組織學(xué)類型對(duì)治療策略的影響

組織學(xué)類型對(duì)

晚期NSCLC治療決策的影響鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科張中冕

從基礎(chǔ)走向臨床目前一頁\總數(shù)五十七頁\編于二十三點(diǎn)主要內(nèi)容影響NSCLC生存的預(yù)后/預(yù)測(cè)因子NSCLC組織學(xué)分類組織學(xué)類型對(duì)晚期NSCLC治療策略的影響目前二頁\總數(shù)五十七頁\編于二十三點(diǎn)主要內(nèi)容影響NSCLC生存的預(yù)后/預(yù)測(cè)因子NSCLC組織學(xué)分類組織學(xué)類型對(duì)晚期NSCLC治療策略的影響目前三頁\總數(shù)五十七頁\編于二十三點(diǎn)預(yù)后或預(yù)測(cè)的生物標(biāo)志物目前四頁\總數(shù)五十七頁\編于二十三點(diǎn)影響NSCLC生存的預(yù)后因子預(yù)后因子：與生存有關(guān)的疾病特征和患者特征，與采取何種治療無關(guān)PS性別年齡分期吸煙狀態(tài)種族EGFR突變目前五頁\總數(shù)五十七頁\編于二十三點(diǎn)影響NSCLC生存的預(yù)測(cè)因子預(yù)測(cè)因子：與某項(xiàng)治療相關(guān)并可預(yù)測(cè)治療結(jié)果的分子標(biāo)志物ERCC1EGFR突變性別組織學(xué)類型：已日益受到重視目前六頁\總數(shù)五十七頁\編于二十三點(diǎn)主要內(nèi)容影響NSCLC生存的預(yù)后/預(yù)測(cè)因子NSCLC組織學(xué)分類組織學(xué)類型對(duì)晚期NSCLC治療策略的影響目前七頁\總數(shù)五十七頁\編于二十三點(diǎn)組織學(xué)分類既往臨床關(guān)注的組織學(xué)分類小細(xì)胞肺癌(SCLC)非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)目前臨床關(guān)注的組織學(xué)分類小細(xì)胞肺癌(SCLC)非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)鱗癌腺癌大細(xì)胞癌腺鱗癌肉瘤樣癌其他目前八頁\總數(shù)五十七頁\編于二十三點(diǎn)鱗狀細(xì)胞癌是一種起源于支氣管上皮的變型角化和/或細(xì)胞間橋的惡性上皮腫瘤。這些特征隨分化程度的不同而變化，在分化良好的腫瘤中明顯，而在分化較差的腫瘤中不顯著占肺癌的比例為20-30％絕大多數(shù)由吸煙引起目前九頁\總數(shù)五十七頁\編于二十三點(diǎn)大細(xì)胞癌是一種未分化非小細(xì)胞肺癌，它缺少小細(xì)胞肺癌的細(xì)胞學(xué)與結(jié)構(gòu)學(xué)特征，也未見腺癌或鱗癌的分化占肺癌的比例為9%目前十頁\總數(shù)五十七頁\編于二十三點(diǎn)腺癌是一種具有腺樣分化或粘液分泌的惡性上皮腫瘤，表現(xiàn)為腺泡狀、乳頭狀、細(xì)支氣管肺泡性或?qū)嵭园橛姓骋旱纳L方式，或者上述表現(xiàn)混合存在是目前肺癌發(fā)病率最高的

類型約占40-50％目前十一頁\總數(shù)五十七頁\編于二十三點(diǎn)腺癌的特點(diǎn)可單發(fā)、多發(fā)或表現(xiàn)為彌漫性發(fā)生于外周并累及胸膜為臨床最常見改變其余可發(fā)生于肺中央或支氣管部位時(shí)伴隨肺纖維化淋巴和血性轉(zhuǎn)移是主要播散途徑肺癌診斷治療學(xué)，人民衛(wèi)生出版社2008年第一版目前十二頁\總數(shù)五十七頁\編于二十三點(diǎn)目前十三頁\總數(shù)五十七頁\編于二十三點(diǎn)小標(biāo)本活檢及細(xì)胞學(xué)分類2004年WHO分類IASLC/ATS/ERS的最新分類腺癌混合性腺泡樣乳頭狀實(shí)性清晰呈現(xiàn)腺癌的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)：腺癌，描述可辨別的呈現(xiàn)類型（包括未包括在2004年WHO分類中的微乳頭狀腺癌）Comment：若為單純的鱗屑樣生長——注意在這個(gè)小標(biāo)本中，不能排除存在浸潤成分細(xì)支氣管肺泡癌（非粘液型）腺癌伴鱗屑樣生長型（若為單純性，需注意：不能排除存在浸潤成分）細(xì)支氣管肺泡癌（粘液型）粘液型腺癌（描述呈現(xiàn)的類型）胎兒型腺癌伴胎兒型粘液型（膠樣）腺癌伴膠樣型印戒細(xì)胞腺癌伴（描述呈現(xiàn)的類型）及印戒細(xì)胞特征透明細(xì)胞腺癌伴（描述呈現(xiàn)的類型）及透明細(xì)胞特征在2004年WHO的分類中無對(duì)應(yīng)——絕大多數(shù)為實(shí)性腺癌無腺癌的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)（特殊染色支持）：非小細(xì)胞癌，支持腺癌TravisWD,etal.JThorOncol2011;6(2):244-285.目前十四頁\總數(shù)五十七頁\編于二十三點(diǎn)目前十五頁\總數(shù)五十七頁\編于二十三點(diǎn)目前十六頁\總數(shù)五十七頁\編于二十三點(diǎn)目前十七頁\總數(shù)五十七頁\編于二十三點(diǎn)手術(shù)切除標(biāo)本中肺腺癌的IASLC/ATS/ERS分類肺腺癌浸潤前病變浸潤性腺癌微浸潤腺癌（≤3cm，以鱗屑樣生長方式為主且浸潤≤5mm）浸潤性腺癌變異型非典型腺瘤樣增生原位腺癌（≤3cm，之前的BAC）非粘液型粘液型粘液/非粘液混合型以鱗屑樣生長方式為主（浸潤>5mm，之前的非粘液型BAC）以腺泡樣生長方式為主以乳頭狀生長方式為主以微乳頭狀生長方式為主以實(shí)性生長方式為主伴粘蛋白產(chǎn)生浸潤性粘液型腺癌（之前的粘液型BAC）膠樣型腺癌胎兒型腺癌（低級(jí)別、高級(jí)別）腸型腺癌非粘液型粘液型粘液/非粘液混合型TravisWD,etal.JThorOncol2011;6(2):244-285.目前十八頁\總數(shù)五十七頁\編于二十三點(diǎn)目前十九頁\總數(shù)五十七頁\編于二十三點(diǎn)浸潤性腺癌

肺腺癌，以鱗屑樣生長方式為主（之前的非粘液性BAC)肺腺癌，以腺泡樣生長方式為主肺腺癌，以乳頭狀生長方式為主肺腺癌，以微乳頭狀生長方式為主肺腺癌，以實(shí)性生長方式為主

（透明細(xì)胞腺癌、印戒細(xì)胞癌）

變異型

浸潤性黏液型腺癌（之前的黏液型BAC）膠樣型腺癌（包括黏液性囊腺癌）胎兒型腺癌腸型腺癌

目前二十頁\總數(shù)五十七頁\編于二十三點(diǎn)鱗屑樣生長方式目前二十一頁\總數(shù)五十七頁\編于二十三點(diǎn)肺腺癌，以鱗屑樣生長方式為主目前二十二頁\總數(shù)五十七頁\編于二十三點(diǎn)肺腺癌，腺泡樣生長方式目前二十三頁\總數(shù)五十七頁\編于二十三點(diǎn)肺腺癌，微乳頭樣生長方式目前二十四頁\總數(shù)五十七頁\編于二十三點(diǎn)實(shí)性腺癌伴粘液目前二十五頁\總數(shù)五十七頁\編于二十三點(diǎn)目前二十六頁\總數(shù)五十七頁\編于二十三點(diǎn)目前二十七頁\總數(shù)五十七頁\編于二十三點(diǎn)粘液腺癌伴鱗屑樣生長方式目前二十八頁\總數(shù)五十七頁\編于二十三點(diǎn)肺腺癌病理診斷標(biāo)本取材的分類：手術(shù)切除標(biāo)本、小活檢及細(xì)胞學(xué)。

（約70%的肺癌是以小活檢和細(xì)胞學(xué)為診斷依據(jù)的）診斷注意事項(xiàng)：

不應(yīng)在小活檢或細(xì)胞學(xué)標(biāo)本中作出AIS、MIA或大細(xì)胞癌的診斷。

(此類診斷須在對(duì)腫瘤進(jìn)行全面取材基礎(chǔ)上得出)。

目前二十九頁\總數(shù)五十七頁\編于二十三點(diǎn)肺腺癌新分類的描述

例如：

肺腺癌，以實(shí)性生長方式為主

10%呈腺泡樣生長方式

5%呈乳頭狀樣生長方式

※腫瘤成分只要達(dá)到5%就應(yīng)在診斷中描述。

之前WHO分類中，僅當(dāng)腫瘤成分（某一特殊生長方式）所占比例達(dá)到10%時(shí)才被視為一種構(gòu)成成分，

目前三十頁\總數(shù)五十七頁\編于二十三點(diǎn)不同組織學(xué)類型的NSCLC所占比例對(duì)12509NSCLC患者的回顧性分析顯示：超過50%的NSCLC為腺癌，且在女性患者中該比例達(dá)88%SakuraiH,etal.JThoracOncol.2010;5(10):1594-601.目前三十一頁\總數(shù)五十七頁\編于二十三點(diǎn)肺癌的增長主要來自于腺癌ChenKY,etal.Cancer2005;103:2566-2575.年肺癌患者數(shù)腺癌鱗癌小細(xì)胞癌大細(xì)胞癌未分化癌N=2714來自中國臺(tái)灣地區(qū)的統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)字目前三十二頁\總數(shù)五十七頁\編于二十三點(diǎn)主要內(nèi)容影響NSCLC生存的預(yù)后/預(yù)測(cè)因子NSCLC組織學(xué)分類組織學(xué)類型對(duì)晚期NSCLC治療策略的影響目前三十三頁\總數(shù)五十七頁\編于二十三點(diǎn)ECOG1594研究顯示三代化療藥物的療效

不受組織學(xué)類型的影響，健擇?的TTP最長WCLC2009-TienHoang,etal.Abstract#PD6.4.1.方案鱗癌(N=224)腺癌(N=647)大細(xì)胞癌(N=74)其他(N=194)P值mOS(m)紫杉醇/順鉑6.99.16.160.09健擇?/順鉑9.48.19.77.90.63多西紫杉醇/順鉑8.17.76.88.20.91紫杉醇/卡鉑9.37.68.36.90.37P值0.180.390.390.82PFS(m)紫杉醇/順鉑2.63.73.52.80.43健擇?/順鉑4.44.44.53.40.43多西紫杉醇/順鉑3.13.74.23.60.54紫杉醇/卡鉑3.73.53.92.20.25P值0.20.190.560.68目前三十四頁\總數(shù)五十七頁\編于二十三點(diǎn)2007年前組織學(xué)類型的預(yù)測(cè)和預(yù)后功能HirschFR.etal.JournalofThoracicCancer.2008;3(12):1468-81目前三十五頁\總數(shù)五十七頁\編于二十三點(diǎn)組織學(xué)類型的預(yù)測(cè)和預(yù)后功能還不能確定研究概況：該文章系統(tǒng)回顧了1982-2007年間，有關(guān)組織學(xué)預(yù)測(cè)、預(yù)后價(jià)值的各類文獻(xiàn)研究結(jié)果：有11篇與化療有關(guān)的文章認(rèn)為組織學(xué)類型與臨床預(yù)后有關(guān)，7篇文章認(rèn)為組織學(xué)類型可預(yù)測(cè)治療結(jié)果有14篇與EGFR-TKI有關(guān)的文章認(rèn)為組織學(xué)類型有預(yù)后和/或預(yù)測(cè)功能研究結(jié)論：組織學(xué)類型似乎有預(yù)后和/或預(yù)測(cè)作用需要更有說服力的研究（大樣本、準(zhǔn)確分型、療效確切）HirschFR.etal.JournalofThoracicCancer.2008;3(12):1468-81目前三十六頁\總數(shù)五十七頁\編于二十三點(diǎn)組織學(xué)類型對(duì)治療策略的重要性

越來越受到重視多個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究顯示組織學(xué)亞型是生存的預(yù)后因素，也能預(yù)測(cè)治療的療效與毒性當(dāng)H/E染色無法明確組織學(xué)診斷時(shí)，應(yīng)進(jìn)行IHC檢驗(yàn)ESMO2010-EllisPM,392p目前三十七頁\總數(shù)五十七頁\編于二十三點(diǎn)組織學(xué)類型對(duì)晚期NSCLC治療策略的影響組織學(xué)類型對(duì)治療策略的影響基于兩個(gè)方面：療效：幾項(xiàng)大型III期臨床研究證明力比泰?的療效（總生存期）與組織學(xué)類型相關(guān)安全性：貝伐單抗和索拉非尼治療的安全性與組織學(xué)類型相關(guān)目前三十八頁\總數(shù)五十七頁\編于二十三點(diǎn)JMEI研究：力比泰?對(duì)照多西他賽二線治療晚期NSCLC的III期臨床研究Hannaetal.JClinOncol2004;22:1589-1597.目前三十九頁\總數(shù)五十七頁\編于二十三點(diǎn)非鱗癌亞組分析顯示，力比泰?組較

多西紫杉醇組顯著延長生存期1.3個(gè)月NSCLC組織學(xué)分組Pemvs.DocPemDoc非鱗癌*N=205N=194mOS(月)9.38.0校對(duì)的HR(95%CI)P值0.78(0.61,1.00)0.048鱗癌N=78N=94mOS(月)6.27.4校對(duì)的HR(95%CI)P值1.56(1.08,2.26)0.018WCLC2007–PetersonPetal.,Abstract#P2-328目前四十頁\總數(shù)五十七頁\編于二十三點(diǎn)JMEN研究：力比泰?/BSC對(duì)照安慰劑聯(lián)合BSC維持治療的III期臨床研究樣本量>600例晚期NSCLC維持治療的前瞻性、隨機(jī)、雙盲、全球多中心的III期研究CiuleanuTetal.,Lancet2009;

374(9699):1432-40

目前四十一頁\總數(shù)五十七頁\編于二十三點(diǎn)非鱗癌亞組：力比泰?組較對(duì)照組顯著延長

生存期超過5個(gè)月，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)30%時(shí)間(月)生存率N=4810.01.00.80.60.40.215.510.306123018243642HR=0.70(95%CI=0.56-0.88)P=0.002降低死亡風(fēng)險(xiǎn)30%CiuleanuTetal.,Lancet2009;

374(9699):1432-40

力比泰?安慰劑目前四十二頁\總數(shù)五十七頁\編于二十三點(diǎn)力比泰?治療非鱗癌NSCLC的優(yōu)勢(shì)

得到進(jìn)一步確認(rèn)NSCLC組織學(xué)類型與療效之間的影響存在顯著的交互作用力比泰?對(duì)于非鱗癌患者的療效優(yōu)于其他標(biāo)準(zhǔn)治療方案非鱗癌始終是力比泰?的療效預(yù)測(cè)因素ScagliottiG,etal.JThoracOncol2010.目前四十三頁\總數(shù)五十七頁\編于二十三點(diǎn)組織學(xué)類型與治療的安全性化療±貝伐單抗只用于非鱗癌晚期NSCLC治療在一項(xiàng)隨機(jī)II期研究中，有9例患者死于治療相關(guān)毒性，主要原因?yàn)榇罂┭?、肺出血、肝衰竭等貝伐單抗治療患者中?例發(fā)生咯血，其中4例為致命性的該研究中觀察到貝伐單抗治療引起的致命性出血和鱗狀細(xì)胞組織學(xué)間的關(guān)聯(lián)，因此在后期的研究中入組標(biāo)準(zhǔn)排除鱗癌患者JohnsonDH,etal.JClinOncol.2004;22(11):2184-91目前四十四頁\總數(shù)五十七頁\編于二十三點(diǎn)組織學(xué)類型與治療的安全性索拉非尼用于NSCLC治療的探索研究于2008-2-18宣布提早終止中期分析沒有生存獲益(10.7mvs.10.6m)，而索拉非尼治療組鱗癌患者的相關(guān)死亡增加(HR1.85)鱗癌非鱗癌ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2010;28(11):1835-1842目前四十五頁\總數(shù)五十七頁\編于二十三點(diǎn)最新NCCN指南推薦進(jìn)行NSCLC治療

應(yīng)首先確定組織學(xué)類型2011V1NSCLCNCCNGuideline;2010V1NSCLCNCCNGuideline新版舊版目前四十六頁\總數(shù)五十七頁\編于二十三點(diǎn)最新NCCN指南推薦進(jìn)行NSCLC治療

應(yīng)首先確定組織學(xué)類型2010年舊版指南：晚期NSCLC治療首選進(jìn)行評(píng)估，按照體力狀態(tài)評(píng)分(PS)進(jìn)行相應(yīng)治療2011年新版指南：晚期NSCLC治療應(yīng)首先確定組織學(xué)類型2011V1NSCLCNCCNGuideline目前四十七頁\總數(shù)五十七頁\編于二十三點(diǎn)肺腺癌國際多學(xué)科分類的病理學(xué)推薦病理學(xué)推薦9：對(duì)于小標(biāo)本活檢及細(xì)胞學(xué)檢查，我們推薦只要有可能，就將NSCLC進(jìn)一步分為更具體的組織學(xué)類型，如腺癌或鱗狀細(xì)胞癌強(qiáng)推薦、中級(jí)質(zhì)量證據(jù)小組織活檢及細(xì)胞學(xué)檢查中的腺癌

區(qū)分鱗狀細(xì)胞癌和腺癌可決定患者是否適用于分子學(xué)檢測(cè)（如EGFR突變）區(qū)分鱗狀細(xì)胞癌和腺癌可決定患者是否適用于特定治療（如力比泰或含貝伐單抗的化療方案）對(duì)NSCLC進(jìn)行進(jìn)一步分類

促使當(dāng)符合2004年WHO分類的具體診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)做出鱗狀細(xì)胞癌及腺癌的診斷對(duì)于不符合這些標(biāo)準(zhǔn)的腫瘤，使用新提議的名稱及標(biāo)準(zhǔn)僅基于光鏡或光鏡加特殊染色檢查TravisWD,etal.JThorOncol2011;6(2):244-285.目前四十八頁\總數(shù)五十七頁\編于二十三點(diǎn)肺腺癌國際多學(xué)科分類的臨床推薦臨床推薦1：對(duì)于晚期肺腺癌患者，推薦檢測(cè)EGFR突變強(qiáng)推薦、中級(jí)質(zhì)量證據(jù)腺癌可作為晚期患者接受力比泰治療療效的重要預(yù)測(cè)因子

把腺癌從其他非小細(xì)胞肺癌和鱗癌中進(jìn)行區(qū)分的另一重要原因在于，鱗癌患者接受貝伐珠單抗治療可能出現(xiàn)致命的咯血

在晚期肺腺癌患者一線治療中，EGFR突變可作為接受EGFR-TKI治療后PFS和緩解率的預(yù)測(cè)因子

分子標(biāo)志物可作為評(píng)估和管理肺腺癌治療的重要手段肺腺癌的分類

影響IPASS、OPTIMAL等TravisWD,etal.JThorOncol2011;6(2):244-285.目前四十九頁\總數(shù)五十七頁\編于二十三點(diǎn)腺癌組織學(xué)亞型與分子學(xué)相關(guān)性的探索主要的組織學(xué)亞型分子學(xué)特征CT掃描表現(xiàn)相關(guān)的基因信號(hào)通路非粘液性AIS及MIATTF-1+(100%)EGFR突變不吸煙者：10-30%KRAS突變吸煙者：10-30%GGN，部分實(shí)體性結(jié)節(jié)未知鱗屑樣(非粘液性)TTF-1+(100%)EGFR突變不吸煙者：10-30%EGFR擴(kuò)增：20-50%KRAS突變吸煙者：10%BRAF突變：5%部分實(shí)體性結(jié)節(jié)GGN或?qū)嶓w性結(jié)節(jié)低細(xì)胞周期刺激乳頭狀TTF-1+(90-100%)EGFR突變：10-30%EGFR擴(kuò)增：20-50%KRAS突變：3%(缺乏KRAS)ERBB2突變：3%p53突變：30%BRAF突變：5%實(shí)體性結(jié)節(jié)低細(xì)胞周期刺激高EGFR高notchAIS，原位腺癌；MIA，微浸潤腺癌；GGN，毛玻璃樣結(jié)節(jié)；EGFR，表皮生長因子受體；TTF，甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子TravisWD,etal.JThoracOncol2011;6(2):244-285.目前五十頁\總數(shù)五十七頁\編于二十三點(diǎn)腺癌組織學(xué)亞型與分子學(xué)相關(guān)性的探索主要的組織學(xué)亞型分子學(xué)特征CT掃描表現(xiàn)相關(guān)的基因信號(hào)通路腺泡樣TTF-1+或—KRAS突變?cè)谖鼰熣咧?20%)EGFR突變<10%不吸煙者EGFR擴(kuò)增：10%EML4/ALK易位：>5%P53突變：40%實(shí)體性結(jié)節(jié)高PDG低EGFR低血管新生微小乳頭狀KRAS突變(33%)EGFR突變(20%)BRAF突變(20%)未知未知AIS，原位腺癌；MIA，微浸潤腺癌；GGN，毛玻璃樣結(jié)節(jié)；EGFR，表皮生長因子受體；TTF，甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子TravisWD,etal.JThoracOncol2011;6(2):244-285.目前五十