊內容基本噸同原料，改重點增加某輔料的干駁擾試驗，辰輔料的破像壞試驗，套制劑過程厲可能產生必的雜質及狀破壞試驗記錄測昏定方法藍的依據互、測定關方法、敘測定條揀件，試驢驗樣品蜘的批號漢，配制陣，摸索構過程中餃改變的糞條件、鋒現象、隨結果、厭討論、膠并一一諒附圖。有關物脆質增加供試趕品的回收采率實驗，鋒應記錄主應藥稱量、寺輔料稱量繼、回收率鹿樣品的具紗體配制；重復性試興驗：應有滲平均片（艇囊）重的狐數據；中間精輕密度：褲各人必敏須稱取維不同10片（或20片）的片汪重（但為爬同一批號源），進行文稱量、配掩制。含量測壇定記錄溶出棗度溶出方痕法的依據宗；溶出介呢質、體積輛、轉速的襯依據、取在樣時間、以試驗樣品榜的批號和絕市售樣品糕的批號、嗽溶出度測雨定方法（UV或HPL役C）的選約擇依據忙。溶出度進行UV或HPLC法方法判學研究——測定波長群選擇，記胸錄溶媒的釣選擇→樣翅品溶液的足制備和全側波長掃描及圖；輔料顛的干擾；藥測定方法愿的摸索（欲色譜條件女）；線性泥（對照品誦的稱量）獎、線性溶夸液的制備貴，測定數緒據（可列Exc膠el表）、識線性圖悼、回歸系方程；垂溶出樣何品溶液生的穩(wěn)定顛性（以吉吸收度碌或峰面晌積表示份）、溶惱出溶液陸的過濾榜方式的雨選擇；琴回收率楊（50%—編100%）；溶控出曲線汪（批間同）,均一性爬（片間擇）——必須詳細模記錄各數鴨據及繪出皮曲線；重頑復性、中賽間精密度埋不做。溶出度①漿法、轉舍籃法。②轉速賽比較——50、75、100轉。③溶出介險質比較——水、0.1N橫HCL、PH4粗.5橡HA舞C、PH6致.8微PBS（此四個城介質需分匙別做測定贊波長的選槳擇、輔料只干擾），棍均要一一各列出數據宴，并附上窯應名的溶淹出曲線及塔均一性曲狹線。最后把制定出訂泉入質標的聲溶出度方彎法。記住：凡視是資料中悄出現的數櫻據，曲線拜，原始記珍錄必須有論。溶出度方論法的比較性狀——多批數沙據綜合錦，范圍恐可稍寬簡。溶解度——常用酸佩、堿、哭水、有濁機溶媒鼠，為制砍劑選擇敬提供依修據。吸收系數——必須用燥對照品濱、扣除拋水分、朋五臺儀運器、稀登釋一倍熱的兩個嘴濃度（0.7-住0.8、0.3藥-0.撇4）、狹縫鳴寬度。比旋度——記錄溫度舅、管長、繭溶媒，儀蜘器型號。一般理洗化檢查鑒別——化學反應勵、光譜（UV、IR）色譜雙（TLC、HPL涉C），如果面是制劑可擔參照原料迅，必須做屬輔料干擾蘭，其中化過學反應應蓋記錄取樣腳量、反應閉的具體條示件（溫度瀉、時間等筒）必須寫棄清楚。（UV記錄溶業(yè)媒、全窯波長掃匯描，記慌錄最大盆峰、最浙小峰、騰肩峰；IR，記錄宋對照圖李譜或寫卡明紅外懷光譜集典編號圖詞譜）。熔點——儀器型候號、溫婚度計校賭正數據駝，升溫臨速率，棋初熔、錢終熔現傅象。至蓮少一批樹樣測三該份，結般論。一般理浩化檢查溶液的顏紛色和澄清詞度——記錄溶踢媒、樣待品溶液生的制備宮。PH—?！獌x器型妹號、儀吳器校正色、測定柿溫度，檔至少一東批測三蹦份，結鳳論。水分——結晶水——水分測駐定法：缺應記錄申水的標棚化值，魚結論。一般理化收檢查干燥失免重——吸附水撲的殘留驗溶劑，攤應記錄境干燥條分件（溫亭度、時冊間），鬼要記錄棗空瓶和趟瓶+樣的恒偉重數據戀。熾灼殘警渣——應記錄溫快度、空坩凈鍋和坩鍋+樣的恒乏重數據繞、坩鍋蛾種類。重金屬——應記錄索樣品的陵前處理封、限度報的制定跑、標準嬸鉛液的末取用量專。一般理毯化檢查氯化物——應記錄樣磨品的前處沿理、限度拳的制定、雙標準NaCl的取用量建（一般取涂用量5-8貢ml）硫酸鹽——應記錄椒樣品的違前處理捷、限度弦的制定筆、標準K2SO4的取用證量。砷鹽——應記錄樣訓品的前處雖理、限度鬼的制定、碧標準As的取用蛇量（標奇準砷斑肅必須為2ml，根據限釀度、改變邀樣品取用集量）。一般理初化檢查原始記錄辜必須實事犯求是記錄圈各實驗的忙放樣時間侵、放樣條掉件、取樣鄰時間，測芹定時間，描如不能即捆時測定，叼必須記錄東原因，記活錄取出樣儲品的存放系狀態(tài)。記錄穩(wěn)定餃性試驗的導測定項目狹，（按照午藥典附錄主的指導原體則）測定雅方法——必須按照牽質量標準框。穩(wěn)定性試恥驗這項工作漲被否定的袖很多三、數壞據管理數據必制須真實由