抗血小板聚集新進(jìn)展大型試驗指南匯總

抗血小板聚集新進(jìn)展大型試驗指南匯總第1頁/共73頁抗血小板治療指南及新進(jìn)展第2頁/共73頁主要內(nèi)容1.抗血小板聚集藥物機(jī)制及常用藥物介紹2.近年相關(guān)的抗血小板治療的研究3.ESC2015指南針對NSTEMI提出應(yīng)用抗血小板藥物的若干建議4.中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會組組織專家對STEMI治療指南中提出了若干新建議第3頁/共73頁磷脂酶花生四烯酸血管內(nèi)皮損傷內(nèi)源性ADP釋放TXA2纖維蛋白原血小板聚集粘附于內(nèi)皮下膠原纖維VWF血小板膜糖蛋白Ⅰb（GPⅠb）血小板膜糖蛋白Ⅱb、Ⅲa形成復(fù)合物（GPⅡb/Ⅲa）纖維蛋白受體凝血酶系統(tǒng)血管收縮內(nèi)源性5-HT多巴胺腎上腺素阿司匹林(—)潘生丁(—)Ⅱb/Ⅲa(—)激活血小板血栓形成血小板膜磷脂阿司匹林(—)第4頁/共73頁抑制作用

促進(jìn)作用PGI2PGE1促進(jìn)腺苷酸環(huán)化酶ATPcAMP5’AMPPDE西洛他唑Ca2+CaCa2+Ca貯藏顆粒釋放ADP，5－羥色胺等膜磷脂花生四烯酸PGG2(H2)TXA2二次聚集誘導(dǎo)血小板聚集引起血管收縮血栓素合成酶氯吡格雷替格瑞洛阿司匹林環(huán)氧化酶纖維蛋白原GPIIb/IIIa受體拮抗劑第5頁/共73頁第6頁/共73頁常用的抗血小板藥物1.阿司匹林2.氯吡格雷3.替格瑞洛4.替羅非班第7頁/共73頁口服抗血小板聚集藥物對比阿司匹林氯吡格雷替格瑞洛分類乙酰水楊酸類噻吩并吡啶類三唑嘧啶類作用機(jī)制抑制COX-1酶抑制ADPP2Y12受體抑制ADPP32Y12受體可逆性不可逆不可逆可逆激活前體藥物，受代謝限制活性藥物半衰期3-5h6h，活性代謝產(chǎn)物為30min7.2h，活性代謝產(chǎn)物為8.5h起效時間2-4h30min作用持續(xù)時間3-10天3-4天第8頁/共73頁CURRENT/OASIS7研究ACCOAST研究ATLANTIC研究PLATO研究TRILOGY研究PARIS登記注冊研究DAPT研究SWEDEHEART研究近年相關(guān)的抗血小板治療的研究

第9頁/共73頁CURRENT/OASIS7研究第10頁/共73頁波立維：加倍劑量VS標(biāo)準(zhǔn)劑量

主要結(jié)局和各單一終點(diǎn)第11頁/共73頁波立維：加倍劑量VS標(biāo)準(zhǔn)劑量

主要結(jié)局：PCI患者第12頁/共73頁波立維：加倍劑量VS標(biāo)準(zhǔn)劑量

PCI患者的主要結(jié)局有效性結(jié)局第13頁/共73頁波立維加倍劑量VS標(biāo)準(zhǔn)劑量

確診的支架內(nèi)血栓形成（冠脈造影證實(shí)）第14頁/共73頁波立維：加倍劑量VS標(biāo)準(zhǔn)劑量

PCI亞組隊列第15頁/共73頁波立維加倍劑量VS標(biāo)準(zhǔn)劑量

出血（總體人群）第16頁/共73頁ASA劑量對比

主要結(jié)局和出血第17頁/共73頁波立維：

加倍劑量VS標(biāo)準(zhǔn)劑量與ASA析因?qū)φ盏?8頁/共73頁主要結(jié)果研究結(jié)果顯示，對于總體人群，使用雙倍劑量氯吡格雷與使用標(biāo)準(zhǔn)劑量相比，主要心血管事件發(fā)生率并無顯著差異（4.2%對4.4%，P=0.37），但對于PCI人群，使用雙倍劑量氯吡格雷可顯著降低主要心血管事件發(fā)生率（3.9%對4.5%，P=0.036）。PCI人群亞組分析顯示，與使用標(biāo)準(zhǔn)劑量相比，使用雙倍劑量氯吡格雷能使主要心血管時間率的相對風(fēng)險顯著降低15%，使支架血栓形成率相對風(fēng)險顯著降低42%。安全性方面，雙倍劑量氯吡格雷僅導(dǎo)致輕微的CURRENT定義大出血增加，而TIMI大出血、致死性出血、顱內(nèi)出血和冠脈旁路移植術(shù)相關(guān)出血方面與標(biāo)準(zhǔn)劑量治療組無顯著差異。ASA300-325mg和ASA75-100mg兩個劑量組的有效性或出血發(fā)生率無顯著差異。第19頁/共73頁臨床意義氯吡格雷劑量加倍（600mg/150mg*7天），可以比標(biāo)準(zhǔn)劑量（300mg/75mg）進(jìn)一步顯著降低PCI患者支架血栓（RRR42%）和心血管事件（RRR15%）的風(fēng)險。對于接受PCI治療的ACS患者，每1000人使用波立維加倍劑量（600mg/150mg*7天）7天，可以進(jìn)一步預(yù)防6例心梗和7例支架內(nèi)血栓形成，僅增加3例嚴(yán)重出血，但不增加致死性出血、顱內(nèi)出血、CABG相關(guān)出血或TIMI大出血未行PCI治療的患者應(yīng)持續(xù)使用波立維標(biāo)準(zhǔn)劑量方案。第20頁/共73頁ACCOAST研究入選4033例NSTE-ASC患者預(yù)處理組（造影前給予普拉格雷30mg）對照組（造影前給予安慰劑行PCI前再給予普拉格雷30mg隨機(jī)分組并行冠脈造影后續(xù)噻吩并吡啶類藥物的使用由研究者自由裁定后續(xù)噻吩并吡啶類藥物的使用由研究者自由裁定行PCI前給予普拉格雷60mg造影提示行PCI造影提示CABG或藥物治療造影提示行PCI第21頁/共73頁ACCOAST研究——終點(diǎn)事件第22頁/共73頁ACCOAST研究——終點(diǎn)事件第23頁/共73頁ACCOAST研究——終點(diǎn)事件第24頁/共73頁ACCOAST研究——出血事件第25頁/共73頁ACCOAST研究——出血事件第26頁/共73頁ACCOAST研究——出血事件第27頁/共73頁ACCOAST研究——出血事件第28頁/共73頁主要結(jié)果1.主要終點(diǎn)事件發(fā)生率兩組之間并無顯著差異（10.0%對9.8%，P=0.81）。2.無論是否行CABG，預(yù)處理組術(shù)后7天、30天主要出血事件發(fā)生率均增加。3.預(yù)處理并沒有降低行PCI患者的主要終點(diǎn)事件的發(fā)生率，反而增加了術(shù)后7天主要出血事件的發(fā)生率。第29頁/共73頁臨床意義預(yù)處理策略并未降低7天、30天內(nèi)的心血管源性死亡、心肌梗死、卒中、緊急血運(yùn)重建或糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑的搶救治療，反而增加了出血的風(fēng)險。第30頁/共73頁ATLANTIC研究

ATLANTIC試驗是一項納入了1862名6小時之內(nèi)發(fā)生STEMI的患者的跨國性多中心隨機(jī)雙盲研究。該研究比較了到院前（在急救車內(nèi)，n=906）和院內(nèi)（在導(dǎo)管室，n=952）使用替格瑞洛（一種直接P2Y12受體抑制劑）的療效。第31頁/共73頁ATLANTIC研究

第32頁/共73頁ATLANTIC研究第33頁/共73頁ATLANTIC研究第34頁/共73頁ATLANTIC研究顯示2個主要聯(lián)合重點(diǎn)指標(biāo)無顯著差異：①PCI術(shù)前ST段抬高回落幅度未達(dá)到70%以上，院前用藥86.8%vs.院內(nèi)用藥87.6%，OR=0.93,95%CI:[0.69-1.25]，P=0.63；②首次血管造影顯示梗死相關(guān)血管的TIMI血流分級未達(dá)到3級，院前用藥82.6%vs.院內(nèi)用藥83.1%，OR=0.97,95%CI:[0.75-1.25]，P=0.82。次要終點(diǎn)指標(biāo)分析顯示：①PCI術(shù)后ST段抬高回落幅度未達(dá)到70%以上在院前用藥組為42.5%，院內(nèi)用藥組為47.5%（OR=0.82,95%CI:[0.66-1.004]，P=0.05）；②PCI術(shù)后梗死相關(guān)血管的TIMI血流分級未達(dá)到3級在院前用藥組17.8%，院內(nèi)用藥組為19.6%（OR=0.88,95%CI:[0.68-1.14]，P=0.34）。此外，2組間[48小時內(nèi)vs.48小時后]和30天非冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG）相關(guān)出血事件的發(fā)生率均未發(fā)現(xiàn)差異。同樣地，在主要不良心血管事件(MACE)方面也未發(fā)現(xiàn)顯著差異。第35頁/共73頁P(yáng)LATO研究

PLATO研究是一項國際性、隨機(jī)、雙盲、事件驅(qū)動試驗，納入了超過18

000例因ST段抬高ACS而住院預(yù)定行直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的患者或非ST段抬高ACS患者。以雙盲雙安慰劑形式給予負(fù)荷劑量的替卡格雷180

mg或氯吡格雷300

mg后（在經(jīng)皮冠狀動脈介入時額外預(yù)備300

mg

氯吡格雷），患者將在阿司匹林基礎(chǔ)上接受替卡格雷90

mg每天2次或氯吡格雷75

mg每天1次治療6~12個月。主要有效性終點(diǎn)為至首次發(fā)生因血管原因死亡、心肌梗死或卒中的時間。主要安全性變量為PLATO定義的主要出血。第36頁/共73頁P(yáng)LATO研究第37頁/共73頁P(yáng)LATO研究第38頁/共73頁P(yáng)LATO研究第39頁/共73頁P(yáng)LATO研究第40頁/共73頁P(yáng)LATO研究第41頁/共73頁P(yáng)LATO研究第42頁/共73頁P(yáng)LATO研究第43頁/共73頁P(yáng)LATO研究研究結(jié)果表明，與氯吡格雷相比，替格瑞洛治療12個月后主要終點(diǎn)事件發(fā)生率顯著降低(9.8％vs.11.7％，P<0.001)。而且，替格瑞洛可同樣顯著降低除腦卒中之外的其他次要療效終點(diǎn)發(fā)生率。替格瑞洛組無論足心血管病死率還是總體病死率，均明顯低于氯吡格雷組(心血管病死率：4.0％vs.5.1％，P=0.001；總體病死率：4.5％vs.5.9％，P<0.001)。對于安全性，在PLATO定義的大出血和致死性出血、TIMI大出血、需要輸紅細(xì)胞、致死性出血方面，替格瑞洛組和氯吡格雷組之間無顯著性差異。但替格瑞洛可能導(dǎo)致非CABG相關(guān)的大出血增加(4.5％vs.3.8％，P=0.03)。第44頁/共73頁TRILOGY研究TRILOGYACS入選患者為75歲以下不穩(wěn)定型心絞痛或非ST段抬高心肌梗死（NSTEMI）且無血運(yùn)重建管理的的ACS患者中，比較普拉格雷（10mg/日）與氯吡格雷（75mg/日）的療效，觀察30個月時間內(nèi)的治療。所有7243名研究對象均服用阿司匹林，體重60kg以下者，普拉格雷劑量減少到5mg/日。研究主要終點(diǎn)為心血管死亡、心肌梗死或卒中。第45頁/共73頁TRILOGY研究第46頁/共73頁TRILOGY研究第47頁/共73頁TRILOGY研究第48頁/共73頁TRILOGY研究第49頁/共73頁TRILOGY研究結(jié)果表明，通過17個月的中位隨訪期，75歲以下的受試者的主要終點(diǎn)，普拉格雷治療組發(fā)生率為13.9％，氯吡格雷組則為16.0％（HR0.91，95％置信區(qū)間為0.79-1.05，P=0.21）。在整體9326例對象中也觀察到了相似的結(jié)果，其中包括2083例年齡75歲以上的患者。研究者觀察到治療12個月后普拉格雷組75歲以下患者缺血事件風(fēng)險更低。此外，基于所有多次復(fù)發(fā)性缺血事件的預(yù)先指定分析，也提示普拉格雷的缺血事件風(fēng)險更低（HR0.85，95％置信區(qū)間為0.72-1.00，P=0.044）。主要的、危及生命的、致命的以及顱內(nèi)的出血的發(fā)生較少，且兩組結(jié)果相似，在75歲以下的人群和整體人群中也均相似。兩組非出血性嚴(yán)重不良事件的頻率相似，但氯吡格雷組心衰的發(fā)生比例更高。第50頁/共73頁P(yáng)ARIS登記注冊研究

該前瞻性、國際性、多中心、觀察性研究納入了2009年7月1日-2010年12月2日在美國和歐洲15個研究中心接受PCI治療的冠心病患者。所有患者在一處或一處以上冠脈成功置入支架且出院時給予DAPT治療。于置入支架后1、6、12和24個月進(jìn)行隨訪。第51頁/共73頁P(yáng)ARIS登記注冊研究PARIS注冊研究的主要目的是觀察行PCI置入支架的冠心病患者的DAPT停藥方式及其與隨后臨床事件的關(guān)系。次要目的是確定與DAPT停藥相關(guān)的因素并評價其與出血和缺血事件的關(guān)系。第52頁/共73頁P(yáng)ARIS登記注冊研究第53頁/共73頁P(yáng)ARIS登記注冊研究“discontinuation---停止治療”定義為醫(yī)生建議停藥“interruption—中止”是由于手術(shù)暫時停止（最多14天）“disruption----終止”是由于出血或不配合導(dǎo)致的計劃外停藥第54頁/共73頁P(yáng)ARIS登記注冊研究PARIS登記注冊研究對停用雙聯(lián)抗血小板治療的風(fēng)險進(jìn)行了系統(tǒng)分析。該研究共納入5018例患者。值得注意的是，74%的MACE發(fā)生于接受DAPT治療期間，而非停藥后。中斷抗血小板治療（例如手術(shù)或發(fā)生出血）后事件風(fēng)險的增加主要發(fā)生在第7天（7倍）或8-30天（2倍）之間。相比之下，連續(xù)接受雙聯(lián)抗血小板治療并在醫(yī)生建議下停藥可使事件的發(fā)生風(fēng)險下降37％。在3種DAPT停藥方式中，醫(yī)生建議停用顯著降低MACE風(fēng)險，中斷治療顯著增加MACE風(fēng)險（7天時風(fēng)險最高，之后逐漸降低），而暫時停用DAPT（最長停用14天）未顯著增加MACE風(fēng)險。在排除了置入裸金屬支架的患者之后和在采用不包括靶血管血運(yùn)重建的MACE定義時，得出了相似的結(jié)果。針對MACE的各組成成分——心血管死亡、明確的或很有可能的支架血栓形成、心肌梗死或靶血管血運(yùn)重建的單獨(dú)分析得出了與MACE總體分析相似的趨勢。第55頁/共73頁P(yáng)ARIS登記注冊研究PARIS研究設(shè)計的主要優(yōu)點(diǎn)包括預(yù)先對所有DAPT停藥方式進(jìn)行嚴(yán)格定義，同時納入了所有符合標(biāo)準(zhǔn)的患者（all-comer），更加貼近真實(shí)世界的PCI臨床實(shí)踐模式。同時，分析方法考慮到了DAPT停藥隨時間變化的特點(diǎn)。PARIS研究設(shè)計的局限性包括該研究為觀察性設(shè)計，無法進(jìn)行因果關(guān)系分析，這可能對風(fēng)險評估殘留了混雜因素的影響。另外，該研究未收集精神狀態(tài)、收入或種族等心理社會指標(biāo)的詳細(xì)信息，而這些指標(biāo)可能影響到DAPT治療的依從性和心血管風(fēng)險。PARIS研究并不是對持續(xù)DAPT治療額外獲益的否定，PARIS研究顯示，持續(xù)DAPT與醫(yī)生建議停用DAPT相比未能額外降低血栓風(fēng)險。這一研究結(jié)果與以往發(fā)現(xiàn)的PCI后長期DAPT治療具有潛在保護(hù)作用相矛盾。其原因可能是延長DAPT治療的益處在置入第一代藥物洗脫支架（DES）的患者更明顯，第一代較第二代DES血栓事件發(fā)生率更高。而PARIS研究中更多患者置入了第二代DES，這可能部分解釋了持續(xù)DAPT未能額外降低血栓風(fēng)險的結(jié)果。另外，醫(yī)生建議停用DAPT雖然顯著降低MACE風(fēng)險，但主要由血運(yùn)重建的差異所驅(qū)動，可能提示存在治療偏倚。第56頁/共73頁DAPT研究DAPT研究，是多國多中心、隨機(jī)、安慰劑對照試驗,9961名患者被隨機(jī)分配，一組在支架術(shù)后一年后繼續(xù)thienopyridine治療，另一組接受安慰劑治療，旨在確定在接受一個冠狀動脈支架治療后超過一年，仍然繼續(xù)雙重抗血小板治療的益處和風(fēng)險。第57頁/共73頁DAPT研究第58頁/共73頁DAPT研究第59頁/共73頁DAPT研究第60頁/共73頁DAPT研究第61頁/共73頁DAPT研究與安慰劑組相比，thienopyridine繼續(xù)治療組減少了支架血栓形成率(0.4%比1.4%;危險比0.29，95%CI0.17-0.48,P<0.001)，減少了主要不良心血管和腦血管事件(4.3%比5.9%;危險比0.71,95%CI,0.59-0.85,P<0.001)。與安慰劑組比較，thienopyridine治療的心肌梗死率較低(2.1%比4.1%;危險比0.47;P<0.001)。全因死亡率thienopyridine治療組是2.0%，安慰劑組是1.5%(風(fēng)險比1.36，95%CI,1.00-1.85;P=0.05)。thienopyridine治療中度或重度出血增加(2.5%比1.6%,P=0.001)。結(jié)論：在接受藥物洗脫支架放置一年后，繼續(xù)使用雙重抗血小板治療，與僅阿司匹林治療相比，顯著降低支架血栓形成的風(fēng)險和主要不良心血管和腦血管事件，但會增加出血的危險。第62頁/共73頁SWEDEHEART研究SWEDEHEART登記了瑞典所有急性冠脈綜合征住院患者信息，針對不同的雙聯(lián)抗血小板時間分組進(jìn)行了分析,這一最新分析涉及56440例急性冠脈綜合征患者，大多數(shù)接受支架置入術(shù)。第63頁/共73頁SWEDEHEART研究第64頁/共73頁SWEDEHEART研究第65頁/共73頁SWEDEHEART研究在置入支架的患者中，氯吡格雷和阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療應(yīng)用僅3個月者占4%，氯吡格雷和阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療應(yīng)用6個月以上者占40%.與氯吡格雷和阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療應(yīng)用3個月以下者相比，應(yīng)用超過3個月者死亡、卒中和再次心肌梗死的風(fēng)險降低16%（P=0.0042）。與氯吡格雷和阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療應(yīng)用6個月者相比，應(yīng)用超過6個月者上述事件風(fēng)險降低25%（P=0.0155）。盡管氯吡格雷和阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療應(yīng)用時間較長者出血風(fēng)險升高。氯吡格雷和阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療僅應(yīng)用3個月和超過3個月者出血發(fā)生率分別為8/千人年和11/千人年。第66頁/共73頁ESC2015指南針對NSTEMI提出應(yīng)用抗血小板藥物的若干建議

1.口服抗血小板藥物治療（1）對于所有沒有禁忌癥的患者，建議使用口服阿司匹林，初始計量為150-300mg以及維持劑量為75-100mg/天，長期給藥，與治療策略無關(guān)。（I，A）（2）如果沒有如重度的出血風(fēng)險之類的禁忌癥，建議在阿司匹林的基礎(chǔ)上添加P2Y12抑制劑，維持治療12個月。（I，A）對于所有中高缺血風(fēng)險（如心肌鈣蛋白升高）的患者，無論初始治療如何，即使前期已使用了氯匹格雷進(jìn)行預(yù)治療，若無禁忌癥，建議停用氯匹格雷，換用替格瑞洛（180mg符合劑量，90mg，bid）。（I，B）對于接下來準(zhǔn)備做PCI的患者，建議使用普拉格雷（60mg符合劑量，10mg/天）。（I，B）對于無法服用替格瑞洛或普拉格雷或者同時需要口服抗凝藥物的患者，建議使用氯匹格雷（300-600mg負(fù)荷劑量，75mg，qd）。（I，B）第67頁/共73頁ESC2015指南針對NSTEMI提出應(yīng)用抗血小板藥物的若干建議（3）對于疑似有高出血風(fēng)險且行DES植入的患者，建議在植入手術(shù)后行3-6短期的P2Y12抑制劑治療方案。（IIb，A）（4）對于冠脈解剖影像學(xué)資料尚未完善的患者，不建議使用普拉格雷。（III，B）第68頁/共73頁ESC2015指南針對NSTEMI提出應(yīng)用抗血小板藥物的若干建議2.靜脈內(nèi)抗血小板治療（1）若在PCI術(shù)間出現(xiàn)緊急情況或者血栓栓塞，建議使用GPIIb/IIIa抑制劑。（IIa，C）（2）對于預(yù)行PCI治療，且之前未使用P2Y12抑制劑的患者，建議使用坎格瑞洛。（IIb，A）（3）對于冠脈解剖影像學(xué)資料尚未完善的患者，不建議使用GPIIb/IIIa抑制劑。（III，A）第69頁/共73頁ESC2015指南針對NSTEMI提出應(yīng)用抗血小板藥物的若干建議3.長期P2Y12抑制劑治療在仔細(xì)衡量患者的出血和缺血風(fēng)險之后，可考慮在阿司匹林的基礎(chǔ)上添加P2Y12抑制劑，持續(xù)1年。（IIb，A）第70頁/共73頁中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會組組織專家對STEMI治療指南中提出了若干新建議(1)所有無禁忌證的STEMI患者均應(yīng)立即口服水溶性阿司匹林或嚼服腸溶阿司匹林