武大藥理學(xué)課件中樞第抗癲抗驚藥

Video目前一頁\總數(shù)三十七頁\編于十五點癲癇（epilepsy）多種原因大腦局部神經(jīng)元異常高頻放電周圍擴(kuò)散CNS功能失調(diào)原發(fā)性繼發(fā)性腦瘤、腦寄生蟲、腦血管畸形、腦外傷意識感覺精神運動自主神經(jīng)目前二頁\總數(shù)三十七頁\編于十五點高頻放電正常

癲癇目前三頁\總數(shù)三十七頁\編于十五點驚厥全身骨骼肌發(fā)生不自主的強(qiáng)烈收縮（convulsion）驚厥是多種疾病的共同癥狀目前四頁\總數(shù)三十七頁\編于十五點第一節(jié)抗癲癇藥抗癲癇藥物發(fā)展史：抗癲癇藥發(fā)展較慢，自1912年發(fā)現(xiàn)苯巴比妥后，直到1938年才發(fā)現(xiàn)苯妥英。兩種傳統(tǒng)藥物一直應(yīng)用至今。1964年發(fā)現(xiàn)了丙戊酸鈉。近20余年，又合成了很多新的藥物，但仍停留在對癥治療水平。

（antiepilepticdrugs）目前五頁\總數(shù)三十七頁\編于十五點癲癇藥物治療的現(xiàn)況：1.發(fā)病機(jī)制不明，藥物只是減少或阻止發(fā)作（對癥治療），雖難治愈但可有效控制（可治性疾病）。2.目前藥物作用機(jī)制多局限在增強(qiáng)GABA作用或干擾Na+、K+、Ca2+等離子通道→抑制異常放電或放電的擴(kuò)散。目前六頁\總數(shù)三十七頁\編于十五點國際抗癲癇聯(lián)盟1981年的分類局限性發(fā)作

（partialseizures）

全身性發(fā)作

（generalizedseizures）

癲癇（epilepsy）單純性

（simplepartialseizures）

復(fù)合性

（complex

partialseizures）

……

強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作

（tonic-clonicseizures

，大發(fā)作，grand

mal)

不能分類的發(fā)作

（UnclassifiedEpilepticseizures）失神性發(fā)作

（absenceseizures

，小發(fā)作，petit

mal)

肌陣攣性發(fā)作

（myoclonicseizures)

癲癇持續(xù)狀態(tài)

（statusepilepticus

)

……

主依據(jù)有無意識障礙目前七頁\總數(shù)三十七頁\編于十五點分類表及治療藥物（神經(jīng)運動性發(fā)作）目前八頁\總數(shù)三十七頁\編于十五點Majortypesofepilepsy(1981,ILAE)局限性發(fā)作全身性發(fā)作癲癇單純性

（simplepartialseizures）復(fù)合性

（complex

partialseizures）強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作（tonic-clonicseizures，大發(fā)作，grand

mal)不能分類的發(fā)作失神性發(fā)作（absenceseizures，小發(fā)作，petit

mal)癲癇持續(xù)狀態(tài)

（statusepilepticus

)肌陣攣性發(fā)作

（myoclonicseizures)Infantilespasms(hypsarrhythmia)大發(fā)作持續(xù)時間>30min，或者短時間內(nèi)反復(fù)發(fā)作。目前九頁\總數(shù)三十七頁\編于十五點第二節(jié)常用抗癲癇藥物苯妥英鈉(phenytoinsodium；大侖丁，dilantin)

卡馬西平（Carbamazepine，酰胺咪嗪）

苯巴比妥（Phenobarbital；魯米那，Luminal）

撲米酮（primidone，撲癇酮，去氧苯比妥）

乙琥胺（ethosuximide）

丙戊酸鈉（SodiumValproate）

地西泮（diazepam；安定，Valium）

硝西泮(nitrazepam)

氯硝西泮（clonazepam）目前十頁\總數(shù)三十七頁\編于十五點

苯妥英鈉

【藥理作用和臨床應(yīng)用】1.抗癲癇2.治療外周神經(jīng)痛3.抗心律失常大發(fā)作、局限性發(fā)作首選小發(fā)作無效或加重三叉神經(jīng)、坐骨神經(jīng)、舌咽神經(jīng)痛室性心律失常，強(qiáng)心苷中毒首選與不能阻斷哺乳動物丘腦T型鈣通道有關(guān)目前十一頁\總數(shù)三十七頁\編于十五點抗癲癇的作用特點：1.不抑制病灶放電，但阻止放電擴(kuò)散；2.作用與抑制PTP有關(guān)。強(qiáng)直后增強(qiáng)（PTP）：反復(fù)高頻電刺激（強(qiáng)直刺激）→突觸前纖維→突觸傳遞易化，單個刺激→突觸前神經(jīng)元→突觸后纖維反應(yīng)更加強(qiáng)烈-目前十二頁\總數(shù)三十七頁\編于十五點【作用機(jī)制】阻斷（電壓依賴性）鈉通道動作電位↓膜穩(wěn)定作用阻斷（電壓依賴性）鈣通道（包括L、N和T型）抑制鈣調(diào)素激酶抑制突觸傳遞抑制K+外流動作電位時程和不應(yīng)期↑誘導(dǎo)GABAA受體數(shù)↑GABA的突觸后抑制↑高濃度抑制GABA再攝取突觸前：減少興奮性遞質(zhì)釋放突觸后：減弱去極化目前十三頁\總數(shù)三十七頁\編于十五點磷脂酰肌醇信號通路雙信使系統(tǒng)苯妥英鈉-+哺乳類腦神經(jīng)元突觸處鈣調(diào)素激酶十分豐富目前十四頁\總數(shù)三十七頁\編于十五點【體內(nèi)過程】口服吸收不規(guī)則，血藥濃度個體差異大；

高血濃（>10μg/ml）時0級消除，低血濃時1級消除；

能誘導(dǎo)肝藥酶，且肝藥酶代謝能力個體差異大。TDM:therapeuticdrugmonitoring1→0級消除時t1/2延長，20h→60h此藥最好實行治療藥物監(jiān)測（TDM）目前十五頁\總數(shù)三十七頁\編于十五點【不良反應(yīng)】1.局部刺激胃腸道反應(yīng)，靜脈炎（i.v.少用）。

2.齒齦增生膠原代謝障礙，結(jié)締組織增生。

3.神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)小腦-前庭功能障礙（眼球震顫、眩暈、共濟(jì)失調(diào)等），大劑量精神錯亂、昏迷。

4.血液系統(tǒng)反應(yīng)巨幼細(xì)胞性貧血（干擾葉酸代謝），粒細(xì)胞↓，血小板↓，再障。

5.過敏反應(yīng)皮疹、瘙癢。

6.其他反應(yīng)：肝損傷、致畸（妊娠禁用）、男性乳房增大、女性多毛、軟骨癥和佝僂病等。

目前十六頁\總數(shù)三十七頁\編于十五點【藥物相互作用】1.競爭血漿蛋白；

2.通過誘導(dǎo)肝藥酶。使避孕藥、糖皮質(zhì)激素、雙香豆素等代謝加速。如：磺胺、水楊酸苯巴比妥促進(jìn)本藥代謝，又與其競爭滅活。有些藥物多個因素都有，結(jié)果復(fù)雜。目前十七頁\總數(shù)三十七頁\編于十五點

卡馬西平

【藥理作用和臨床應(yīng)用】1.抗癲癇2.治療外周神經(jīng)痛3.抗躁狂癥4.治療尿崩癥大發(fā)作、單純性局限性發(fā)作首選小發(fā)作、復(fù)合性局限性發(fā)作等有效療效優(yōu)于苯妥英鈉鋰鹽無效者仍有效（增強(qiáng)ADH在腎小管的作用，刺激ADH分泌等。）目前十八頁\總數(shù)三十七頁\編于十五點【作用機(jī)制】阻斷鈉通道動作電位↓增強(qiáng)GABA的突觸后抑制抗癲癇的作用特點：抑制病灶放電，也抑制病灶周圍神經(jīng)元放電以阻止其擴(kuò)散。目前十九頁\總數(shù)三十七頁\編于十五點【不良反應(yīng)】頭昏、眩暈、手指震顫，共濟(jì)失調(diào)

治療濃度與中毒濃度較接近，有條件時應(yīng)監(jiān)測血濃，調(diào)整劑量。

少發(fā)但嚴(yán)重的不良反應(yīng)有骨髓抑制（再障，粒細(xì)胞↓，血小板↓）、肝損傷。

目前二十頁\總數(shù)三十七頁\編于十五點

苯巴比妥

【藥理作用和臨床應(yīng)用】1.抗癲癇、抗驚厥2.鎮(zhèn)靜催眠對小發(fā)作基本無效仍在廣泛使用的原因：便宜，使用方便（比苯妥英鈉等、不用TDM），起效快，且治療劑量下不良反應(yīng)(毒性)相對較小，許多發(fā)展中國家仍是首選。大發(fā)作、癲癇持續(xù)狀態(tài)，已不作首選目前二十一頁\總數(shù)三十七頁\編于十五點【作用機(jī)制】高濃度直接阻斷鈉和鈣通道作用于GABAA受體以增強(qiáng)GABA的突觸后抑制抗癲癇的作用特點：抑制病灶放電，也抑制放電擴(kuò)散。抑制突觸前膜Ca+攝取神經(jīng)遞質(zhì)釋放↓鎮(zhèn)靜催眠抗驚厥、抗癲癇麻醉抗焦慮昏迷

呼吸抑制dose連續(xù)使用鎮(zhèn)靜作用出現(xiàn)耐受但抗驚厥、抗癲癇作用持續(xù)（BZs無此效應(yīng)）。目前二十二頁\總數(shù)三十七頁\編于十五點

撲米酮

【藥理作用和臨床應(yīng)用】抗癲癇作用同苯巴比妥。主要用于不能耐受苯妥英鈉或苯巴比妥的大發(fā)作，對小發(fā)作無效。缺點：價格貴。目前二十三頁\總數(shù)三十七頁\編于十五點

乙琥胺

【藥理作用和臨床應(yīng)用】小發(fā)作首選，對其他癲癇無效。【作用機(jī)制】抑制丘腦T型鈣通道抑制3Hz異常放電【不良反應(yīng)】少發(fā)但嚴(yán)重的不良反應(yīng)有再障，粒細(xì)胞↓療效不及氯硝西泮但不良反應(yīng)相對較小，仍首選丘腦T型鈣通道bilaterallysynchronous,3cycles/s目前二十四頁\總數(shù)三十七頁\編于十五點丘腦T型鈣通道bilaterallysynchronous,3cycles/s目前二十五頁\總數(shù)三十七頁\編于十五點

丙戊酸鈉

【藥理作用和臨床應(yīng)用】廣譜，對各類癲癇有效。大發(fā)作合并小發(fā)作首選。【作用機(jī)制】也抑制丘腦T型鈣通道抑制3Hz異常放電【不良反應(yīng)】肝損傷發(fā)生頻率高（40%）抑制GABA代謝，增強(qiáng)GABA合成不抑制病灶放電，但阻止放電擴(kuò)散（抗躁狂癥）目前二十六頁\總數(shù)三十七頁\編于十五點苯二氮卓類艸地西泮——癲癇持續(xù)狀態(tài)首選（i.v.）硝西泮——小發(fā)作、肌陣攣性發(fā)作氯硝西泮——廣譜，小發(fā)作、肌陣攣性發(fā)作，癲癇持續(xù)狀態(tài)（i.v.）（癲癇持續(xù)狀態(tài)，苯巴比妥已不作首選，而用戊巴比妥i.v.代替之控制強(qiáng)烈的驚厥）目前二十七頁\總數(shù)三十七頁\編于十五點小結(jié)1藥名苯妥英鈉卡馬西平苯巴比妥（PB）抗癲癇應(yīng)用大發(fā)作、局限性發(fā)作首選大發(fā)作、單純性局限性發(fā)作首選大發(fā)作、癲癇持續(xù)狀態(tài)作用特點阻擴(kuò)散，PTP抑制病灶放電+阻擴(kuò)散抑制病灶放電+阻擴(kuò)散主要機(jī)制阻鈉通道阻鈉通道增強(qiáng)GABA作用體內(nèi)過程不規(guī)則，應(yīng)TDM（應(yīng)監(jiān)測血濃）不良反應(yīng)齒齦、小腦、造血、內(nèi)分泌(造血，肝損傷)其他相互作用明顯廣譜價廉、起效快目前二十八頁\總數(shù)三十七頁\編于十五點小結(jié)2藥名撲米酮乙琥胺丙戊酸鈉抗癲癇應(yīng)用不能耐受苯妥英鈉或PB的大發(fā)作小發(fā)作首選大發(fā)作合并小發(fā)作首選作用特點同PB抑制3Hz異常放電阻擴(kuò)散（不抑制病灶放電）主要機(jī)制同PB抑制丘腦T型鈣通道增強(qiáng)GABA功能，抑制T型鈣通道體內(nèi)過程不良反應(yīng)（造血）易發(fā)肝損傷其他價格貴廣譜目前二十九頁\總數(shù)三十七頁\編于十五點小結(jié)3藥名地西泮硝西泮氯硝西泮抗癲癇應(yīng)用癲癇持續(xù)狀態(tài)首選小發(fā)作、肌陣攣性發(fā)作小發(fā)作、肌陣攣性發(fā)作，癲癇持續(xù)狀態(tài)作用特點主要機(jī)制增強(qiáng)GABA作用增強(qiáng)GABA作用增強(qiáng)GABA作用體內(nèi)過程不良反應(yīng)其他廣譜目前三十頁\總數(shù)三十七頁\編于十五點分類表及治療藥物廣譜目前三十一頁\總數(shù)三十七頁\編于十五點Majortypesofepilepsy(1981)partialseizures

generalizedseizuresepilepsysimplepartialseizures(SPS,corticalfocalepilepsy)

complex

partialseizures(CPS,temporallobeepilepsy,psychomotor)simplepartialorcomplexpartialseizuressecondarilygeneralizedtonic-clonicseizures(GTC,majorepilepsy,grand

mal)

UnclassifiedEpilepticseizuresabsenceseizures

(minorepilepsy,petit

mal)

atonicseizures(akineticepilepsy)statusepilepticusmyoclonicseizuresInfantilespasms(hypsarrhythmia)DiazepamEthosuximidePhenytoinCarbamazepineValproicacid+Phenytoin

Carbamazepinebroadspectrum:Carbamazepinefirstchoice:Valproicacid/SodiumValproateClonazepamPhenytoin目前三十二頁\總數(shù)三十七頁\編于十五點抗癲癇藥物應(yīng)用原則及注意事項1.根據(jù)發(fā)作類型合理選藥（表16-1）

2.長期、規(guī)律用藥

一般大發(fā)作減藥過程至少需要1年，失神性發(fā)作6個月，需終身用藥者，更要長期規(guī)律服藥，以保證有效藥物濃度。

3.劑量個體化

有效劑量個體差異很大，一般先由小量開始，逐漸加量，直至完全控制發(fā)作而無毒性反應(yīng)為止。最好根據(jù)血藥濃度和臨床指征每隔1周調(diào)整一次劑量。

4.關(guān)于停藥換藥