病理生理學課件9細胞信號轉導與疾病

病理生理學課件9細胞信號轉導與疾病第一頁，共106頁。細胞信號轉導與疾病一、概念二、細胞信號轉導的主要途徑

三、細胞信號轉導障礙與疾病四、病防細胞信號轉導調控與疾治第二頁，共106頁。概念：1、細胞信號轉導細胞通過位于胞膜或胞內的受體感受胞外信息分子的刺激，經(jīng)復雜的細胞內信號轉導系統(tǒng)的轉換來影響細胞的生物學功能，這一過程稱為細胞信號轉導。細胞信號轉導由三部分組成：（1）能接收信號的特定的受體；（2）受體后的信號轉導通路（由酶催化一系列有序發(fā)生的生化反應，起始信號后參與其中的分子數(shù)量增多，出現(xiàn)信號級聯(lián)，使弱刺激漸增強-信號放大）；（3）信號的生物學效應。第三頁，共106頁。2、跨膜信號轉導胞外信息分子兩類：一類能穿過細胞膜（如大多數(shù)脂溶性信息分子）；另一類不能穿過細胞膜（如水溶性信息分子）。不能穿過細胞膜的信息分子必須與膜受體結合才能進一步激活細胞內的信息分子，也就是要先把胞外信號轉變?yōu)榘麅刃盘?，第四頁，?06頁。然后啟動細胞內的信號傳遞系統(tǒng)，經(jīng)過信號轉導的級聯(lián)反應將細胞外的信息傳遞至胞漿或核內，進而調節(jié)靶細胞的功能。由于這一過程必須有膜受體的參與，且將信息分子的刺激由膜外傳至膜內，稱為跨膜信號轉導。第五頁，共106頁。細胞表面受體：胞外結構域，跨膜結構域，胞內結構域離子通道受體電壓依賴性受體操（配體門）控性

GABA受體5-HT受體谷氨酸/門冬氨酸受體G蛋白耦聯(lián)受體

腎上腺素能趨化因子受體跨膜受體

表皮生長因子血小板源性生長因子受體等受體型酪氨酸蛋白激酶是跨膜受體典型代表

第六頁，共106頁。細胞信號轉導的主要途徑

一、G蛋白介導的細胞信號轉導途徑G蛋白質是一組可與鳥嘌呤核苷酸可逆性結合，位于細胞膜漿面的外周蛋白，分兩類①由αβγ三個亞基組成三聚體，在膜受體與效應器之間的信號轉導中起中介作用；②小分子G蛋白,只具有G蛋白α亞基的功能，在細胞內進行信號轉導。第七頁，共106頁。G蛋白偶聯(lián)受體為只含一條肽鏈的糖蛋白，N端在細胞外側，C端在細胞內側，中段形成七個跨膜結構和三個細胞外環(huán)和內環(huán)，漿面第三個環(huán)能與鳥苷酸結合蛋白（guanylatebindingprotein）——G蛋白相偶聯(lián)，當受體被激活時，Gα上GDP為GTP取代GTP-Ga和Gβγ

影響酶活性第二信使蛋白激酶生物效應。第八頁，共106頁。第九頁，共106頁。

l

G蛋白是跨膜信號轉導的分子開關，Ga又分Gs、Gi、Gq與G12，Gs、Gi通過增加或抑制AC活性來調節(jié)細胞內cAMP濃度來影響PKA調節(jié)細胞功能胰高血糖素β腎上腺素能

ACTH

受體激活催化

Gs的GDP與GTP交換——αs-GTPACATPcAMPβr復合體（與α亞基拮抗）（一）腺苷酸環(huán)化酶信號通路1、通過刺激或抑制型G蛋白第十頁，共106頁。

α2腎上腺素能M2膽堿能

生長激素抑制素

胰島素受體激活則與Gi偶聯(lián)，抑制Ac活性,降低細胞內cAMP水平cAMP是重要的第二信使，其對細胞的調節(jié)作用是激活蛋白激酶A，PKA來實現(xiàn)的。2、通過抑制型G蛋白第十一頁，共106頁。第十二頁，共106頁。PKA是一種由四聚體（C2R2）組成的別構酶。其中C為催化亞基，R為調節(jié)亞基。每個調節(jié)亞基有2個cAMP結合位點，催化亞基具有催化底物蛋白質某些特定絲/蘇氨酸殘基磷酸化的功能。調節(jié)亞基與催化亞基結合時，PKA呈無活性狀態(tài)。當4分子cAMP與2個調節(jié)亞基結合后，調節(jié)亞基脫落，游離的催化亞基具有蛋白激酶活性，其過程需要Mg++。第十三頁，共106頁。cAMP激活

PKA多種蛋白質絲/蘇氨酸磷酸化從而調節(jié)細胞物質代謝

CREP的絲/蘇AA磷酸化+DNA上CRE,靶基因轉錄

核內組Pr、酸性Pr、胞漿內核蛋白體Pr、微管Pr受體蛋白磷酸化，影響其功能CRE：cAMP反應元件CREP：cAMP反應元件結合蛋白第十四頁，共106頁。（二）通過Gq激活磷脂酶Cβ信號通路近年來的研究表明，體內的跨膜信息傳遞方式中還有一種以三磷酸肌醇（肌醇-1，4，5三磷酸，IP3）和二脂酰甘油（DAG）為第二信使的雙信號途徑。G蛋白偶聯(lián)受體可激活一條由磷酸酯酶C-β（PLC-β）介導的通路。該系統(tǒng)可以單獨調節(jié)細胞內的許多反應，又可以與cAMP-蛋白激酶系統(tǒng)及酪氨酸蛋白激酶系統(tǒng)相偶聯(lián)，組成復雜的網(wǎng)絡，共同調節(jié)細胞的代謝和基因表達。第十五頁，共106頁。促甲狀腺素釋放素

去甲腎素、ADH內皮素、II受體激活+特定G蛋白（Gqα）(+)漿膜上磷酯酶Cβ亞基（PLC）催化磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2

）三磷酸肌醇（IP3）甘油二脂（DAG）

第十六頁，共106頁。lIP3水溶性小分子①可激活平滑肌和心肌內質網(wǎng)/肌漿網(wǎng)鈣通道的IP3受體，促進內質網(wǎng)，肌漿網(wǎng)釋Ca++,胞漿鈣增高；②與PKC結合，在DAG和膜磷脂共同誘導PKC的激活IP3通路：第十七頁，共106頁。

DAG通路：DAG與Ca++

能協(xié)調促進PKC激活

PKC激活靶蛋白絲/蘇AA磷酸化調節(jié)多種生理活動——H外流（Na/H交換Pr磷酸化）

Ca++通道磷酸化

激活電壓依賴性鈣通通道

Ca++內流轉錄因子(ap-1,NF-kB)磷酸化—靶基因轉錄—細胞增殖第十八頁，共106頁。Ca++作為第二信使啟動多種細胞反應

鈣通路：(+)β細胞—胰島素觸發(fā)肌收縮

與鈣調蛋白結合（+）Ca++-CaM激酶第十九頁，共106頁。Ca++-鈣調蛋白依賴性蛋白激酶通路：

（Ca++-CaM－K）鈣調蛋白為鈣結合蛋白，是細胞內重要的調節(jié)蛋白。CaM是一條多肽鏈組成的單體蛋白。人體的CaM有4個Ca++結合位點，Ca++與CaM結合，其構象發(fā)生改變而激活Ca++-CaM-K。

第二十頁，共106頁。Ca++-CaM可以磷酸化許多蛋白質的絲/蘇氨酸殘基，使之激活或失活。Ca++-CaM激酶既能激活腺苷酸環(huán)化酶又能激活磷酸二酯酶，即它既加速cAMP的生成又加速cAMP的降解，使信息迅速傳至細胞內，又迅速消失，不僅參與調節(jié)PKA的激活和抑制，還能激活胰島素受體的酪氨酸蛋白激酶活性，在細胞的信息傳遞中起非常重要的作用。第二十一頁，共106頁?？傊篜KC通過對靶蛋白的磷酸化反應而改變功能蛋白的活性和性質，影響細胞內信息的傳遞，調節(jié)細胞功能。

PKC對基因的活化過程可分為早期反應和晚期反應兩個階段。PKC能使立早基因(immediate-earlygene)的反式作用因子磷酸化，加速立早基因的表達。

第二十二頁，共106頁。立早基因多數(shù)為細胞原癌基因（c-fos,AP1/c-jun）它們表達的蛋白質壽命短暫（半衰期為1~2小時）具有跨越核膜傳遞信息之功能，因此稱為第三信使。第三信使受磷酸化修飾后，最終活化晚期反應基因并導致細胞增生或核型變化。第二十三頁，共106頁。(三）G蛋白其他磷脂酶途徑激活磷脂酶A2－AA（PG、白三烯）激活磷脂酶Ｄ－磷脂酸（胞內脂質第二信使）膽堿（四）PI-3-PKB(磷酯酰肌醇）途徑可被G蛋白和小G蛋白激活（見后）（五）離子通道途徑多種G蛋白耦聯(lián)受體同配體結合后能直接或間接地調節(jié)離子通道活性，參與神經(jīng)、心血管功能調節(jié)。第二十四頁，共106頁。第二十五頁，共106頁。二、酪氨酸蛋白激酶介導的信號轉導途徑TPK在細胞的生長、增殖、分化過程中起重要調節(jié)作用，并與腫瘤的發(fā)生有密切的關系。細胞的TPK包括兩大類：①位于細胞膜上為受體型TPK，如胰島素受體、表皮生長因子受體及某些原癌基因編碼的受體，它們均屬于催化型受體；②位于胞漿中為非受體型TPK，如底物酶JAK(justanotherkinase,另一類激酶)和某些原癌基因(src,yes等)編碼的TPK，它們常與非催化型受體偶聯(lián)而發(fā)揮作用。

第二十六頁，共106頁。細胞內存在一些連接物蛋白(adaptorprotein)，它們具有SH2結構域，這些結構域與原癌基因src編碼的酪氨酸蛋白激酶區(qū)同源。SH2結構域能識別磷酸化的酪氨酸殘基并與之結合。磷酸化的受體通過連接物蛋白可偶聯(lián)其他效應蛋白，這些效應物蛋白本身具酶活性，故可逐級傳遞信息并將效應級聯(lián)放大

非催化型受體酪氨酸殘基則被非受體型TPK磷酸化

第二十七頁，共106頁。（一）受體型TPK途徑

1、經(jīng)Ras蛋白激活的絲裂原活化蛋白激酶（TPK-Ras-MAPK）途徑催化型受體與配體結合后，發(fā)生自身磷酸化并磷酸化中介分子——Grb2和SOS，使其活化，進而激活ras蛋白。由于ras蛋白為多種生長因子信息傳遞過程所共有，因此又稱為Ras通路。在哺乳動物已克隆出4個MAPK亞族：細胞外信號調節(jié)激酶ERK,大絲裂原活化蛋白激酶BMK,c-JUNN端蛋白激酶JNK/應激激活的蛋白激酶SAPK,p38MAPK第二十八頁，共106頁。Ras蛋白是由一條多肽鏈組成的單體蛋白，由原癌基因ras編碼而得名。它的性質類似于G蛋白中的Ga亞基，它的活性與其結合GTP或GDP直接有關，Ras與GDP結合時無活性，但磷酸化的SOS可促進GDP從Ras脫落，使Ras轉變成GTP結合狀態(tài)而活化。Ras蛋白的分子量為21KD，故又名p21蛋白，因其分子量小于與七個跨膜受體偶聯(lián)的G蛋白，也被稱作小G蛋白?；罨腞as蛋白可進一步活化Raf蛋白。

第二十九頁，共106頁。

Raf蛋白具有絲/蘇氨酸蛋白激酶的活性，它可激活有絲分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase，MAPK）系統(tǒng)。導致細胞外信號調節(jié)激酶（ERK）、或c-junN端粒酶（JNK)/應激激活的蛋白激酶（SAPK)激活，①激活的ERK可促進胞漿靶蛋白磷酸化或調節(jié)其蛋白激酶的活性，②更重要的是激活的ERK可進入核內，促進多種轉錄因子磷酸化，增強轉錄活性。（生長因子等可激活ERK,激活JNK/SAPKp38MAPK主要是應激原和促炎細胞因子）

第三十頁，共106頁。第三十一頁，共106頁。第三十二頁，共106頁。2、經(jīng)磷脂酶Cγ激活蛋白激酶C受體TPK的磷酸化酪氨酸與含SH2區(qū)結構域的PLCγ結合并活化PLCγ，水解PIP2

生成

IP3和DAG，PKC調節(jié)細胞活動。

3、激活磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）PI3K由調節(jié)、催化二亞單位組成二聚體，可被G蛋白激活，其催化亞單位可使磷脂酰肌醇的羥基磷酸化，其產(chǎn)物PIP2激活PDK,PDK再激活PKB,在胰島素調節(jié)糖代謝起重要作用，并在細胞存活、抗凋亡及代謝中發(fā)揮重要作用.第三十三頁，共106頁。

4、受體TPK激活

ACcAMP—PKA活化靶蛋白磷酸化

靶基因轉錄調控細胞功能（二）非受體TPK途徑

IFN、EPO、IL-2、IL-6、G-CSF等受體無

TPK活性，借助胞內一類具激酶結構的連接蛋白JAKS（januskinase）完成信息轉導第三十四頁，共106頁。

JAKs家族分子內均有SH2結構域配體+非催化型受體（+）各自的JAKs并與其結合激活信號轉導子和轉錄激活因子（Signaltransducersandactivatorsoftranscription，STAT）并結合。在JAK催化下，STAT中酪氨酸磷酸化，結合成STAT二聚體移入核內基因的轉錄調節(jié)，故又稱JAK-STAT信號通路。在JAK-STAT通路中，激活后的受體可與不同的JAKs和不同的STAT相結合，故該途徑傳遞信號更具多樣性和靈活性。第三十五頁，共106頁。三、受體絲/蘇氨酸激酶轉化生長因子-β(TGF-β)+受體(含絲/蘇氨酸激酶域)磷酸化基因調控因子(Smad)啟動基因表達，靶基因轉錄。+Smad細胞核DNA特定位點該受體家族有近20個成員，配體包括TGF-β，活化素家族、骨形發(fā)生蛋白家族等?？烧{節(jié)細胞生長分化及激活細胞凋亡。第三十六頁，共106頁。四、鳥苷酸環(huán)化酶信號轉導途徑

GC激活過程與AC不同，GC的激活間接依賴Ca++。Ca++通過激活磷脂酶C和磷脂酶A2使膜磷脂水解成花生四烯酸，再成生前列腺素而激活GC。第三十七頁，共106頁。l

激素+受體激活GCGTPcGMP激活PKG有關酶類，絲/蘇氨酸磷酸化—生物效應，PKG為一單體酶，分子中有一個cGMP結合位點。NO作為神經(jīng)信息物質在平滑肌細胞中可激活GC，導致血管平滑肌松弛，臨床硝酸甘油可自發(fā)產(chǎn)生NO，松弛血管平滑肌，使血管擴張.第三十八頁，共106頁。五、腫瘤壞死因子受體途徑

TNF受體家族至少12個成員，為I型膜蛋白，TNF受體家族中的Fas蛋白（膜受體）可與淋巴細胞表面Fas配體（Fasligand或CD95）結合誘導細胞凋亡。TNF被稱為死亡因子（deathfactor）,介導它們誘導凋亡作用的受體被稱為死亡受體（DR）。激活的受體通過與多種具有死亡域的受體連接蛋白結合，形成死亡誘導信號復合體（DISC），同時激活caspase級聯(lián)反應，誘發(fā)細胞凋亡。

TNFa與受體結合還能激活多種磷脂酶PLC、PLD，PLA2等，并可激活轉錄因子NF－κB，保護細胞免于凋亡.第三十九頁，共106頁。六、核受體及其信號轉導途徑一些脂溶性胞外信號如類固醇激素能彌散進入胞內，核內受體結合，在核內啟動信號轉導并影響基因轉錄，稱為核受體。

Ⅰ型核受體——定位在胞漿或胞核穿梭Ⅱ型核受體——定位在胞核第四十頁，共106頁。

1、類固醇受體家族目前已知通過核受體調節(jié)的激素有糖、鹽（OH）2D3等，除甲狀腺素外均為類固醇化合物，胞內受體又可分核內受體和胞漿內受體。第四十一頁，共106頁。胞漿受體未與配體結合前與HSP結合，處非活化狀態(tài)，配體與受體結合后，移入核內與激素反應元件（HRE）結合，增強或抑制靶基因轉錄

2、甲狀腺素受體家族（甲狀腺素、VitD、維甲酸受體）受體位于核內(與共遏蛋白結合），配體入核激活受體（共遏蛋白脫落），以同源或異源二聚體形式與靶基因中的HRE結合，募集RNA聚合酶、共激因子等促進基因轉錄。第四十二頁，共106頁。第四十三頁，共106頁。細胞信號轉導障礙與疾病信息傳遞系統(tǒng)是一個十分復雜的網(wǎng)絡，在每個層次上都受到嚴密的調控，控制細胞幾乎所有生命活動，其中任何一環(huán)節(jié)發(fā)生障礙，都會影響細胞功能代謝而造成疾病.第四十四頁，共106頁?！窦毎盘柾樊惓！盘柶鹗辑h(huán)節(jié)異常配體與受體數(shù)量和功能

▲信號中繼環(huán)節(jié)G蛋白異常

▲信號效應環(huán)節(jié)信號靶分子功能失調

▲信號終止環(huán)節(jié)●信號轉導與炎癥●信號轉導與糖尿病●腫瘤發(fā)生與轉導異常

第四十五頁，共106頁。一、受體異常與疾病受體下調或減敏——下調為受體數(shù)量減少，減敏為對配體刺激的反應性減弱或消失。

受體上調或增敏——靶細胞對配體刺激反應過度編碼受體基因突變受體數(shù)量改變受體功能異常發(fā)生在生殖細胞－遺傳性受體病發(fā)生在體細胞－與腫瘤有關第四十六頁，共106頁。

（一）遺傳性受體病——編碼受體的基因突變使受體缺失、結構異?；蚬δ芨淖兌鸬募膊。?）、家族性高膽固醇血癥（FH）常染色體顯性遺傳，基因突變至低密度脂蛋白（LDL）受體缺失，數(shù)量減少或功能常，對LDL清除下降，血漿LDL增高，易發(fā)生動脈粥樣硬化。１、受體缺陷導致疾病第四十七頁，共106頁。正常時在肝細胞及肝外組織的細胞膜表面廣泛存在著低密度脂蛋白（LDL）受體，它能與血漿中富含膽固醇的LDL顆粒相結合，并經(jīng)受體介導的內吞作用進入細胞。在細胞內受體與LDL解離，再回到細胞膜，而LDL則在溶酶體內降解并釋放出膽固醇，供給細胞代謝需要并降低血漿膽固醇含量。第四十八頁，共106頁。純合子FH——編碼受體的等位基因均缺陷，LDL可高于正常6倍，兒童期可出現(xiàn)冠脈狹窄，20歲前可死亡。雜合子FH——編碼LDL受體的單個基因缺陷，患者LDL受體量為正常人的一半，血漿LDL含量約為正常人的2-3倍，常于40-50歲出現(xiàn)冠心病。第四十九頁，共106頁。按LDL受體突變類型分：（1）受體合成障礙——不能編碼正常受體蛋白，受體數(shù)量下降（2）受體轉運障礙——轉運信號的基因突變，影響受體翻譯后加工過程，使受體前體成熟障礙，轉移到胞膜的受體量減少第五十頁，共106頁。（3）受體與配體結合障礙——受體與配體結合區(qū)的堿基缺失或點突變，缺陷的受體不能與配體結合（4）體內吞缺陷——受體與LDL受體結合后不能聚集并內吞入細胞第五十一頁，共106頁。（2）家族性腎性尿崩（腎小管對ADH反應低下為腎性尿崩，中樞性尿崩癥是由于ADH分泌減少，由遺傳性ADH受體異常為家族性腎性尿崩，患者血ADH水平正常但表現(xiàn)出該激素缺少癥狀，是ADH受體減少或缺陷以至ADH不能發(fā)揮作用）

編碼ADH受體基因位于X染色體，故為X連鎖遺傳，機制涉及傳導通路為cAMP途徑，基因突變使ADH受體合成減少或胞外環(huán)結構異常ADH對遠曲小管集合管刺激作用下降，患者口渴、多飲、多尿等，多在1歲內發(fā)病。第五十二頁，共106頁。（3）、甲狀腺素抵抗綜合征——靶細胞對激素反應低下或喪失而引起的一系列病理變化編碼β型受體的基因突變——有缺陷的受體不能與T3結合，外周組織對甲狀腺素抵抗，臨床上相應激素反應減弱，甲狀腺機能低下，但循環(huán)血中該激素水平升高，可影響生長發(fā)育。第五十三頁，共106頁。２、受體過度激活所致疾病促甲狀腺素受體（TSHR）激活型突變，TSHR+TSH甲狀腺增殖,甲狀腺素過度分泌，甲亢激活Gs-AC-cAMP-PKA通路激活Gq-PLC-DAG-PKC通路第五十四頁，共106頁。（二）自身免疫性受體病——體內產(chǎn)生抗受體的自身抗體引起的疾病

刺激型抗體——細胞對配體的反應增強

阻斷型抗體——干擾配體與受體結合，靶細胞反應低下第五十五頁，共106頁。

1、重癥肌無力患者產(chǎn)生抗Ach受體抗體（胸腺上皮及淋巴細胞有n-Ach受體結構相似物質—機體產(chǎn)生抗Ach受體抗體），抗n-Ach受體抗體通過干擾Ach與受體的結合，導致運動神經(jīng)未梢釋放的Ach不能充分與運動終板上的n-Ach受體結合，使興奮不能正常傳遞影響肉收縮。第五十六頁，共106頁。

2、自身免疫性甲狀腺病促甲狀腺素（TSH）作用于甲狀腺細胞膜TSH受體經(jīng)Gs—Ac—cAMPGq—PLC—DG和IP3-PKC

甲狀腺素分泌第五十七頁，共106頁。自身免疫性甲狀腺病TSH受體抗體分兩種：（1）TSH刺激性受體抗體，和受體結合起模擬TSH作用，激活G蛋白，促進腺體（促甲狀腺生長免疫球蛋白（TGI）生長，甲狀腺素分泌—甲亢（彌散性甲狀腺腫者可檢出此抗體）（2）阻斷性受體抗體（橋本氏癥患者—慢性淋巴細胞性甲狀腺炎），和受體結合減少TSH與受體結合，抑制甲狀腺素分泌—甲低第五十八頁，共106頁。（三）繼發(fā)性受體異常

—受體數(shù)量及親和力因配體的含量、PH、細胞合成與分解蛋白質的能力及膜磷脂的環(huán)境等變化所發(fā)生的繼發(fā)性改變如心衰時β1受體減敏—抑制心收縮力—心衰

長期用異丙腎上腺素（過高濃度可使受體下調）—β受體減敏—支氣管平滑肌對藥物反應底下.第五十九頁，共106頁。二、G蛋白異常與疾病（中繼環(huán)節(jié)）G蛋白是跨膜信號傳遞過程中一種重要的信號轉換蛋白，相當于信號傳遞通路中的“分子開關”。

第六十頁，共106頁?；魜y弧菌分泌活性極強（Gsa仍可與GTP結合），外毒素干擾細胞內信號轉導，主要使GTP酶失活，不能水解GTP生成GDP，Gsa處于不可逆激活狀態(tài)，刺激AC生成cAMP（大于正常100倍），使小腸上皮膜Pr構型變化——嚴重脫水（腹瀉、吐）、電介質紊亂循環(huán)衰竭，嚴重者死亡。（一）霍亂——急、烈性腸道傳染病第六十一頁，共106頁。（二）假性甲狀旁腺功能減退癥（PHP）———靶器官對PTH反應低下,為遺傳性疾?。?）遠曲小管重吸Ca++PTH+GaAc—cAMP

（+）1.25（CH）2D3（+）骨鈣動員（—）遠曲小管P的重吸收

第六十二頁，共106頁。PHPA型——編碼Gsa等位基因的單個基因突變導致PTH受體與AC間信號脫偶聯(lián).

PHPB型——機制不明，僅對PTH抵抗，Gs正常.第六十三頁，共106頁。（三）肢端肥大癥和巨人癥N：生長激素釋放激素（+）GsAccAMPGH分泌

生長抑素

腺垂體瘤編碼Gs的基因突變（—）GTP酶，Gs持續(xù)激活AccAMPGH過度分泌——肢端肥大——巨人癥第六十四頁，共106頁。三、胞內信號轉導分子、轉錄因子異常與疾病細胞內信號傳遞分子種類很多，它們的量的變化會影響信號轉導的生物效應，改變細胞的功能代謝，可導致疾病的發(fā)生。（一）NO與缺血再灌流損傷

（NO可作為信號轉導分子）

心肌缺血（+）NO合成酶NOAGcGMP（+）PKG調節(jié)血管張力第六十五頁，共106頁。（二）信號轉導和炎癥炎癥啟動首先是炎癥細胞的激活，炎細胞包括：內皮細胞、單核巨噬細胞、嗜酸性粒細胞、成纖維細胞、中性粒和血小板等，它們釋放炎癥介質，可進一步激活炎癥細胞，使炎癥反應放大。參與炎癥調節(jié)的激素、細胞因子、體液因子和粘附分子等構成復雜的炎癥調控網(wǎng)絡，信號轉導系統(tǒng)與炎癥的啟動、放大和反應密切相關。第六十六頁，共106頁。核因子κB與炎癥

核因子κB（NF-κB）體系主要涉及機體防御反應、組織損傷和應激、細胞分化和凋亡以及腫瘤生長抑制過程的信息傳遞。NF-κB系統(tǒng)的最早發(fā)現(xiàn)源于研究產(chǎn)生免疫球蛋白κ亞基，（NF-κB包括NF-B1、NF-B2和某些癌基因蛋白如RelA等），為B細胞中一種能與免疫球蛋白κ輕鏈基因的κB序列特異性結合的核蛋白因子。并存在于多種基因的啟動子中，調控基因轉錄、免疫應答、細胞生長.第六十七頁，共106頁。NF-κB能被LPS、IL-1、TNFa等所激活，靜息時NF-κB與其抑制性蛋白IκB結合，以無活性的形式存在于胞漿。信號受體通過接頭蛋白激活NF-κB激酶（NIK)，NIK是一種絲/蘇氨酸蛋白激酶，可磷酸化IκB激酶（IKK)，后者使IκB磷酸化，導致IκB與NF-κB解離，NF-κB進入核內調節(jié)多種基因，包括細胞因子（IL－2、6、8，TNFa、GM-CSF、IFN)、趨化因子、某些黏附分子、脂質炎癥介質及誘導性NO合成酶等的表達，參與并放大炎癥反應，引起炎癥級聯(lián)反應。第六十八頁，共106頁。許多炎癥介質及細胞因子基因的啟動子和增強子中存在一個或多個κB序列，活化的NF-κB可單獨或與其他轉錄因子協(xié)同，參于上述基因的誘導表達，形成正反饋調節(jié)。第六十九頁，共106頁。病原體識別和炎癥反應啟動：

Toll樣受體（Toll－likereceptor,TLRs),同果蠅Toll樣蛋白相似命名，含轉導信號結構（TIR）,是一類病原體識別相關受體。人類有10種以上TIR，每種TIR可識別不同細菌或病毒產(chǎn)物。在病原體感染引起的免疫和炎癥反應中起重要作用，目前了解較多是LPS通過其受體啟動激活炎癥細胞信號轉導通路。LPS受體是TLR4、CD14和MD-2的復合物。LPS+TLR4、通過MyD88，激活IRAK(IL-1受體連接蛋白激酶）和TRAF6,啟動炎癥細胞內信號傳導通路。第七十頁，共106頁。TLR信號轉導：TLR＋配體MyD88Tpl2

MAKPERK

TAK1（轉化生長因子β激活的激酶）P38／JNKNIK（NFκB誘導激酶）磷酸化IκBa

NFκB激活

入胞核

啟動轉錄炎癥接聯(lián)反應激活PLC-PKC信號通路、鈣信號通路激活磷脂酶A2產(chǎn)生AA及其衍生物白細胞黏附分子整合素β１、L-選擇素表達血管內皮表達VCAM-1、ICAM-1、E-選擇素P101圖IRAKTRAF6炎癥IL-1/6/8、TNF－α、IFN-β、NO、AFPTNF受體第七十一頁，共106頁。四、多個環(huán)節(jié)細胞信號轉導障礙與疾病疾病的發(fā)生可先后或同時涉及多個信息分子并影響多個信號轉導過程，導致網(wǎng)絡調節(jié)失衡，促進疾病的發(fā)生發(fā)展。（一）細胞轉導通路異常與糖尿病I型糖尿病—患者胰島素分泌不足

II型糖尿病—非胰島素依賴性糖尿病患者血糖增高，血胰島素可正常，細胞對胰島素反應低下，即對胰島素產(chǎn)生抵抗，80%患者肥胖第七十二頁，共106頁。

細胞信號通路介導胰島素的生理功能胰島素受體（IR）由αβ亞基組成，無活性時以二聚體存在於胞膜，胰島素結IR+TPK激活結胰島素受體底物（IRS）+磷酸肌醇3激酶（PI3K）+磷酸肌醇依賴蛋白激酶（PDK）+PKC

使糖原合成激酶3（GSK3）活化，促進糖原合成。

PDK+PKB（Akt）——GSK3和p70S6K促進GS攝取

IR-p+Grb2/SoS——Ras-Raf-MEK-MAPK系統(tǒng)使細胞增殖PI3K使葡萄糖轉運蛋白4(GLUT4)移位至胞膜，促進對GS攝取（圖3-15p68)第七十三頁，共106頁。1、胰島素生成不足多種自身抗體（GAD、ICA等）病毒（風疹、腮腺、脊灰）遺傳缺陷（HLA抗原異常）

2、IR改變

IR數(shù)量不足IR與胰島素親和力下降受體活性減低胰島受損分泌胰島素抵抗第七十四頁，共106頁。（1）遺傳性胰島素抵抗——受體基因突變①突變可導致受體合成障礙②受體與配體親和力降低③受體TPK活性降低，磷酸化酪氨酸能力減弱，靶細胞對胰島素反應喪失。（2）自身免疫性胰島素受體異常

（3）繼發(fā)性胰島素受體異常血中存在抗胰島素受體抗體，與受體結合后可阻斷胰島素同受體的結合，除糖尿病外，患者合并其他自身免疫性疾病高胰島素血癥使胰島素受體繼發(fā)性下調，引起靶細胞對胰島素反應更下降，出現(xiàn)糖尿病癥狀。第七十五頁，共106頁。

3、受體后信號轉導異常

PI3K是作為傳遞受體TPK活性到調節(jié)絲/蘇AA蛋白激酶偶聯(lián)反應的分子開關，PI3K基因突（目前發(fā)現(xiàn)有PI3K的p85調節(jié)基因突變），使胰島素對PI3K的激活作用減弱，產(chǎn)生胰島素抵抗。

PI3K通路：活化的PI3K產(chǎn)生第二信使（＋）絲/蘇氨酸激酶PDK1磷酸化PKB、PKC等激酶，進而調節(jié)糖代謝。第七十六頁，共106頁。Grb-2激活的Ras通路：Grb-2可作為接頭蛋白通過Sos激活RasRafMAPK通路的激活糖原合成、細胞增值Cbl通路：胰島素與IR結合可磷酸化Cbl(原癌基因）＋CrKII/C3G復合物TC10肌動蛋白葡萄糖轉運第七十七頁，共106頁。胰島素作為信息分子可作用多條信息傳遞途徑，其與膜受體結合后通過IRS激活PI3K，還可激活ras途徑，可激活Cbl通路，亦可激活PLC分解PIP2產(chǎn)生IP3和DAG，進一步活化PKC，另外信號轉導障礙可發(fā)生在多個環(huán)節(jié)，致疾病發(fā)生發(fā)展.第七十八頁，共106頁。（二）心肌肥厚和心衰高血壓心負荷過重機械刺激牽拉心輸出量減少體液系統(tǒng)激活化學刺激信號

心肌肥厚心肌重構細胞凋亡心衰（胺、II、醛、加壓素、ET等）第七十九頁，共106頁。AngII、去甲等信號JAK－STAT心肌RNA合成胞漿Ca2+膠原纖維心肌肥大心衰Ras-MAPKPLC－PKC通路PI-3K-PKBcAMP-PKAβ－AR下調凋亡信號增強Ca++通路第八十頁，共106頁。（三）細胞信號轉導障礙與腫瘤細胞的生長與分化受精細的網(wǎng)絡調節(jié)，細胞癌變基本特征是生長失控（高增殖）與分化異常（低分化），細胞生長與增殖是由兩大類基因來調控的，一類是正調節(jié)信號，促進細胞生長和增殖并阻止其發(fā)生終末分化，調控失常時表現(xiàn)為腫瘤細胞的惡性生長，現(xiàn)已知多數(shù)癌基因起這一作用.第八十一頁，共106頁。另一類為負調節(jié)信號，抑制增殖，促進分化、成熟和衰老或凋亡，抑癌基因則在這方面發(fā)揮作用。這兩類信號在細胞內產(chǎn)生的效應引互拮抗，維持平衡，對正常細胞的生長、增殖和衰亡進行精確地調控。腫瘤的發(fā)生常伴有癌基因的活化，大多數(shù)癌基因產(chǎn)物都是細胞信號轉導系統(tǒng)的組成成份。它們可從多個環(huán)節(jié)干擾細胞信號轉導過程，導致腫瘤的發(fā)生與增殖。第八十二頁，共106頁。癌基因——凡是能編碼生長因子，生長因子受體，細胞內生長信息傳遞分子，以及與生長有關的轉錄調節(jié)因子的基因（均應歸屬于這一范疇）。腫瘤早期主要是與增殖、分化、凋亡有關的基因發(fā)生改變，造成調控細胞生長、分化和凋亡信號轉導異常，細胞出現(xiàn)增殖失控、分化受阻或凋亡障礙；晚期可能是控制細胞黏附及運動的基因改變使腫瘤轉移性增高。第八十三頁，共106頁。分類：1、src

家族

src、abl、fgr、fes、yes、tym、lyn，含有相似的基因編碼結構，產(chǎn)物具有使酪氨酸磷酸化的蛋白激酶活性。2、ras家族

H-ras、K-ras、N-ras，它們之間核苷酸序列變化較大，但編碼的蛋白都為P21，位于質膜內面，P21可與GTP結合，有GTP酶活性，并參于cAMP調節(jié)。第八十四頁，共106頁。3、myc家族

c-myc、N-myc、fos等編碼核內DNA結合蛋白，直接調節(jié)其他基因轉錄4、sis家族僅sis一成員編碼P28，與PDGF結構十分相似，可刺激間葉組織細胞增殖第八十五頁，共106頁。5、myb家族

myb和myb-ets兩個成員，編碼核蛋白，能與DNA結合，為核內一種轉錄因子第八十六頁，共106頁。（1）生長因子生成增多如sis基因表達產(chǎn)物與PDGF高度同源，人c-sis基因編碼的P28蛋白和血小板源生長因子（PDGF）的β鏈同源，當sis基因表達產(chǎn)物與PDGF一樣形成二聚體后，作用于PDGF受體，使細胞膜內的磷脂酰肌醇在相應激酶催化下，生成PIP2，后者在磷脂酶C作用下水解成DG和IP3并激活蛋白激酶C，使受體細胞發(fā)生轉化，c-sis表達蛋白P28和PDGF一樣能促進血管的生長。１、促細胞增殖信號轉導過強第八十七頁，共106頁。目前已知與惡性腫瘤發(fā)生有關的生長因子有：PDGF、表皮生長因子（EGF）、轉化生長因子-2（TGF-2）、成纖維細胞生長因子（FGF）、類胰島素生長因子I（IGFI）等，這些因子的過度表達，勢必連續(xù)不斷作用于相應的受體細胞，造成大量生長信號的持續(xù)輸入，從而使細胞增殖失控。第八十八頁，共106頁。（2）促細胞增殖因子受體增加酪氨酸蛋白激酶受體（RTK）是多種生長因子受體及與其有同源性的癌基因產(chǎn)物，它們同生長因子結合后可啟動Ras-MEK-ERK、PLC-DAG-PKC、PI-3K-PKB等多條信號轉導通路，促進癌基因表達.第八十九頁，共106頁。如erbB癌基因編碼產(chǎn)物同EGF受體同源，通過模擬生長因子的功能受體起到促增殖作用。在人乳腺癌、肺癌、胰腺癌、和卵巢腫瘤中已發(fā)現(xiàn)EGF受體和血管內皮細胞生長因子（VEGF）受體的過度表達，在卵巢腫瘤可見PDGF受體高表達.第九十頁，共106頁。（3）表達蛋白激酶類如src癌基因產(chǎn)物有TPK活性，催化酪氨酸磷酸化，促進細胞異常增殖，abl等編碼非受體TPK或絲/蘇氨酸磷酸化影響細胞導過程，fos、raf編碼絲/蘇氨酸蛋白激酶類產(chǎn)物，使MAPK磷酸化，促進核內基因表達。

第九十一頁，共106頁。（5）信號轉導蛋白改變myc、fos、jun表達蛋白定位于胞核內，能與靶基因的調控元件結合，直接調節(jié)轉錄活性，起轉錄因子作用，這些蛋白通常在細胞受到生長因子刺激時迅速表達，促進細胞的生長與分裂。

（4）表達信號轉導分子類ras基因編碼ras

蛋白與GTP結合而激活下游信號轉導分子。第九十二頁，共106頁。2、抑制細胞增殖的信號轉導過弱生長抑制因子受體的減少、喪失以及受體后的信號轉導通路異常，使細胞的生長負調控機制減弱或喪失——腫瘤。轉化生長因子β（TGFβ）對多種腫瘤細胞具有抑制增殖及誘導凋亡的作用，其受體（TβR）具有絲/蘇氨酸蛋白激酶活性：受體＋配體

Smad磷酸化移入核內調節(jié)靶基因轉錄誘導細胞周期素依賴性激酶4（CDK4）抑制因子表達，阻止細胞于G1期。第九十三頁，共106頁。3、抑癌基因的突變（丟失或失活）可導致細胞生長失控抑癌基因的正常功能主要抑制細胞分裂增殖，它可通過對細胞周期信號調控和細胞凋亡信號轉導通路的影響而發(fā)揮其功能。（其可發(fā)出抑制細胞生長的信號，使細胞停留在G1期或使細胞按既定程序分化、衰老、死亡）在腫瘤細胞中本應處于活化狀態(tài)的細胞凋亡信號轉導通路，如DNA破壞所激活的凋亡通路則往往傳導信號受阻，腫瘤生長失控。第九十四頁，共106頁。常見抑癌基因

1、P53