武大藥理學課件中樞鎮(zhèn)痛藥

疼痛是一種因組織損傷或潛在損傷所致的痛苦感覺。3級神經元快遞質慢遞質目前一頁\總數三十二頁\編于十五點疼痛的分類神經痛按部位軀體痛內臟痛急性痛慢性痛(銳痛)(鈍痛，燒灼痛)牽涉痛目前二頁\總數三十二頁\編于十五點緩解疼痛的藥物鎮(zhèn)痛藥（analgesics

）解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥局麻藥其他類：如某些抗癲癇和抗抑郁藥等(特指中樞性鎮(zhèn)痛藥)其他類中樞性鎮(zhèn)痛藥阿片類鎮(zhèn)痛藥(=成癮性鎮(zhèn)痛藥，

=麻醉性鎮(zhèn)痛藥，

=嗎啡樣鎮(zhèn)痛藥)阿片受體激動劑部分激動劑特指精神麻醉目前三頁\總數三十二頁\編于十五點嗎啡（Morphine）從罌粟科植物未成熟果實（漿汁）阿片中提出的生物堿。公元16世紀已被廣泛用于鎮(zhèn)痛、止咳、止瀉；1806年，德國學者Serturner分離提取，并命名為嗎啡。氫化菲核目前四頁\總數三十二頁\編于十五點阿片類生物堿及其衍生物的構效關系氫化菲核海洛因（二醋嗎啡）烯丙嗎啡納絡酮納曲酮納美芬阿撲嗎啡（apomorphine）目前五頁\總數三十二頁\編于十五點阿片類生物堿的鎮(zhèn)痛機制與內源性阿片肽相同：結合于CNS突觸前、后膜的阿片受體（μ受體）G-蛋白耦聯(lián)AC↓

K+外流↑

Ca2+內流↓突觸前膜

遞質釋放↓突觸后膜超極化痛覺信號傳遞↓μ受體脊髓背角含腦啡肽的神經元（中腦下行控制環(huán)路）突觸前膜：APD↓

遞質釋放↓突觸后膜：

超極化、EPSP↓目前六頁\總數三十二頁\編于十五點附1：阿片受體（opioidreceptor，類阿片受體）分類阿片受體μ受體μ

1δ受體κ受體σ受體?μ

2δ

1δ

2κ

1κ

3κ

2鎮(zhèn)痛主要與μ受體有關，δ和κ受體也參與。除CNS外，阿片受體也分布于自主神經節(jié)、腎上腺、消化道等目前七頁\總數三十二頁\編于十五點附2：阿片受體在CNS的分布嗎啡的鎮(zhèn)痛作用區(qū)主要是脊髓膠質區(qū)、丘腦內側、腦室及導水管周圍灰質等的μ受體。阿片受體主要密集于下丘腦、中腦導水管周圍灰質、藍斑核和脊髓背角區(qū)。藍斑目前八頁\總數三十二頁\編于十五點【藥理作用】1.對中樞神經系統(tǒng)2.對平滑肌3.對心血管系統(tǒng)1.1鎮(zhèn)痛作用1.2鎮(zhèn)靜、致欣快作用1.3抑制呼吸嗎啡（Morphine）1.4鎮(zhèn)咳1.5其他中樞作用4.對免疫系統(tǒng)目前九頁\總數三十二頁\編于十五點1.1鎮(zhèn)痛作用①作用強大②持續(xù)性慢性鈍痛療效>間斷性銳痛（無法代替手術麻藥）③鎮(zhèn)痛時意識清楚，聽覺、視覺及觸覺等不受影響。鎮(zhèn)痛機制：與內源性阿片肽相同，結合于CNS突觸前、后膜的阿片受體（μ受體），阻滯痛覺信號傳遞。1.2鎮(zhèn)靜、致欣快作用消除疼痛引起的焦慮、緊張和恐懼，“痛而不苦”更利于鎮(zhèn)痛。引起欣快癥（euphoria）

——滿足感（contentment）、飄然飲仙(well-being)影響情緒機制：(中腦-邊緣系統(tǒng)DA能通路的)

伏隔核——阿片肽/受體系統(tǒng)目前十頁\總數三十二頁\編于十五點1.3抑制呼吸使呼吸頻率減慢，潮氣量降低是急性中毒致死的主要原因機制：降低呼吸中樞對CO2的敏感性，也抑制腦橋呼吸調整中樞。目前十一頁\總數三十二頁\編于十五點1.4鎮(zhèn)咳1.5其他中樞作用機制：抑制延髓咳嗽中樞，與呼吸中樞無關，機制不明。副交感神經↑→瞳孔縮小，中毒時針尖樣瞳孔作用強大，但一般不作為用途。延髓CTZ↑→惡心嘔吐下丘腦→改變體溫、抑制GnRH和CRF等的分泌目前十二頁\總數三十二頁\編于十五點【藥理作用】1.對中樞神經系統(tǒng)2.對平滑肌3.對心血管系統(tǒng)1.1鎮(zhèn)痛作用1.2鎮(zhèn)靜、致欣快作用1.3抑制呼吸嗎啡（Morphine）1.4鎮(zhèn)咳1.5其他中樞作用4.對免疫系統(tǒng)目前十三頁\總數三十二頁\編于十五點2.對平滑肌的作用胃腸道支氣管膽道膀胱和輸尿管子宮平滑肌張力↑，腸蠕動↓+消化液分泌↓→便秘/止瀉平滑肌張力↑→哮喘哮喘患者禁用，但用于心源性哮喘Oddi括約肌張力↑→膽絞痛嗎啡+阿托品仍用于治療膽絞痛平滑肌張力（主要是膀胱括約?。蜾罅魡岱?阿托品也用于治療腎絞痛對抗縮宮素→平滑肌張力↓→延長產程目前十四頁\總數三十二頁\編于十五點3.對心血管系統(tǒng)的作用組胺釋放↑+抑制血管運動中樞擴張血管（小A、小V）顱內壓增高BP↓(直立性低血壓)四肢溫暖臉、頸、胸前皮膚潮紅呼吸抑制致CO2積聚腦血管擴張保護心肌缺血性損傷？興奮δ

1受體激活心肌線粒體K

ATP通道模擬IPC（缺血性預適應）適用于心?；颊?，減小梗死灶，減少細胞死亡。目前十五頁\總數三十二頁\編于十五點4.對免疫系統(tǒng)免疫抑制嗎啡吸食者易感HIV病毒的重要原因淋巴C增殖↓CK分泌↓NKC功能（細胞毒作用）↓HIV誘導的免疫反應↓作用機制：與激動μ受體有關→抑制T細胞增殖，抑制巨噬細胞吞噬功能和NO釋放→細胞和體液免疫↓目前十六頁\總數三十二頁\編于十五點【臨床應用】1.鎮(zhèn)痛2.心源性哮喘3.止瀉4.止咳各種原因的劇痛：創(chuàng)傷、手術、燒傷、心梗、癌痛膽絞痛和腎絞痛需加用M受體阻斷藥疼痛部位與性質是診斷的重要依據，診斷未明者慎用。（左心衰→急性肺水腫→呼吸困難）其他類型哮喘禁用阿片酊復方制劑——嚴重單純性腹瀉的治療作用強大但成癮性也強，一般不用，必要時用于無痰劇烈干咳者。目前十七頁\總數三十二頁\編于十五點嗎啡對心梗患者的益處：鎮(zhèn)痛、緩解焦慮(鎮(zhèn)靜)；擴張血管，減輕心臟負荷；模擬IPC（缺血性預適應），保護心肌。嗎啡治療心源性哮喘的機制：1.擴張外周血管，減輕心臟前、后負荷，促進肺水腫液吸收；2.鎮(zhèn)靜（欣快），消除緊張、焦慮、恐懼情緒；3.降低呼吸中樞對CO2敏感性，緩解急促淺表呼吸。目前十八頁\總數三十二頁\編于十五點【不良反應】1.一般不良反應：

四大系統(tǒng)——呼吸、消化（胃腸、膽道）、泌尿系、心血管

2.耐受性和依賴性(成癮)

3.急性中毒：

主要表現——昏迷、深度呼吸抑制、瞳孔極度縮小。（呼吸抑制，惡心、嘔吐、便秘、誘發(fā)膽絞痛，排尿困難，直立性低血壓）耐受機制：尚未明了，與神經組織對嗎啡產生適應性有關（P-糖蛋白，受體去敏感、內陷、下調），與μ受體亞型相關。主要死因——呼吸麻痹中毒搶救：搶救呼吸——給氧、人工呼吸、呼吸興奮藥阿片受體阻斷藥——納絡酮等尼可剎米咖啡因耐受→成癮，但成癮不一定伴有耐受。目前十九頁\總數三十二頁\編于十五點【禁忌癥】嗎啡能通過胎盤進入胎兒體內以及對抗縮宮素對子宮的興奮作用而延長產程，故禁用于分娩止痛；可經乳汁分泌，也禁用于哺乳婦女止痛；抑制呼吸、抑制咳嗽反射以及釋放組胺可致支氣管收縮，故禁用于支氣管哮喘及肺心病患者；顱腦損傷所致顱內壓增高的患者、肝功能嚴重減退患者及新生兒和嬰兒禁用。兒童呼吸中樞對阿片類敏感，慎用此類！目前二十頁\總數三十二頁\編于十五點可待因

（Codeine，甲基嗎啡）【作用特點】作用同嗎啡，但各項強度都弱于嗎啡，不良反應和成癮性也相應較弱?！九R床應用】中等程度的疼痛和劇烈干咳。目前二十一頁\總數三十二頁\編于十五點哌替啶

（Pethidine；度冷丁，Dolantin）【臨床應用】【作用特點】作用類似嗎啡且效價低（1/7~1/10）；無明顯中樞性止咳作用；與嗎啡不同，可以興奮子宮；過量時可致驚厥。1.鎮(zhèn)痛2.心源性哮喘3.麻前給藥及人工冬眠鎮(zhèn)痛用途同嗎啡，但成癮性弱反而更常用。還可用于產婦分娩止痛（但臨產前2~4h不用）機制同嗎啡解除患者對手術的緊張和恐懼，減少麻醉藥用量氯丙嗪+異丙嗪+哌替定冬眠合劑去甲哌替啶引起，納洛酮不能拮抗，用抗驚厥藥。尼可剎米可搶救其呼吸抑制，但該藥過量也會致驚厥，應注意。代謝生成去甲哌替啶，易蓄積，因此哌替啶并不適用于慢性鎮(zhèn)痛和癌痛。目前二十二頁\總數三十二頁\編于十五點美沙酮

（Methadone）【作用特點】1.鎮(zhèn)痛效價與嗎啡相當；2.其他作用（鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)咳、呼吸、胃腸）較嗎啡弱；3.欣快作用不如嗎啡，成癮性產生較慢，程度較輕。【臨床應用】1.各種劇痛，同嗎啡；2.嗎啡和海洛因（heroin）的脫毒治療。目前二十三頁\總數三十二頁\編于十五點芬太尼

（Fentanyl）【作用特點】起效快，作用強(=100×嗎啡)，持續(xù)時間短?！九R床應用】1.短效鎮(zhèn)痛；2.麻醉輔助用藥；3.與氟哌利多合用于神經阻滯鎮(zhèn)痛術（neurolepticanalgesia，p157）。目前二十四頁\總數三十二頁\編于十五點二氫埃托啡

（dihydroetorphine）【作用特點】1.鎮(zhèn)痛作用強大，效價為嗎啡500~1000倍（另有報道為12000倍），成癮性也更強。2.首關消除明顯，口服無效，舌下給藥為主?！九R床應用】理解嗎啡無效的頑固性疼痛、癌痛。目前二十五頁\總數三十二頁\編于十五點癌痛鎮(zhèn)痛三階梯療法世界衛(wèi)生組織提出2000年達到在全世界范圍內“使癌癥病人不痛”的目標，我國衛(wèi)生部1991年4月下達了關于我國開展“癌癥病人三級止痛階梯治療”工作的指示。癌痛治療三階梯方法就是對癌痛的性質和原因作出正確的評估后，根據癌癥病人疼痛程度和原因適當選擇相應的鎮(zhèn)痛藥。方案：輕度疼痛解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥（阿司匹林、布洛芬、消炎痛栓劑等）中度疼痛弱阿片類（可待因、曲馬朵等）重度疼痛強阿片類（嗎啡、美沙酮、二氫埃托啡等）強阿片類的哌替啶也可短期使用，但不宜長期使用。目前二十六頁\總數三十二頁\編于十五點癌痛鎮(zhèn)痛三階梯療法一些注意事項理解1.癌痛病人成癮性低，且對于癌癥患者，人道問題>成癮問題。2.應盡量口服，因注射更易成癮。3.規(guī)律按時給藥而不是按需（只在痛時）給藥，劑量個體化。4.需要時可加輔助藥物（解痙藥、抗抑郁藥或抗焦慮藥）。5.針對癌癥患者開放鎮(zhèn)痛藥物，基本免費。目前二十七頁\總數三十二頁\編于十五點附：阿片受體拮抗藥理解納絡酮（naloxone）納曲酮（naltrexone）納美芬（nalmefene）【藥理作用及機制】競爭性拮抗阿片受體，包括μ、δ和κ受體生理情況下，這些拮抗藥常用劑量作用于阿片受體

不會引起效應。

目前二十八頁\總數三十二頁\編于十五點【臨床應用】1.催癮作用：針對長期應用阿片類藥物者。2.解毒：能快速對抗阿片類藥物過量中毒所致的呼吸抑制和血壓下降等。3.對抗應激狀態(tài)下內源性阿片系統(tǒng)激活所產生的效應，如休克、呼吸抑制、循環(huán)衰竭等。4.試用于中風、乙醇中毒、新生兒窒息、脊髓和腦創(chuàng)傷等。5.試用于阿片類成癮戒毒：納曲酮和納美芬治療復吸，療效有待進一步論證。理解目前二十九頁\總數三十二頁\編于十五點附：藥物依賴性（供自學）理解藥物依賴性：藥物依賴性（drugdependence）是某些CNS藥物具有的一種特性，WHO的專家委員會對藥物依賴性作出如下定義：“藥物依賴性是藥物與機體相互作用所造成的一種精神狀態(tài)，同時也包括身體狀態(tài)，它表現出一種強迫性地要連續(xù)或定期用該藥的行為和其他反應，為的是要感受它的精神效應，或是為了避免由于斷藥所引起的不舒適；可以發(fā)生或不發(fā)生耐受性；同一人可以對一種以上藥物產生依賴性”。目前三十頁\總數三十二頁\編于十五點理解藥物依賴性分類：1.身體依賴性（physicaldependence）是CNS對長期使用依賴性藥物所產生的一種適應狀態(tài)，這時候機體在足量藥物維持下可以保持正常狀態(tài)，但如突然斷藥，生理功能就發(fā)生紊亂，出現一系列嚴重反應，稱戒斷癥狀（withdrawalsyndrome），身體依賴性亦稱生理依賴性（physiologicaldependence）。目前三十一頁\總數三十二頁\編于十五點理解藥物依賴性分類：2.