非酒精性脂肪性肝病的藥物

非酒精性脂肪性肝病的藥物第1頁/共23頁非酒精性脂肪性肝病的藥物治療第2頁/共23頁簡(jiǎn)介非酒精性脂肪性肝?。簄onalcholicfattyliverdisease,NAFLD一種與胰島素抵抗（IR）密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝臟損傷疾病譜：?jiǎn)渭冃灾靖危∟AFL），非酒精性脂肪性肝炎（NASH），及其相關(guān)肝硬化肝癌第3頁/共23頁NAFLD的治療目標(biāo)改善臨床癥狀：包括原發(fā)及伴發(fā)疾病的臨床表現(xiàn)和生活質(zhì)量，減少代謝綜合征相關(guān)事件改善生化指標(biāo)：肝功能以及血脂、血糖、胰島素抵抗等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的好轉(zhuǎn)改善影像學(xué)指標(biāo)：主要指B超、CT、MR及Fibroscan所提示的脂肪肝和肝纖維化的減輕改善肝臟組織學(xué)：肝活檢所提示的脂肪變程度、脂肪性肝炎程度和纖維化程度的好轉(zhuǎn)改善嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生：長(zhǎng)期隨訪中肝硬化、惡性腫瘤、心腦血管卒中的發(fā)生減少第4頁/共23頁NAFLD的治療原則改善胰島素抵抗及其相關(guān)代謝紊亂保肝抗炎抗纖維化減少附加的損肝因素第5頁/共23頁NAFLD的治療方法生活方式干預(yù)：飲食、運(yùn)動(dòng)、戒酒等藥物治療：改善胰島素抵抗的藥物，保肝藥物等手術(shù)治療：減肥手術(shù)第6頁/共23頁NAFLD的藥物治療改善胰島素抵抗藥物：二甲雙胍、皮格列酮、羅格列酮、奧貝膽酸保肝抗炎藥物：維生素E、甘草酸制劑、多烯磷脂酰膽堿、雙環(huán)醇、熊去氧膽酸等其它益生菌、ω-3脂肪酸等第7頁/共23頁二甲雙胍多項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)顯示，二甲雙胍可以減輕體重，改善胰島素抵抗，減低血清轉(zhuǎn)氨酶但是這些臨床試驗(yàn)均未見肝臟組織學(xué)改善，包括脂肪變性和炎癥程度第8頁/共23頁EffectofMetforminonNASHM.K.OHetal.2008第9頁/共23頁TONIC試驗(yàn)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究(LavineJE,etal.JAMA2011;305:1659–1668)NAFLD兒童服用維生素E(400IUbid),二甲雙胍(500mgbid）或安慰劑連續(xù)96周二甲雙胍對(duì)NAFLD兒童的生化或組織學(xué)無效第10頁/共23頁二甲雙胍2012美國(guó)非酒精性脂肪肝診療指南不推薦二甲雙胍用于NASH患者的肝病治療目前二甲雙胍多用于伴隨糖尿病或糖尿病前期的NAFLD患者有限的數(shù)據(jù)顯示，二甲雙胍可以減少糖尿病患者肝癌的發(fā)生第11頁/共23頁RCTofTZDonNASHwithatleast50patientsVuppalanchiandChalasani，2009第12頁/共23頁噻唑烷二酮類藥物羅格列酮：FLIRT2試驗(yàn)，改善轉(zhuǎn)氨酶和肝臟脂肪變性，對(duì)于炎癥壞死和纖維化沒有作用Long-termefficacyofrosiglitazoneinnonalcoholicsteatohepatitis:resultsofthefattyliverimprovementbyrosiglitazonetherapyextensiontrial.HEPATOLOGY2010;51:445-453.匹格列酮：PIVENS試驗(yàn)，改善轉(zhuǎn)氨酶，肝臟脂肪變性、氣球樣變和炎癥，增加體重Pioglitazone,vitaminE,orplacebofornonalcoholicsteatohepatitis.NEnglJMed2010;362:1675-1685.第13頁/共23頁噻唑烷二酮類藥物2012美國(guó)非酒精性脂肪肝診療指南推薦匹格列酮治療肝活檢證實(shí)的NASH患者的脂肪性肝炎，并指出，大部分受試者均為沒有糖尿病的NASH患者該類藥物說明書并沒有治療NASH的適應(yīng)癥，推薦用于伴隨糖尿病的NAFLD患者該類藥物的副作用第14頁/共23頁FXR激動(dòng)劑FXR：兼有調(diào)節(jié)糖脂代謝、改善胰島素敏感性以及抗炎作用FXR激動(dòng)劑：奧貝膽酸OCAFLINT試驗(yàn)，25mgofOCAvs.placebo，72周，NASH患者，所有NASH的病理特征都明顯改善，包括肝纖維化FarnesoidXnuclearreceptorligandobeticholicacidfornon-cirrhotic,non-alcoholicsteatohepatitis(FLINT):amulticentre,randomised,placebo-controlledtrial.Lancet2015副作用：瘙癢，LDL增加第15頁/共23頁保肝抗炎藥物的適應(yīng)癥肝活檢組織學(xué)確診的脂肪性肝炎患者臨床特征、化驗(yàn)及影像學(xué)檢查提示可能存在明顯肝損傷和/或進(jìn)展性肝纖維化的脂肪肝患者，例如血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高、合并代謝綜合征、血糖控制不好的2型糖尿病擬用的其它藥物因有可能誘發(fā)肝損傷而影響基礎(chǔ)治療方案實(shí)施者，或基礎(chǔ)治療過程中出現(xiàn)肝酶增高者合并嗜肝病毒現(xiàn)癥感染或其他肝病脂肪肝患者第16頁/共23頁常用的保肝抗炎藥物維生素E甘草酸制劑、雙環(huán)醇、水飛薊素、多烯磷脂酰膽堿熊去氧膽酸第17頁/共23頁維生素EPIVENS試驗(yàn)：800IU/dayfor96weeks，主要終點(diǎn)NAS改善2分，19%intheplacebogroup，34%inthepioglitazonegroup(P=0.04vs.placebo)，43%inthevitaminEgroup(P=0.001vs.placebo)TONIC試驗(yàn)：NAFLD兒童服用維生素E(400IUbid),二甲雙胍(500mgbid）或安慰劑連續(xù)96周，維生素E改善了NAS，緩解了NASH，對(duì)NASH或臨界NASH有療效，二甲雙胍對(duì)NAFLD無益處第18頁/共23頁維生素E2012美國(guó)非酒精性脂肪肝診療指南推薦800IU/day的維生素E為非糖尿病的肝活檢證實(shí)的NASH患者的一線治療藥物國(guó)內(nèi)目前無相關(guān)的高質(zhì)量臨床試驗(yàn)報(bào)道，我們的臨床經(jīng)驗(yàn)不足第19頁/共23頁熊去氧膽酸一些小型的試驗(yàn)顯示UDCA改善NAFLD患者的生化和肝脂肪變，甚至改善NASH患者的肝臟組織學(xué)但是大規(guī)模的RCT顯示，UDCA對(duì)于NASH的組織學(xué)無益處Ursodeoxycholicacidfortreatmentofnonalcoholicsteato-hepatitis:resultsofarandomizedtrial.HEPATOLOGY2004;39:770-778.2012美國(guó)非酒精性脂肪肝診療指南不推薦UDCA治療NAFLD或NASH第20頁/共23頁第21頁/共23頁NAFLD/NASH藥物治療總結(jié)NAFLD是IR/代謝綜合征肝臟表現(xiàn)NAFLD/NASH發(fā)