穩(wěn)定性冠心病(SCAD)治療進(jìn)展2015

陳燦教授2015.09.15穩(wěn)定性冠心病治療進(jìn)展2MaincontentSCAD治療進(jìn)展1SCAD概述MaincontentSCAD治療進(jìn)展SCAD概述早在百余年前，

炎癥與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系即已提出…inflammationoftheinnerarterialcoatisthestartingpointoftheso-calledatheromatousdegeneration.…發(fā)生在動(dòng)脈內(nèi)壁的炎癥反應(yīng)是動(dòng)脈粥樣變性的最初改變相關(guān)鏈接：1846年，35歲的RudolfVirchow描述了與靜脈血栓發(fā)生有關(guān)的三聯(lián)征：血流淤滯、血管壁損傷、高凝狀態(tài)。VIRCHOW三角從此成為永久的話題。德國學(xué)者魏爾嘯(R.Virchow),1859MaycrlCetal.VichowsArch449:96-103間質(zhì)金屬蛋白酶C反應(yīng)蛋白(肝)內(nèi)皮細(xì)胞功能異常泡沫細(xì)胞脂紋中層病變粥瘤纖維斑塊復(fù)合病變/破裂內(nèi)皮損傷一氧化氮內(nèi)皮素-1血管舒張脂質(zhì)堆積粘附分子(ICAM,VCAM)單核細(xì)胞粘附巨噬細(xì)胞攝取LDL炎癥反應(yīng)持續(xù)活躍的巨噬細(xì)胞/脂質(zhì)堆積白細(xì)胞聚集細(xì)胞因子(IL-6,TNFa,IFNg)氧化LDL高半胱氨酸吸煙高齡高血糖高血壓動(dòng)脈粥樣硬化的病理生理學(xué)35-45歲 45-55歲 55-65歲 >65歲心血管基本流行病概況

中國心血管病患病率處于持續(xù)上升階段。

目前，估計(jì)全國有心血管病患者2.9億，其中高血壓2.7億，腦卒中至少700萬，心肌梗死250萬，心力衰竭450萬，肺原性心臟病500萬，風(fēng)濕性心臟病250萬，先天性心臟病200萬。

每5個(gè)成人中有1人患心血管病。冠心病概況2002年~2011年冠心病死亡率總體上呈現(xiàn)上升態(tài)勢2011年冠心病死亡率在城市為95.97/10萬，農(nóng)村為75.72/10萬，較2010年(86.34/10萬、69.24/10萬)均有所上升城市高于農(nóng)村，男性高于女性2013ESC指南——SCAD的定義：一系列與缺血或缺氧相關(guān)的可逆性的心肌需求/供應(yīng)不匹配現(xiàn)象（短暫的心絞痛），通常由運(yùn)動(dòng)、情緒波動(dòng)等誘發(fā)并反復(fù)出現(xiàn)——穩(wěn)定性心絞痛穩(wěn)定的、通常無癥狀的ACS后的不同病程階段冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的長期、靜止、癥狀出現(xiàn)前的狀態(tài)SCAD概述SCAD概述傳統(tǒng)定義的穩(wěn)定性冠心病左主冠脈狹窄≥50%，或1支/多個(gè)主要冠狀動(dòng)脈狹窄≥70%導(dǎo)致的由運(yùn)動(dòng)或應(yīng)激引起的胸部癥狀SCAD心肌缺血的機(jī)制：心外膜冠脈固定的或動(dòng)態(tài)的血管腔狹窄微血管功能障礙局灶性或彌漫性的心外膜冠脈痙攣上述機(jī)制可重疊見于同一患者，并隨時(shí)間變化SCAD概述SCAD的臨床表現(xiàn)：勞力性心絞痛

原因：(1)心外膜血管狹窄，(2)微血管功能障礙，(3)血

管狹窄處的收縮，(4)綜合以上靜息性心絞痛原因：血管痙攣——(1)局灶/彌漫性心外膜血管痙攣，(2)微血管痙攣，(3)綜合以上無癥狀：存在缺血或無缺血缺血性心肌病SCAD概述2MaincontentSCAD治療進(jìn)展1SCAD概述MaincontentSCAD治療進(jìn)展SCAD概述指南強(qiáng)調(diào)穩(wěn)定型冠心病的治療目標(biāo)：

解除患者的“遠(yuǎn)慮”與“近憂”門診長期穩(wěn)定型心絞痛患者治療目標(biāo)：預(yù)防心肌梗死和猝死，提高生存率中國慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南（2007）PCI/CABG術(shù)后管理UA/ACS/猝死穩(wěn)定型冠心病遠(yuǎn)慮減輕癥狀和缺血發(fā)作，改善生活質(zhì)量近憂2013ESC穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾病(SCAD)管理指南更新EuropeanHeartJournaldoi:10.1093/eurheartj/eht296現(xiàn)在主張SCAD的綜合管理?。?！首要目標(biāo)預(yù)防心肌梗死和死亡，延長壽命第二個(gè)目標(biāo)減輕心絞痛癥狀，減少心肌缺血發(fā)生，改善生活質(zhì)量SCAD的綜合管理主要目標(biāo)

當(dāng)２種不同治療能同樣有效緩解心絞痛癥狀時(shí)建議采用預(yù)防死亡效果更好的治療SCAD的綜合治療主要四大方面：

改善生活方式

控制危險(xiǎn)因素

藥物治療

健康教育緩解癥狀預(yù)防事件一線藥物短效硝酸酯類，加上

Β受體阻滯劑或CCB-↓心率如果心率慢或不耐受/存在禁忌癥，考慮CCB-DHP如果心絞痛>2次考慮Β受體阻滯劑+CCB-DHP二線藥物可加上或換用（某些使用一線藥物的病例）伊伐布雷定長效硝酸鹽尼可地爾RanolazineaTrimetazidinea+可考慮PCI或CABG生活方式管理控制危險(xiǎn)因素+患者教育

阿司匹林他汀考慮ACEI或ARBs新指南強(qiáng)調(diào)藥物管理兩個(gè)目標(biāo)：

緩解癥狀&預(yù)防事件SCAD患者的藥物管理策略緩解心絞痛預(yù)防事件ABCDE12硝酸酯類藥物鈣拮抗劑β-受體阻滯劑伊伐布雷定3曲美他嗪雷諾嗪尼可地爾預(yù)防心梗和死亡的藥物抗血小板藥物β受體阻滯劑降血脂藥物（他?。〢CEI其他：其他能夠良好控制血壓與血糖的藥物

代謝類藥物緩解心絞痛癥狀的藥物（改善血流動(dòng)力學(xué)）

新指南也推薦了微血管功能障礙心絞痛的治療策略：建議將β受體阻滯劑作為一線治療藥物尼可地爾也可用于微血管功能障礙心絞痛的治療藥物治療消“遠(yuǎn)慮”，解“近憂”：

藥物治療有所不同2013ESCSCAD管理指南更新阿司匹林他汀β受體阻滯劑（某些患者）ACE-I/ARB（某些患者）消“遠(yuǎn)慮”（改善預(yù)后）硝酸酯類β受體阻滯劑CCB其他他?。拷狻敖鼞n”（緩解癥狀）預(yù)防事件：指南對(duì)他汀類的推薦更積極！預(yù)防事件所有穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾病患者推薦使用他汀指南強(qiáng)調(diào)，SCAD患者啟動(dòng)他汀不考慮基線LDL-C水平確診的CAD患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)非常高，無論LDL-C水平，均應(yīng)考慮他汀治療。LDL-C目標(biāo)<1.8mmol/L(70mg/dL)或當(dāng)無法達(dá)到目標(biāo)水平時(shí)降低>50%。16年循證之路奠定了他汀是冠心病

調(diào)脂治療和預(yù)防遠(yuǎn)期冠脈事件的基石針對(duì)特定的高?；颊呷海顾?yīng)用范圍更廣泛 –ACS，老年人，糖尿病，高血壓

不僅僅與安慰劑對(duì)照 –與常規(guī)治療或活性藥物對(duì)照

早期研究與安慰劑相比，證實(shí)他汀可降低死亡率和心血管事件發(fā)生率1994 4S1995 WOSCOPS1996 CARE1998 AFCAPS/TexCAPS

LIPID2001 MIRACL2002 HPS

PROSPER

ALLHATLLT2003 ASCOT-LLA2004 PROVEIT

ALLIANCE

CARDS

AtoZ2005 TNT

IDEAL在已接受現(xiàn)代治療的穩(wěn)定型冠心病患者，證實(shí)了更積極的他汀治療能進(jìn)一步獲益20062010SPARCL證實(shí)了他汀在卒中二級(jí)預(yù)防的作用ESC2013EugeneBraunwald教授

總結(jié)心臟病學(xué)領(lǐng)域十大歷史事件：

他汀位列其中1、心電圖2、心導(dǎo)管插入術(shù)3、冠狀動(dòng)脈造影4、心血管手術(shù)5、介入心臟病學(xué)6、冠心病監(jiān)護(hù)病房（CCU）7、心血管藥物：1972年英國的JamesBlack研發(fā)了β受體阻滯劑。20世紀(jì)70年代，美國的Cushman與Ondetti分離出了第一個(gè)ACEI類藥物。1976年三共制藥的AkiraEndo分離出了首個(gè)他汀類藥物8、預(yù)防心臟病學(xué)9、超聲心動(dòng)圖10、起搏器與植入式除顫儀Primaryendpoints:4S=totalmortality;CARE=5-yeareventratesofmajorcoronaryevents(coronarydeath,nonfatalMI,angioplasty,orbypasssurgery)andstroke;LIPID=CHDmortality;HPS=mortalityandfatalandnonfatalvascularevents;GREACE=death,nonfatalMI,unstableangina,congestiveheartfailure,revascularization,andstroke;ALLIANCE=timetofirstcardiacevent.標(biāo)準(zhǔn)他汀vs安慰劑充分證據(jù)證實(shí)，他汀顯著降低穩(wěn)定性CHD患者的心血管

事件風(fēng)險(xiǎn)，阿托伐他汀強(qiáng)化治療進(jìn)一步獲益辛伐20-40mg普伐40mg普伐40mg辛伐40mg4SCARELIPIDHPS504530355505252015104030%32%24%24%17%立普妥平均24mg立普妥平均40mgGREACEALLIANCE504530355505252015104051%標(biāo)準(zhǔn)他汀vs常規(guī)治療強(qiáng)化vs標(biāo)準(zhǔn)他汀11%立普妥80mgVs辛伐20-40mg立普妥80mgvs10mg22%TNTIDEAL50453035550525201510402013薈萃分析

比較不同他汀預(yù)防主要冠脈事件

和全因死亡的差異入選92項(xiàng)安慰劑對(duì)照和活性藥物對(duì)照研究，共199,721例患者數(shù)據(jù)涵蓋他汀類包括：阿托伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、瑞舒伐他汀采用配對(duì)分析（pairwise）和網(wǎng)絡(luò)薈萃分析（networkmeta-analyses）主要終點(diǎn)：主要冠脈事件和全因死亡EuropeanJournalofPreventiveCardiologyDOI:10.1177/2047487313480435結(jié)果：他汀類顯著降低一級(jí)和二級(jí)預(yù)防

人群的主要冠脈事件和全因死亡EuropeanJournalofPreventiveCardiologyDOI:10.1177/2047487313480435全因死亡主要冠脈事件一級(jí)+二級(jí)預(yù)防二級(jí)預(yù)防一級(jí)預(yù)防13%0.87(0.82,0.92)18%0.82(0.75,0.90)0.91(0.83,0.99)9%31%0.69(0.64,0.75)31%0.69(0.62,0.77)0.69(0.61,0.79)31%可比較劑量的不同他汀

降低事件和死亡可能性排序：存在差異EuropeanJournalofPreventiveCardiologyDOI:10.1177/2047487313480435除外高劑量他汀研究含有高劑量他汀研究除外高劑量他汀研究的他汀平均日劑量（mg）：阿托伐-16.7；氟伐-40；洛伐-39.3；普伐-30.9；瑞舒伐-14.8；辛伐-33.3含有高劑量他汀研究的他汀平均日劑量（mg）：阿托伐-39.6；氟伐-72.3；洛伐-40.7；普伐-31.2；瑞舒伐-17.2；辛伐-33.3對(duì)照阿托伐氟伐洛伐普伐瑞舒伐辛伐降低死亡和主要冠脈事件：阿托伐、氟伐名列前茅研究結(jié)論：

他汀能降低事件和死亡，但存在差異他汀顯著降低一級(jí)和二級(jí)預(yù)防人群的主要冠脈事件和全因死亡，這是他汀類效應(yīng)可比較劑量的不同他汀降低主要冠脈事件和全因死亡的能力存在差異，阿托伐他汀、氟伐他汀名列前茅EuropeanJournalofPreventiveCardiologyDOI:10.1177/2047487313480435.Althoughfluvastatinrankedsuperiortoitsalternativesinouranalyses,wecautionagainstoverinterpretingthisfinding,particularlygiventhesmallnumberoftrialsthatevaluatedthisagent.Futurestudiesonfluvastatinareneededtoconfirmitsfavourableeffectonmortalityandcoronarydiseaseoutcomes.研究者稱：雖然氟伐他汀排序優(yōu)于其他他汀，考慮到氟伐他汀被評(píng)估的研究數(shù)量很少，針對(duì)這一發(fā)現(xiàn)我們應(yīng)謹(jǐn)慎解釋。需要進(jìn)一步研究以確定氟伐他汀對(duì)死亡和冠脈疾病預(yù)后的影響。交感活性亢進(jìn)

是冠心病患者心率增快的重要因素1.CruickshankJM.CardiovascularDrugsandTherapy,2002;16:457-470;2.β腎上腺素能受體阻滯劑的規(guī)范使用.人民衛(wèi)生出版社心率是評(píng)價(jià)交感神經(jīng)興奮及用藥反應(yīng)性的良好指標(biāo)心率增高與心絞痛的發(fā)生率和嚴(yán)重性

以及更常見的局部缺血獨(dú)立相關(guān)StegPG,etal.PLoSOne.2012;7(5):e36284.CLARIFY研究顯示，心率

≥70bpm與心絞痛的發(fā)生率和嚴(yán)重性以及更常見的局部缺血獨(dú)立相關(guān)研究入組33,438例診斷為冠心病的患者，隨訪5年44%的患者靜息心率≥70bpm心率是冠心病患者

總死亡率和心血管死亡率的預(yù)測因素Coronary

Artery

Surgery

Study(CASS)研究顯示心率是冠心病患者的總死亡率和心血管死亡率的預(yù)測因素CASS研究入組24913例疑似或診斷為冠心病的患者，隨訪14.7年DiazA,etal.EurHeartJ.2005;26(10):967-74.HjalmarsonA,etal.EurHeartJSuppl.2007;9(supplF):F3-F7.對(duì)于微血管功能障礙心絞痛

推薦使用β受體阻滯劑和尼可地爾ESC.EurHeartJ.

2013;34(38):2949-3003.

β受體阻滯劑可以有效控制心絞痛的癥狀，是微血管功能障礙心絞痛的一線選擇尼可地爾也被推薦用于微血管功能障礙心絞痛治療比索洛爾是目前國內(nèi)β1選擇性

最高的β受體阻滯劑WellsteinAetal.JCardiovascPharmacol1986;8(Suppl.11):36-40;WellsteinAetal.EurHeartJ1987;8(Suppl.M):3–8

TIBBS研究:

比索洛爾顯著減少冠心病患者終點(diǎn)事件vonArnim,etal.JAAC.1996;28:20-24*終點(diǎn)事件包括死亡、心梗和住院比索洛爾在臨床常用劑量時(shí)不阻滯β2受體β腎上腺素能受體阻滯劑的規(guī)范使用.人民衛(wèi)生出版社.?1?2臨床劑量5-10mg/d的血藥濃度中度β1選擇性的阿替洛爾在達(dá)到相當(dāng)于臨床劑量（100mg/d）的血藥濃度時(shí)，β1受體的占有率80%，對(duì)β2受體的占有