食品毒理學(xué)的學(xué)習(xí)課件

食品毒理學(xué)的學(xué)習(xí)課件第1頁(yè)/共102頁(yè)

【教學(xué)內(nèi)容】

第一節(jié)與食品毒理學(xué)有關(guān)的定義和術(shù)語(yǔ)第二節(jié)劑量-效應(yīng)關(guān)系和劑量-反應(yīng)關(guān)系第三節(jié)表示毒性的常用指標(biāo)第四節(jié)安全限值第2頁(yè)/共102頁(yè)第一節(jié)與食品毒理學(xué)有關(guān)的定義和術(shù)語(yǔ)

一、毒物、毒性和毒作用二、損害作用與非損害作用三、毒效應(yīng)譜四、靶器官五、生物學(xué)標(biāo)志

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在一定條件下，較小劑量即能夠?qū)C(jī)體產(chǎn)生損害作用或使機(jī)體出現(xiàn)異常反應(yīng)的外源性化學(xué)物。

一、毒物、毒性和毒作用（一）毒物（Toxicant)毒物是相對(duì)的，而不是絕對(duì)的第4頁(yè)/共102頁(yè)

但實(shí)際上，幾乎所有的化學(xué)物質(zhì)都有引起機(jī)體損傷的可能。例如，各種藥物在其治療劑量范圍內(nèi)發(fā)揮療效，而超出該范圍達(dá)到中毒劑量時(shí)，則成為毒物。

第5頁(yè)/共102頁(yè)另一方面，人體內(nèi)經(jīng)常有痕量的鉛、汞等重金屬存在，但這并不意味著發(fā)生了重金屬中毒。可見(jiàn)，毒物與非毒物之間并沒(méi)有絕對(duì)的界限，使兩者之間發(fā)生互變的重要條件是劑量。

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毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)研究的奠基人Paracelsus（1493－1541）所說(shuō)：所有物質(zhì)都是毒物，劑量將它們區(qū)分為毒物與藥物。第7頁(yè)/共102頁(yè)

目前，全世界登記的化學(xué)物質(zhì)已達(dá)1000多萬(wàn)種，人們經(jīng)常使用和接觸的約有7－8萬(wàn)種，此外，每年還有1000多種新產(chǎn)品投入市場(chǎng)，使人們接觸的化學(xué)物質(zhì)無(wú)論是品種還是數(shù)量都在不斷增加。第8頁(yè)/共102頁(yè)

按化學(xué)物質(zhì)的用途和分布范圍，可分為：

1．工業(yè)化學(xué)品如生產(chǎn)原料、輔劑、中間體、副產(chǎn)品、雜質(zhì)、成品等；

2．食品添加劑如糖精、香精、食用色素、防腐劑等；

3．日用化學(xué)品如化妝品。清潔與洗滌用品、防蟲(chóng)殺蟲(chóng)用品等；

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4．農(nóng)用化學(xué)品如化肥、殺蟲(chóng)劑、除草劑、植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑、保鮮劑等；

5．醫(yī)用化學(xué)品如各種劑型的藥物、消殺劑、造影劑等；

6．環(huán)境污染物如存在于廢水、廢氣、廢渣中的各種化學(xué)物質(zhì)；第10頁(yè)/共102頁(yè)7．生物毒素如動(dòng)物毒素、植物毒素、細(xì)菌毒素、真菌毒素等；

8．軍事毒物如芥子氣等戰(zhàn)爭(zhēng)毒劑。

9．放射性物質(zhì)如放射性核素。天然放射性元素等。第11頁(yè)/共102頁(yè)毒性指化學(xué)物質(zhì)能夠造成機(jī)體損害的能力。

毒性反映毒物的劑量與機(jī)體反應(yīng)之間的關(guān)系（二）毒性（Toxicity)第12頁(yè)/共102頁(yè)在同等劑量下，對(duì)機(jī)體損害能力越大的化學(xué)物質(zhì)，其毒性越高。相對(duì)于同一損害指標(biāo)，需要?jiǎng)┝吭叫〉幕瘜W(xué)物質(zhì)，其毒性越大。

除了劑量外，接觸條件如接觸途徑、接觸期限、速率和頻率等因素對(duì)化學(xué)物質(zhì)的毒性及性質(zhì)也有影響。第13頁(yè)/共102頁(yè)

多數(shù)情況下，化學(xué)物質(zhì)需要進(jìn)入血液并隨血流到達(dá)作用部位才能發(fā)揮其毒性，而同一種化學(xué)物質(zhì)經(jīng)由不同途徑（經(jīng)口、經(jīng)皮、經(jīng)呼吸道等）與機(jī)體接觸時(shí)，其吸收系數(shù)（即入血量與接觸量之比）是不同的。1．接觸途徑第14頁(yè)/共102頁(yè)

在毒理學(xué)研究中，通常按給動(dòng)物染毒的時(shí)間長(zhǎng)短分為急性、亞慢性和慢性毒性試驗(yàn)。

急性毒性試驗(yàn)：為1次或24h內(nèi)多次對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物高劑量染毒，而亞慢性和慢性毒性試驗(yàn)則為較長(zhǎng)時(shí)間（至少1個(gè)月以上）內(nèi)對(duì)動(dòng)物反復(fù)多次低劑量染毒。

2．接觸期限、速率和頻率

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許多化學(xué)物質(zhì)的急性染毒與較長(zhǎng)時(shí)間染毒的毒性表現(xiàn)不同，一般前者迅速而劇烈，后者則相對(duì)平緩。除了強(qiáng)度差別外，有時(shí)還有性質(zhì)差別。例如，有機(jī)溶劑苯的急性中毒表現(xiàn)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制，而重復(fù)接觸則導(dǎo)致再生障礙性貧血和白血病。第16頁(yè)/共102頁(yè)

不同化學(xué)物質(zhì)即使染毒劑量相同，但吸收速率不同則中毒表現(xiàn)也將不同。吸收速率快者（如靜脈注射）可在短時(shí)間內(nèi)到達(dá)作用部位并形成較高濃度，從而表現(xiàn)出較強(qiáng)的毒性。第17頁(yè)/共102頁(yè)

與時(shí)間相關(guān)的另一影響因素是接觸頻率。對(duì)于具體的化學(xué)物質(zhì)而言，接觸的間隔時(shí)間如短于其生物半減期時(shí)，進(jìn)入機(jī)體的量大于排出量，易于積累至一個(gè)高水平，從而引起中毒。反之，如接觸的間隔時(shí)間長(zhǎng)于生物半減期時(shí)，就不易引起中毒（高劑量接觸時(shí)除外）。第18頁(yè)/共102頁(yè)

系指一種化學(xué)物質(zhì)只對(duì)某種生物產(chǎn)生損害作用，而對(duì)其他種類生物無(wú)害；或只對(duì)機(jī)體內(nèi)某一組織器官發(fā)揮毒性，而對(duì)其他組織器官不具毒作用。選擇毒性（selectivetoxicity）第19頁(yè)/共102頁(yè)

(1)物種和細(xì)胞學(xué)差異：如植物在許多方面不同于動(dòng)物，它們沒(méi)有神經(jīng)系統(tǒng)和有效的循環(huán)系統(tǒng)及肌肉系統(tǒng)，但具有細(xì)胞壁和光合系統(tǒng)。細(xì)菌有細(xì)胞壁，人體細(xì)胞則沒(méi)有細(xì)胞壁。利用這些差異研制出來(lái)的各種抗菌藥物，可以殺死致病菌而對(duì)人體細(xì)胞無(wú)害?；瘜W(xué)物質(zhì)出現(xiàn)選擇毒性的原因可能在于：第20頁(yè)/共102頁(yè)

如細(xì)菌不能直接吸收葉酸，而是利用對(duì)位—氨基苯甲酸、谷氨酸和蝶啶來(lái)合成葉酸。與其相反，哺乳動(dòng)物體內(nèi)不能合成葉酸，只能從食物中攝取。據(jù)此發(fā)明了橫胺類藥物，它們?cè)诤呻姅?shù)與分子結(jié)構(gòu)和大小上相似于對(duì)位—氨基苯甲酸，可以拮抗其參與葉酸的合成，故對(duì)細(xì)菌有選擇毒性，而對(duì)人體細(xì)胞無(wú)害。（2）不同生物或組織器官對(duì)化學(xué)物質(zhì)生物轉(zhuǎn)化過(guò)程的差異第21頁(yè)/共102頁(yè)

如CO與血紅蛋白的二價(jià)鐵具有高度親和力，濃集于紅細(xì)胞中阻斷氧的攝取和釋放，發(fā)揮其毒性。再如除草劑百草枯主要蓄積在肺內(nèi)，導(dǎo)致肺組織損傷，繼而纖維化，喪失通氣功能。（3）不同組織器官對(duì)化學(xué)物質(zhì)親和力的差異第22頁(yè)/共102頁(yè)

如腦組織的再生能力很差，一旦發(fā)生實(shí)質(zhì)性的損害就很難恢復(fù)。而肝、腎等器官的再生能力很強(qiáng)，即使造成損害，只要脫離接觸，就可望得到修復(fù)，恢復(fù)正常功能。（4）不同組織器官對(duì)化學(xué)物質(zhì)所致?lián)p害的修復(fù)能力的差異第23頁(yè)/共102頁(yè)

選擇毒性反映了生物現(xiàn)象的多樣性和復(fù)雜性，使毒理學(xué)動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果外推至人發(fā)生困難。但也正是由于選擇毒性的存在，人類才得以發(fā)明各種特異性藥物用于臨床醫(yī)療、農(nóng)業(yè)和畜牧業(yè)等領(lǐng)域，并從中獲益。第24頁(yè)/共102頁(yè)

在毒理學(xué)研究中，不同階段的試驗(yàn)可用于觀察化學(xué)物質(zhì)的不同毒作用或毒性終點(diǎn)（end－point）。

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急性毒性試驗(yàn)以受試物引起的機(jī)體死亡為毒性終點(diǎn)指標(biāo)；亞慢性、慢性毒性試驗(yàn)以受試物造成的生理、生化、代謝等過(guò)程的異常改變?yōu)槎拘越K點(diǎn)指標(biāo)；遺傳毒理學(xué)試驗(yàn)則以受試物導(dǎo)致的基因突變、染色體畸變、畸形、腫瘤形成等為毒性終點(diǎn)。

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因許多毒性終點(diǎn)之間無(wú)法類比，故化學(xué)物質(zhì)的毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)以終點(diǎn)為基礎(chǔ)，如急性毒性根據(jù)LD50分級(jí)，致畸物則根據(jù)致畸指數(shù)分級(jí)。第27頁(yè)/共102頁(yè)(三）毒性作用是指外源性化學(xué)物對(duì)生物體的損害作用。第28頁(yè)/共102頁(yè)外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體的毒性作用可按以下幾方面進(jìn)行分類：

1.速發(fā)或遲發(fā)性作用

速發(fā)性毒作用：如氰化鉀和硫化氫等引起的急性中毒。

遲發(fā)性毒作用：致癌性外源化學(xué)物

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2.局部或全身作用

局部毒性作用(localtoxiceffect)：是指某些外源化學(xué)物在機(jī)體接觸部位直接造成的損害作用。

腐蝕性的酸堿所造成的皮膚損傷

吸入刺激性氣體引起的呼吸道損傷

第30頁(yè)/共102頁(yè)是指外源化學(xué)物被機(jī)體吸收并分布至靶器官或全身后所產(chǎn)生的損害作用.

一氧化碳引起機(jī)體的全身性缺氧

全身毒性作用(systemictoxiceffect)：第31頁(yè)/共102頁(yè)3.可逆或不可逆作用

可逆作用(reversibleeffect)------是指停止接觸后可逐漸消失的毒性作用。

不可逆作用(irreversibleeffect)------是指在停止接觸外源化學(xué)物后其毒性作用繼續(xù)存在，甚至對(duì)機(jī)體造成的損害作用可進(jìn)一步發(fā)展。

外源化學(xué)物引起的肝硬化、腫瘤

化學(xué)物的毒性作用是否可逆，在很大程度上還取決于所受損傷組織的修復(fù)和再生能力。

第32頁(yè)/共102頁(yè)4.過(guò)敏反應(yīng)(hypersensitivity)變態(tài)反應(yīng)(allergicreaction)，是機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物產(chǎn)生的一種病理性免疫反應(yīng)。

過(guò)敏原

引起這種過(guò)敏性反應(yīng)的外源化學(xué)物稱為過(guò)敏原

過(guò)敏原可以是完全抗原，也可以是半抗原。

第33頁(yè)/共102頁(yè)變態(tài)反應(yīng)是一種有害反應(yīng)，沒(méi)有典型的S型劑量-反應(yīng)關(guān)系曲線，但對(duì)特定的個(gè)體來(lái)說(shuō)，變態(tài)反應(yīng)與劑量有關(guān)。例如一個(gè)經(jīng)花粉致敏的人，其過(guò)敏反應(yīng)強(qiáng)度與空氣中花粉的濃度有關(guān)。第34頁(yè)/共102頁(yè)5.特異體質(zhì)反應(yīng)(idiosyncraticreaction)

通常是指機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物的一種遺傳性異常反應(yīng)。

劑量肌肉松弛劑琥珀酰膽堿(succinylcholine)

第35頁(yè)/共102頁(yè)二、損害作用與非損害作用（一）非損害作用（non－adverseeffect）

一切生物學(xué)變化都是暫時(shí)和可逆的在機(jī)體代償能力范圍之內(nèi)不造成機(jī)體形態(tài)、生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程及壽命的改變不降低機(jī)體維持穩(wěn)態(tài)的能力和對(duì)額外應(yīng)激狀態(tài)代償?shù)哪芰Σ挥绊憴C(jī)體的功能容量的各項(xiàng)指標(biāo)改變也不引起機(jī)體對(duì)其他環(huán)境有害因素的易感性增高第36頁(yè)/共102頁(yè)機(jī)體的正常形態(tài)、生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程受到嚴(yán)重影響機(jī)體功能容量或?qū)︻~外應(yīng)激狀態(tài)的代償能力降低維持體內(nèi)的穩(wěn)態(tài)能力下降機(jī)體對(duì)其他環(huán)境有害因素的易感性增高（二）損害作用(AdverseEffect)第37頁(yè)/共102頁(yè)

化學(xué)物質(zhì)與機(jī)體接觸后引起的毒效應(yīng)包括肝、腎、肺等實(shí)質(zhì)器官損傷、內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂、免疫抑制。神經(jīng)行為改變、出現(xiàn)畸胎、形成腫瘤等多種形式。

三、毒效應(yīng)譜第38頁(yè)/共102頁(yè)

效應(yīng)的范圍則從微小的生理生化正常值的異常改變到明顯的臨床中毒表現(xiàn)，直至死亡。毒效應(yīng)的這些性質(zhì)與強(qiáng)度的變化構(gòu)成了化學(xué)物質(zhì)的毒效應(yīng)譜。第39頁(yè)/共102頁(yè)1.特異指標(biāo)有機(jī)磷農(nóng)藥抑制血液中膽堿酯酶活性，致使神經(jīng)遞質(zhì)乙酸膽堿不能及時(shí)水解而堆積于神經(jīng)突觸處，引起瞳孔縮小、肌肉顫動(dòng)。大汗、肺水腫等中毒表現(xiàn)。

明確的因果關(guān)系難以確定反映毒作用終點(diǎn)的觀察指標(biāo)大致可以分為兩類：第40頁(yè)/共102頁(yè)2.死亡指標(biāo)簡(jiǎn)單、客觀、易于觀察比較粗糙，不能反映毒作用的本質(zhì)可作為衡量不同作用部位和作用機(jī)制的化學(xué)物質(zhì)毒性大小的標(biāo)準(zhǔn)

急性毒性評(píng)價(jià)中第41頁(yè)/共102頁(yè)

鹵代烴都------肝臟損傷；苯系物-------中樞神經(jīng)系統(tǒng)四、靶器宮(TargetOrgan)

外源化學(xué)物可以直接發(fā)揮毒作用的器官就稱為該物質(zhì)的靶器官腎臟是鎘的靶器官

第42頁(yè)/共102頁(yè)毒作用的強(qiáng)弱，主要取決于該物質(zhì)在靶器官中的濃度。但靶器官不一定是該物質(zhì)濃度最高的場(chǎng)所。第43頁(yè)/共102頁(yè)靶器官:毒物直接發(fā)揮毒作用的器官效應(yīng)器官:出現(xiàn)毒性效應(yīng)的器官第44頁(yè)/共102頁(yè)成為毒物的靶器官原因:

器官的血液供應(yīng)；存在特殊的酶或生化途徑；器官的功能和在體內(nèi)的解剖位置對(duì)特異性損傷的易感性；對(duì)損傷的修復(fù)能力；具有特殊的攝入系統(tǒng);代謝毒物的能力和活化／解毒系統(tǒng)平衡；毒物與特殊的生物大分子結(jié)合等。第45頁(yè)/共102頁(yè)

生物學(xué)標(biāo)志又可稱生物學(xué)標(biāo)記或生物標(biāo)志物，是指外源性化學(xué)物通過(guò)生物學(xué)屏障并進(jìn)入組織或體液后，對(duì)該外源化學(xué)物或其生物學(xué)后果的測(cè)定指標(biāo)。

五、生物學(xué)標(biāo)志

可分為三類：接觸生物學(xué)標(biāo)志；效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志；易感性生物學(xué)標(biāo)志。第46頁(yè)/共102頁(yè)從暴露到健康效應(yīng)的模式圖和與生物學(xué)標(biāo)志的關(guān)系

第47頁(yè)/共102頁(yè)（－）接觸生物學(xué)標(biāo)志測(cè)定組織、體液或排泄物中吸收的外源化學(xué)物、其代謝物或與內(nèi)源性物質(zhì)的反應(yīng)產(chǎn)物

作為吸收劑量或靶劑量的指標(biāo)提供關(guān)于暴露于外源化學(xué)物的信息。

第48頁(yè)/共102頁(yè)

接觸生物學(xué)標(biāo)志又分為體內(nèi)劑量標(biāo)志和生物效應(yīng)劑量標(biāo)志：

1、體內(nèi)劑量標(biāo)志：可以反映機(jī)體中特定化學(xué)物質(zhì)及其代謝物的含量，即內(nèi)劑量或靶劑量。如檢測(cè)人體的某些生物材料如血液、尿液、頭發(fā)中的鉛、汞、鍋等重金屬含量可以準(zhǔn)確判斷其機(jī)體暴露水平。第49頁(yè)/共102頁(yè)

2、生物效應(yīng)劑量標(biāo)志：可以反映化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物與某些組織細(xì)胞或靶分子相互作用所形成的反應(yīng)產(chǎn)物含量。如苯并（a）花可與DNA結(jié)合形成加合物，環(huán)氧乙烷可與血紅蛋白形成加合物。這些加合物的形成往往預(yù)示著毒效應(yīng)的起始，而加合物的數(shù)量則決定了毒效應(yīng)的強(qiáng)度。故生物效應(yīng)劑量標(biāo)志的使用有助于準(zhǔn)確的建立劑量—反應(yīng)關(guān)系。第50頁(yè)/共102頁(yè)

效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志是指可以測(cè)出的機(jī)體生理、生化、行為等方面的異常或病理組織學(xué)方面的改變，可反映與不同靶劑量的化學(xué)物質(zhì)或其代謝產(chǎn)物有關(guān)的健康有害效應(yīng)的信息。效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志包括：早期效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志結(jié)構(gòu)和功能改變效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志疾病效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志

（二）效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志第51頁(yè)/共102頁(yè)

主要反映化學(xué)物質(zhì)與組織細(xì)胞作用后，在分子水平產(chǎn)生的改變。如DNA損傷、癌基因活化與抑癌基失活、代謝活化酶的誘導(dǎo)和代謝解毒酶的抑制。特殊蛋白質(zhì)形成及抗氧化能力降低等；

1、早期效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志第52頁(yè)/共102頁(yè)

反映的是化學(xué)物質(zhì)造成的組織器官功能失調(diào)或形態(tài)學(xué)改變。如谷丙轉(zhuǎn)氨酶活力增高表示有肝臟損傷，ALAD受抑表示血紅素合成障礙等；

2、結(jié)構(gòu)和功能改變效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志第53頁(yè)/共102頁(yè)與化學(xué)物質(zhì)導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)的亞臨床或臨床表現(xiàn)密切相關(guān)，常用于疾病的篩選與診斷。如成人血清甲胎蛋白的出現(xiàn)常與肝臟腫瘤有關(guān)，心肌梗死患者表現(xiàn)為血清谷草轉(zhuǎn)氨酶的活性增高。

3、疾病效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志第54頁(yè)/共102頁(yè)

易感性生物學(xué)標(biāo)志是反映機(jī)體對(duì)化學(xué)物質(zhì)毒作用敏感程度的指標(biāo)。由于易感性的不同，性質(zhì)與劑量相同的化學(xué)物質(zhì)在不同個(gè)體中引起的毒效應(yīng)常有很大差異，這種差異的產(chǎn)生是多種因素綜合作用的結(jié)果，其中遺傳因素起到了十分重要的作用。（三）易感性生物學(xué)標(biāo)志第55頁(yè)/共102頁(yè)

總之，生物學(xué)標(biāo)志的研究與應(yīng)用可準(zhǔn)確判斷機(jī)體接觸化學(xué)物質(zhì)的實(shí)際水平，有利于早期發(fā)現(xiàn)特異性損害并進(jìn)行防治，對(duì)于闡明毒作用機(jī)制、建立劑量—反應(yīng)關(guān)系、進(jìn)行毒理學(xué)資料的物種間外推具有重要意義，是闡明毒物接觸與健康損害之間關(guān)系的有力手段。第56頁(yè)/共102頁(yè)第二節(jié)劑量-效應(yīng)關(guān)系和劑量–反應(yīng)關(guān)系第57頁(yè)/共102頁(yè)劑量（dose）有多種表示方式：

1、可指機(jī)體接觸化學(xué)物質(zhì)的量或在試驗(yàn)中給予機(jī)體受試物的量（外劑量），

2、可指化學(xué)物質(zhì)被吸收入血的量（內(nèi)劑量）或到達(dá)靶器官并與其相互作用的量（靶劑量、生物有效劑量）。一、劑量第58頁(yè)/共102頁(yè)

雖然靶劑量直接決定了化學(xué)物質(zhì)所致機(jī)體損傷的性質(zhì)與強(qiáng)度，但由于檢測(cè)比較復(fù)雜，故毒理學(xué)中的劑量通常是指機(jī)體接觸化學(xué)物質(zhì)的量或給予機(jī)體化學(xué)物質(zhì)的量，單位為mg／kg體重等。

第59頁(yè)/共102頁(yè)

當(dāng)一種化學(xué)物質(zhì)經(jīng)由不同途徑與機(jī)體接觸時(shí)，其吸收系數(shù)與吸收速率各不相同。因此在提及劑量時(shí)，必須說(shuō)明接觸途徑。在接觸環(huán)境污染物時(shí)，則根據(jù)空氣、水、食品等介質(zhì)中存在的濃度乘以進(jìn)入體內(nèi)的介質(zhì)總量來(lái)計(jì)算劑量。第60頁(yè)/共102頁(yè)

反應(yīng)指化學(xué)物質(zhì)與機(jī)體接觸后引起的生物學(xué)改變

可分為兩類：

1、計(jì)量資料，有強(qiáng)度和性質(zhì)的差別，可以某種測(cè)量數(shù)值表示。如有機(jī)磷農(nóng)藥抑制血中膽堿酯酶活性，其程度用酶活性單位的測(cè)定值表示。這類效應(yīng)稱為量反應(yīng)。

二、量反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng)第61頁(yè)/共102頁(yè)

2、計(jì)數(shù)資料，沒(méi)有強(qiáng)度的差別，不能以具體的數(shù)值表示，而只能以“陰性或陽(yáng)性”、“有或無(wú)”來(lái)表示，如死亡或存活、患病或未患病等，稱為質(zhì)反應(yīng)。

量反應(yīng)通常用于表示化學(xué)物質(zhì)在個(gè)體中引起的毒效應(yīng)強(qiáng)度的變化；質(zhì)反應(yīng)則用于表示化學(xué)物質(zhì)在群體中引起的某種毒效應(yīng)的發(fā)生比例。第62頁(yè)/共102頁(yè)

三、劑量—量反應(yīng)關(guān)系和劑量—質(zhì)反應(yīng)關(guān)系劑量—量反應(yīng)關(guān)系

表示化學(xué)物質(zhì)的劑量與個(gè)體中發(fā)生的量反應(yīng)強(qiáng)度之間的關(guān)系。

空氣中的CO濃度增加導(dǎo)致紅細(xì)胞中碳氧血紅蛋白含量隨之升高；血液中鉛濃度增加引起δ-ALAD的活性相應(yīng)下降，都是表示劑量—量反應(yīng)關(guān)系的實(shí)例。第63頁(yè)/共102頁(yè)

劑量—質(zhì)反應(yīng)關(guān)系表示化學(xué)物質(zhì)的劑量與某一群體中質(zhì)反應(yīng)發(fā)生率之間的關(guān)系。

如在急性吸入毒性實(shí)驗(yàn)中，隨著苯的濃度增高，各試驗(yàn)組的小鼠死亡率也相應(yīng)增高，表明存在劑量—質(zhì)反應(yīng)關(guān)系。第64頁(yè)/共102頁(yè)劑量—反應(yīng)關(guān)系是毒理學(xué)的重要概念劑量-反應(yīng)關(guān)系的存在被視為受試物與機(jī)體損傷之間存在因果關(guān)系的證據(jù)第65頁(yè)/共102頁(yè)五、劑量—反應(yīng)曲線（一）劑量—反應(yīng)曲線的形式劑量—反應(yīng)關(guān)系可以用曲線表示，即以表示量反應(yīng)強(qiáng)度的計(jì)量單位或表示質(zhì)反應(yīng)的百分率為縱坐標(biāo)、以劑量為橫坐標(biāo)繪制散點(diǎn)圖，可得到一條曲線。

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1．S形曲線是典型劑量反應(yīng)曲線，多見(jiàn)于劑量—質(zhì)反應(yīng)關(guān)系中，分為對(duì)稱S形曲線和非對(duì)稱S形曲線兩種形式：常見(jiàn)的劑量—反應(yīng)曲線有以下幾種形式：第67頁(yè)/共102頁(yè)

（1）對(duì)稱S形曲線：當(dāng)群體中的全部個(gè)體對(duì)某一化學(xué)物質(zhì)的敏感性差異呈正態(tài)分布時(shí)，劑量與反應(yīng)率之間的關(guān)系表現(xiàn)為對(duì)稱S形曲線。第68頁(yè)/共102頁(yè)

（2）非對(duì)稱S形曲線：與對(duì)稱S形曲線比較，該曲線在靠近橫坐標(biāo)左側(cè)的一端曲線由平緩轉(zhuǎn)為陡峭的距離較短，而靠近右側(cè)的一端曲線則伸展較長(zhǎng)。它表示隨著劑量增加，反應(yīng)率的變化呈偏態(tài)分布（圖2－1）。第69頁(yè)/共102頁(yè)

無(wú)論是對(duì)稱還是非對(duì)稱S形曲線，在50％反應(yīng)率處的斜率最大，劑量與反應(yīng)率的關(guān)系相對(duì)恒定。

因此，常用引起50％反應(yīng)率的劑量來(lái)表示化學(xué)物質(zhì)的毒性大小。如半數(shù)致死劑量、半數(shù)中毒劑量、半數(shù)效應(yīng)劑量等。第70頁(yè)/共102頁(yè)Dose（mg/kg)#dosedDeaths/Survivors%mortality1234561010101010100/101/94/67/39/110/0010407090100LD50死亡率的計(jì)算第71頁(yè)/共102頁(yè)第72頁(yè)/共102頁(yè)

2、直線化學(xué)物質(zhì)劑量的變化與反應(yīng)的改變成正比。由于在生物體中，反應(yīng)的產(chǎn)生要受到多種因素的影響，情況十分復(fù)雜，故此種曲線少見(jiàn)。

第73頁(yè)/共102頁(yè)3、拋物線為一條先陡峭后平緩的曲線，類似于數(shù)學(xué)中的對(duì)數(shù)曲線，又稱為對(duì)數(shù)曲線型。這種曲線只需將劑量換算為對(duì)數(shù)即可轉(zhuǎn)變?yōu)橐粭l直線?？梢?jiàn)于劑量—量反應(yīng)關(guān)系中。第74頁(yè)/共102頁(yè)

毒理學(xué)中常用的毒性指標(biāo)包括致死劑量、閾劑量、最大無(wú)作用劑量和毒作用帶等。當(dāng)受試物質(zhì)存在于空氣或水中時(shí)，上述各指標(biāo)中的劑量改稱為濃度（concentration）。第二節(jié)表示毒性常用指標(biāo)第75頁(yè)/共102頁(yè)

（一）絕對(duì)致死劑量（absolutelethaldose，LD100）

絕對(duì)致死劑量是指化學(xué)物質(zhì)引起受試對(duì)象全部死亡所需要的最低劑量或濃度。

如再降低劑量，就有存活者。但由于個(gè)體差異的存在，受試群體中總是有少數(shù)高耐受性或高敏感性的個(gè)體，故LD100常有很大的波動(dòng)性。一、致死劑量第76頁(yè)/共102頁(yè)

最小致死劑量指化學(xué)物質(zhì)引起受試對(duì)象中的個(gè)別成員出現(xiàn)死亡的劑量。

從理論上講，低于此劑量即不能引起死亡。（二）最小致死劑量（minimallethaldose，MLD或LD01）第77頁(yè)/共102頁(yè)

最大耐受劑量指化學(xué)物質(zhì)不引起受試對(duì)象出現(xiàn)死的最高劑量。若高了該劑量即出現(xiàn)死亡。與LD100的情況相似，LD0也受個(gè)體差異的影響，存在很大的波動(dòng)性。

上述LD0和LD100常作為急性毒性試驗(yàn)中選擇劑量范圍的依據(jù)。（三）耐受劑量（maximaltolerancedose，MTD或LD0）第78頁(yè)/共102頁(yè)

半數(shù)致死劑量指化學(xué)物質(zhì)引起一半受試對(duì)象出現(xiàn)死亡所需要的劑量，又稱致死中量。

LD50是評(píng)價(jià)化學(xué)物質(zhì)急性毒性大小最重要的參數(shù)，也是對(duì)不同化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行急性毒性分級(jí)的基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)。化學(xué)物質(zhì)的急性毒性越大，其LD50的數(shù)值越小。（四）半數(shù)致死劑量（medianlethaldos，LD50）第79頁(yè)/共102頁(yè)

半數(shù)致死劑量指化學(xué)物質(zhì)引起一半受試對(duì)象出現(xiàn)死亡所需要的劑量，又稱致死中量。

LD50是評(píng)價(jià)化學(xué)物質(zhì)急性毒性大小最重要的參數(shù)，也是對(duì)不同化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行急性毒性分級(jí)的基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)?；瘜W(xué)物質(zhì)的急性毒性越大，其LD50的數(shù)值越小。（四）半數(shù)致死劑量（medianlethaldos，LD50）第80頁(yè)/共102頁(yè)

1、化學(xué)物質(zhì)的種類；

2、動(dòng)物的種屬；

3、實(shí)驗(yàn)室環(huán)境；

4、喂飼條件；

5、染毒時(shí)間；

LD50的影響因素：第81頁(yè)/共102頁(yè)

6、染毒途徑；

7、受試物濃度；

8、溶劑性質(zhì)；

9、實(shí)驗(yàn)者操作技術(shù)的熟練程度等。LD50的影響因素：第82頁(yè)/共102頁(yè)一、閾劑量（thresholddose）

閾劑量指化學(xué)物質(zhì)引起受試對(duì)象中的少數(shù)個(gè)體出現(xiàn)某種最輕微的異常改變所需要的最低劑量，又稱為最小有作用劑量（minimaleffectlevel，MEL）。

（五）、閾劑量與最大無(wú)作用劑量第83頁(yè)/共102頁(yè)分為急性和慢性兩種：

急性閾劑量（acutethresholddose，Limac）為與化學(xué)物質(zhì)一次接觸所得；慢性閾劑量（chronicthresholddose，Limch）則為長(zhǎng)期反復(fù)多次接觸所得。第84頁(yè)/共102頁(yè)

由于實(shí)際工作中，在哪個(gè)劑量水平才能發(fā)現(xiàn)化學(xué)物質(zhì)所致的損害作用受到所選觀察指標(biāo)、檢測(cè)技術(shù)的靈敏度和精確性、試驗(yàn)設(shè)計(jì)的劑量組數(shù)以及每組受試對(duì)象數(shù)等多種因素的影響，準(zhǔn)確的測(cè)定閾劑量是很困難的，故該概念只有理論上的意義。在毒理學(xué)試驗(yàn)中獲得的類似參數(shù)是觀察到損害作用的最低劑量（lowestobsevedadverseeffectlevel，LOAEL)第85頁(yè)/共102頁(yè)（二）最大無(wú)作用劑量

最大無(wú)作用劑量（maximalno－effectdose，ED0）指化學(xué)物質(zhì)在一定時(shí)間內(nèi)，按一定方式與機(jī)體接觸，用現(xiàn)代的檢測(cè)方法和最靈敏的觀察指標(biāo)不能發(fā)現(xiàn)任何損害作用的最高劑量。

第86頁(yè)/共102頁(yè)

與閾劑量一樣，最大無(wú)作用劑量也不能通過(guò)試驗(yàn)獲得。毒理學(xué)試驗(yàn)?zāi)軌虼_定的是未觀察到損害作用的劑量（no-observedadverseeffectlevel，NOAEL)。

NOAEL是毒理學(xué)的一個(gè)重要參數(shù)，在制訂化學(xué)物質(zhì)的安全限值時(shí)起著重要作用。第87頁(yè)/共102頁(yè)

同一化學(xué)物質(zhì)，在使用不同種屬動(dòng)物、染毒方法、接觸時(shí)間和觀察指標(biāo)時(shí)，往往會(huì)得到不同的LOAEL和NOAEL。因此，在表示這兩個(gè)毒性參數(shù)時(shí)應(yīng)注明具體實(shí)驗(yàn)條件。化學(xué)物質(zhì)的LOAEL和NOAEL不是一成不變的，隨著檢測(cè)手段的進(jìn)步和更為敏感的觀察指標(biāo)的發(fā)現(xiàn)，這兩個(gè)毒性參數(shù)也會(huì)得以更新。第88頁(yè)/共102頁(yè)

毒作用帶是表示化學(xué)物質(zhì)毒性和毒作用特點(diǎn)的重要參數(shù)之一，分為急性毒作用帶與慢性毒作用帶：三、毒作用帶（toxiceffectzone）第89頁(yè)/共102頁(yè)

急性毒作用帶（acutetoxiceffectzone，Zac）為半數(shù)致死劑量與急性閾劑量的比值，表示為：

Zac＝LD50／Limac

Zac值小，說(shuō)明化學(xué)物質(zhì)從產(chǎn)生輕微損害到導(dǎo)致急性死亡的劑量范圍窄，引起死亡的危險(xiǎn)性大；反之，則說(shuō)明引起死亡的危險(xiǎn)性小。（－）急性毒作用帶第90頁(yè)/共102頁(yè)

慢性毒作用帶（chronictoxiceffectzone，Zch）為急性閾劑量與慢性閾劑量的比值，表示為：

Zch＝Limac／LimchZch值大，說(shuō)明Limac與Limch之間的劑量范圍大，由極輕微的毒效應(yīng)到較為明顯的中毒表現(xiàn)之間發(fā)生發(fā)展的過(guò)程較為隱匿，易被忽視，故發(fā)生慢性中毒的危險(xiǎn)性大；反之，則說(shuō)明發(fā)生慢性中毒的危險(xiǎn)性小。（二）慢性毒作用帶第91頁(yè)/共102頁(yè)

安全限值即衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)，是對(duì)各種環(huán)境介質(zhì)（空氣。土壤、水、食品等）的化學(xué)、物理和生物有害因素規(guī)定的限量要求。

它是國(guó)家頒布的衛(wèi)生法規(guī)的重要組成部分，是政府管理部門對(duì)人類生活和生產(chǎn)環(huán)境實(shí)施衛(wèi)生監(jiān)督和管理的依據(jù)，是提出防治要求、評(píng)價(jià)改進(jìn)措施和效果的準(zhǔn)則，對(duì)于保護(hù)人民健康和保障環(huán)境