一種左乙坦的制備方法

(65)同一申請(qǐng)的已公布的文獻(xiàn)號(hào)申請(qǐng)公布號(hào)CN (72)發(fā)明人季友衛(wèi)潛飛高小根洪星司33201人C12P17/10(2006.01

ElisabettaBrenna.EnoateRedu MediatedPreparationofMethylS)-2-BromobutanoateaUsefulKeyIntermediatefortheSynthesisofChiralActivePharmaceuticalIngredientsOrgProcess員(19)(19)民國(guó)家知局(10BC07DC07D207/27(2006.01權(quán)利要求書(shū)1頁(yè)說(shuō)明書(shū)6本發(fā)明提供了一種左乙拉西坦(I)的方間體(R)-2-鹵代丁酸甲酯，該再經(jīng)過(guò)氨解、；B；BCN

權(quán)利要求 1/1的投料質(zhì)量比為1001～02；0℃，通氨氣至飽和并控制氨氣壓力0.2～1.0MPa，升溫至20～60℃反應(yīng)，TLC至反應(yīng)完示(S)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽的質(zhì)量計(jì)為10～30mL/g31代丁酸甲酯與脂肪酶的投料質(zhì)量比為1005～01。31一種左乙拉西坦的方 [0002]左乙拉西坦(式I)是由比利時(shí)UCB公司開(kāi)發(fā)的結(jié)構(gòu)與吡拉西坦相關(guān)的第二代乙酰膽[0005]UCB公司在專(zhuān)利USUS的路線一是以混旋的α-乙基-2-氧代-[0007]其中原料α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸可由吡咯烷酮在強(qiáng)堿條件下生成吡到(CN2008101639229)。 左乙拉西坦[0011]專(zhuān)利CN201110280361.2了路線二中的原料L-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽可由混旋[0013]22率低。此外專(zhuān)利US了以-吡咯烷酮和2-氧代丁酮甲酯為原料，通過(guò)不對(duì)稱(chēng)催化拉西坦的方法。[0021](1)在pH值為65～75的磷酸鹽緩沖溶液中，加入式(II)所示外消旋2-鹵代丁酸[0022]所述脂肪酶為諾維信固定化脂肪酶(CALB-Novazym435)II T應(yīng)完全之后反應(yīng)液減壓濃縮固體析出過(guò)濾取濾液加稀釋滴加濃鹽酸至pH值為1～2固體析出過(guò)濾收集固體并干燥得到式(IV)所示(S)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽； 所述溶劑醇為甲醇或乙醇所述用于稀釋濾液的為正己烷二氯甲烷三 堿、相轉(zhuǎn)移催化劑，攪拌并降溫至-10～0V)所示4-氯丁酰氯，滴完后升溫至結(jié)晶，得到式(I)所示左乙坦；31 [0029]需要說(shuō)明的是，本發(fā)明所述方法步驟(1)中，若所述反應(yīng)液經(jīng)乙酸乙酯萃取后，(II)所示(式(II(II)所示外消旋2-鹵代丁酸甲酯的質(zhì)量計(jì)為10～20mL/g，優(yōu)選15～18mL/g；優(yōu)選所述式(II)所示外消旋2-鹵代丁酸甲酯與脂肪酶的投料質(zhì)量比為1：0.05～0.1；優(yōu)選反應(yīng)時(shí)間為[0033]步驟(2)中，推薦所述溶劑醇的體積用量以式(III)所示(R)-2-鹵代丁酸甲酯的質(zhì)量酸鹽的質(zhì)量計(jì)為10～30mL/gS)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽與堿、4-氯丁酰氯的投31[0036](1)本發(fā)明采用生物酶不對(duì)稱(chēng)催化技術(shù)來(lái)構(gòu)建手性中心，省略了為迎合拆分劑 實(shí)施例[0043](1500mL的三口燒瓶中，加入pH值為65的磷酸二氫鈉/磷酸氫鈉緩沖溶液27 10g)和甲集固體并烘干得產(chǎn)物(S)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽92g906％。 065mol12078mol11 實(shí)施例[0047](1)在500mL的三口燒瓶中，加入pH值為7.0的磷酸二氫鈉/磷酸氫鈉緩沖溶液350mL消旋的2-氯丁酸甲酯(0.2mol，27.3g)和脂肪酶(諾維信固定化脂肪酶，CALB- 10g)和甲集固體并烘干得產(chǎn)物(S)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽86g847％。 06mol24mol084mol11 實(shí)施例[0051](1)在1L的三口燒瓶中，加入pH值為75的磷酸二氫鉀/磷酸氫鉀緩沖溶液410mL，外消旋的2-氯丁酸甲酯(02mol27.3g)和脂肪酶(諾維信固定化脂肪酶，CALBNovazym 10g)和乙81010～0緩慢滴加4-氯丁酰氯(0.089mol125g)滴加完畢后，升溫至30～35保溫反到產(chǎn)物左乙坦7.4g，收率72.5％。 實(shí)施例 .外消旋的2溴丁酸甲酯(0.2mol36.2g)和脂肪酶(諾維信固定化脂肪酶，CALB- 15g)和甲鹽酸鹽(0.065mol9.0g)氫氧化鉀(0.26mol14.6g)4-溴化銨0.54g，攪拌降溫至-10～0緩慢滴加4-氯丁酰氯(0.085mol120g)滴加完畢后，升溫至30～35保溫反到產(chǎn)物左乙坦8.3g，收率7