PPI藥理學基礎與合理用藥

質(zhì)子泵抑制劑藥理學基礎與臨床

合理應用臨床藥學室:2017.052021/10/101臨床應用十二指腸潰瘍、胃潰瘍和反流性食管炎；與抗生素聯(lián)合用藥，清除幽門螺桿菌的治療；治療或預防非甾體類抗炎藥相關的消化性潰瘍、胃十二指腸糜爛或消化不良癥狀；用于慢性復發(fā)性消化性潰瘍和反流性食管炎的維持治療；用于胃食管反流病的燒心感和反流等的對癥治療；潰瘍樣癥狀的對癥治療及酸相關性消化不良；用于卓-艾氏綜合征的治療；非食管靜脈曲張性上消化道出血時的抑酸止血治療；急性胰腺炎的輔助性抑酸治療；應激相關性粘膜病變的治療或預防。2021/10/102奧美拉唑Omeprazole(1988年，瑞士、德國）

蘭索拉唑Lansoprazole(1992年，日本）

泮托拉唑Pentoprazole(1995年，德國）

雷貝拉唑Rabeprazole(1998年，日本）

埃索美拉唑Esomeprazole(2000年，英國）

艾普拉唑IIaprazole

(2007年，韓國)PPIs(ProtonPumpInhibitors)2021/10/103

PPIs化學結(jié)構(gòu)特點SachsG,etal.AlimentPharmacolTher2006;23(Suppl.2),2–8.2021/10/104PPI構(gòu)效關系藥名結(jié)合部位藥效比較奧美拉唑2個結(jié)合部位，CYS813和CYS892不可逆、選擇性、非競爭性抑制H+、K+-ATP酶蘭索拉唑3個結(jié)合部位，CYS321，CYS813/CYS822，CYS892不可逆H+、K+-ATP酶抑制劑、生物利用度比奧美提高30%泮托拉唑2個結(jié)合部位，CYS813和CYS822不可逆H+、K+-ATP酶抑制劑、生物利用度比奧美提高7倍，對壁細胞選擇性更專一雷貝拉唑4個結(jié)合部位，CYS813，CYS822，CYS892，CYS321可逆的H+、K+-ATP酶抑制劑，作用較快，作用較強2021/10/105PPIs作用機制2021/10/106PPI作用的靶位器官水平：胃細胞水平：壁細胞亞細胞水平：分泌小管分子水平：質(zhì)子泵(H+K+-ATP酶）分子基團：半胱氨酸殘基(cys813,cys822)2021/10/107PPIs藥理作用最有效抑制胃酸分泌抑制80-95%機體本身和食物刺激產(chǎn)生的胃酸抑酸作用持續(xù)24-48hrPH＞4發(fā)揮藥理作用2021/10/108各種PPI

在最大抑酸強度上沒有明顯差別

但抑酸效應的維持時間有差異從藥理學角度2021/10/1092021/10/1010PPIs抑酸能力強弱埃索美拉唑＞雷貝拉唑＞蘭索拉唑＞泮托拉唑≈奧美拉唑＞H2RA艾普拉唑抑酸效果有數(shù)據(jù)表明優(yōu)于奧美拉唑，但僅限于十二指腸潰瘍的治療。2021/10/1011

PPIs藥代動力學特點2021/10/1012特殊人群（老年人）老年人奧美拉唑蘭索拉唑泮托拉唑雷貝拉唑埃索美拉唑艾普拉唑藥代動力學特點生物利用度升高；消除速率減慢消除速率減慢；t1/2延長50%~100%t1/2與健康年青者相似AUC增加約2倍，Cmax升高60%AUC增加約25%，Cmax升高18%10mg治療十二指腸潰瘍時劑量調(diào)整無需調(diào)整無需調(diào)整無需調(diào)整無需調(diào)整無需調(diào)整無需調(diào)整2021/10/1013特殊人群（兒童）兒童奧美拉唑蘭索拉唑泮托拉唑雷貝拉唑埃索美拉唑艾普拉唑0-10.7mg/kg/d15mg/d或2*7.5mg/d1.2mg/kg/dN/AN/AN/A1-11＜20kg:10mg≥20kg:20mg＜30kg:15mg≥30kg:30mg10mg/dN/A＜20kg:10mg≥20kg:20mgN/A12-1720mg30mg20mgN/A20mgN/A2021/10/1014特殊人群（妊娠）妊娠期婦女是GERD的高危人群，大約有2/3的妊娠期婦女會出現(xiàn)燒心、反流癥狀。PPIs在妊娠期婦女使用的安全性和有效性資料有限，一般不推薦使用。僅對于在調(diào)整生活方式的基礎治療及H2受體阻斷劑、胃黏膜保護劑硫糖鋁治療效果不佳時，充分評估患者的受益風險比后，考慮使用PPIs。對于GERD患者，難治的、嚴重的胃食管返流妊娠期婦女可以使用PPIs。PPIs中優(yōu)先選擇蘭索拉唑或奧美拉唑，與奧美拉唑相比,蘭索拉唑安全性相對較高，但目前美國推薦妊娠期使用蘭索拉唑，而英國衛(wèi)生部相關指南推薦使用奧美拉唑。

2021/10/1015質(zhì)子泵抑制劑安全等級評價奧美拉唑C動物胚胎毒性。人體個案報道提示類似的結(jié)果蘭索拉唑B無胚胎致畸性或危害。有限的人類妊娠數(shù)據(jù)雷貝拉唑B無胚胎致畸性或危害。有限的人類妊娠數(shù)據(jù)泮托拉唑B無胚胎致畸性或危害。有限的人類妊娠數(shù)據(jù)埃索美拉唑B無胚胎致畸性或危害。有限的人類妊娠數(shù)據(jù)艾普拉唑未見報道H2受體阻斷劑西米替丁B對照研究數(shù)據(jù)：低風險雷尼替丁B低風險法莫替丁B極少數(shù)的人類安全性研究，可能與動物研究結(jié)果一致尼扎替丁B有限的人類研究，動物低風險，可能與動物研究結(jié)果一致清除幽門螺桿菌阿莫西林B低風險，與動物研究結(jié)果一致克拉霉素C妊娠第一周期避免使用，缺乏人類安全性研究：可能與動物研究結(jié)果一致四環(huán)素D不安全，致畸性與動物安全性報道一致甲硝唑B妊娠第一周期避免使用，缺乏人類安全性研究：可能與動物研究結(jié)果一致鉍劑C不安全，無人類致畸性研究，可能有毒性2021/10/1016特殊人群（妊娠）GERD輕度中度重度生活、飲食方式改變第一步H2受體阻斷劑、硫糖鋁第二步PPIs第三步嚴重并發(fā)癥或難治性時使用2021/10/1017特殊人群（哺乳）藥物M/PAUC母體劑量%評價抗酸藥在乳汁中不分泌硫糖鋁很少量，分泌入乳汁，動物研究安全，仍無臨床試驗數(shù)據(jù)H2RA西米替丁1.7-5.85.4-6.7忌用，考慮使用不良反應低、安全的替代藥物；由于主動轉(zhuǎn)運可以在乳汁中積累雷尼替丁2.85.0-7.8當偶爾使用或晚上單次使用時可能安全。由于主動轉(zhuǎn)運可以在乳汁中積累法莫替丁1.51.6可能安全尼扎替丁--哺乳期大鼠幼崽抑郁發(fā)生率升高質(zhì)子泵抑制劑--進入乳汁，動物研究：給予奧美拉唑和雷貝拉唑的哺乳期大鼠幼崽抑郁發(fā)生率升高2021/10/1018肝腎功能不全患者特征奧美拉唑蘭索拉唑泮托拉唑雷貝拉唑埃索美拉唑艾普拉唑肝功能不全Child-Pugh輕中度不全無需調(diào)整；嚴重不全（C級）：最大劑量≤20mg/d輕中度不全無需調(diào)整；嚴重不全（C級）：減量使用至15mg起輕中度不全無需調(diào)整；嚴重不全（C級）：調(diào)整20mg/d最大劑量≤40mg/d輕中度不全無需調(diào)整；嚴重不全（C級）:慎用10mg為多輕中度不全無需調(diào)整；嚴重不全（C級）:最大劑量≤20mg/d禁用(缺乏資料)腎功能不全無需調(diào)整無需調(diào)整無需調(diào)整無需調(diào)整無需調(diào)整禁用(缺乏資料)2021/10/1019PPIs常見不良反應長期使用，不良反應發(fā)生率明顯增加2021/10/1020

腹瀉考慮可能與感染有關AmJGastroenterol2007,102(9):2047-2056.InfectImmun,2008,67(2):639-645.Tennant等建立了一種鼠模型,其H+/K+-ATP酶基因突變,導致胃內(nèi)持續(xù)呈高pH值環(huán)境,這種小鼠對耶爾森菌、沙門菌、檸檬酸菌及梭狀芽胞桿菌的感染率明顯增加。PPIs治療還可能導致正常腸道菌群紊亂,引起腹瀉。Lewis等在接受PPIs治療的十二指腸潰瘍患者中進行了研究,發(fā)現(xiàn)治療后其小腸腸菌量明顯增加,細菌腸道內(nèi)轉(zhuǎn)移的速度也增加。2021/10/1021感染風險艱難梭狀芽孢桿菌其它細菌引起的腸道感染兒童急性胃腸炎CAP2021/10/1022PPIs抑制胃酸分泌Gut,2007,56(112):1678-1684.RapidCommuneMassSpectrom,2010,24(5):529-534.PPIs&維生素C

＋抗壞血酸預防和延緩癌癥進展清除胃液內(nèi)亞硝酸鹽PPI降低胃內(nèi)酸度抗壞血酸抗氧化成分下降，亞硝酸鹽水平升高，同時胃內(nèi)細菌過度滋生增加胃癌的發(fā)生率2021/10/1023癌癥胃癌類癌（瘤樣改變、異常增生）結(jié)腸直腸癌2021/10/1024PPIs&鈣吸收障礙鈣吸收障礙Laine進行了薈萃分析,發(fā)現(xiàn)PPIs的長期應用與包括髖骨等多部位骨折事件的發(fā)生密切相關。應用PPIs時間越長,骨折發(fā)生的可能性越大。這種風險在老年人，高劑量使用PPIs大于1年的患者尤為明顯。PPIs可能導致患者鈣離子吸收障礙,骨折風險增大。一些小型的研究發(fā)現(xiàn)在空腹服用碳酸鈣的老年女性中,每日給予20mg奧美拉唑口服1周,會導致鈣吸收的減少。AmJGastroentero,l2009,104(Suppl2):S21-S26.AmJMed,2005,118(7):778-781.2021/10/1025間質(zhì)性腎炎(AIN)AIN是由多種病因引起的、起病急驟、以腎間質(zhì)水腫和炎癥細胞浸潤為主要病理改變、以腎小管功能障礙和伴濾過功能下降為主要特征的一種臨床病理綜合癥。PPIs有導致藥源性間質(zhì)性腎炎的可能性。PPIs所致的AIN屬于特異性過敏反應，與藥物或其代謝產(chǎn)物有關，而與藥物暴露時間和劑量無關。一般根據(jù)患者原無腎病史、使用PPIs后發(fā)生間質(zhì)性腎炎、肌酐水平升高和腎活檢即可做出初步診斷,AIN因PPIs的再次使用而復發(fā)時可做出明確診斷。腎活檢是診斷PPIs致急性間質(zhì)性腎炎的金標準。C反應蛋白和血沉等指標也可供參考

。2021/10/1026肝臟肝臟不良反應奧美拉唑患者服用奧美拉唑后致ALT、AST升高，出現(xiàn)肝損害；亦有1例62歲男性患者，應用本藥期間曾出現(xiàn)嚴重的暴發(fā)性肝衰竭。因而肝、腎功能不全者和老年人用藥時應特別慎重，注意觀察ADR，必要時減少劑量或改用其他藥物。蘭索拉唑蘭索拉唑偶有ALT、AST、ALP、LDH、γ-GTP上升等現(xiàn)象，所以須細心觀察，如有異?，F(xiàn)象應采取停藥等適當?shù)奶幹?。泮托拉唑泮托拉唑大劑量使用時可出現(xiàn)心律失常、氨基轉(zhuǎn)移酶升高、腎功能改變、粒細胞降低等。雷貝拉唑使用雷貝拉唑的患者中2%出現(xiàn)肝酶的升高，如ALT、AST、γ—GTP、LDH總膽紅素上升。埃索美拉唑埃索美拉唑致肝損害也有報道，主要表現(xiàn)為皮膚黃染和肝酶升高。出現(xiàn)埃索美拉唑致肝損害，提示PPI類藥物具有相似的結(jié)構(gòu)和肝臟代謝途徑，可產(chǎn)生相似的ADR。艾普拉唑血清轉(zhuǎn)氨酶（ALT/AST）升高（1.81%）2021/10/1027PPIs&維生素B12維生素B12促進維生素B12釋放胃酸促進食物蛋白溶解過程PPI胃內(nèi)PH升高抑制胃內(nèi)蛋白溶解維生素B12吸收下降奧美拉唑最顯著JAmMedDirAssoc,2008,9(3):162-167.2021/10/1028其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)----恐慌、焦慮內(nèi)分泌系統(tǒng)----陽痿、男性乳房女性化、月經(jīng)紊亂造血系統(tǒng)----全血細胞、血小板、粒細胞減少及貧血皮膚及過敏----皮疹、紅斑、皮膚瘙癢、蕁麻疹、皮膚過敏性水腫、過敏性休克其它2021/10/1029

PPIs相互作用PPI可與多種藥物發(fā)生相互作用，影響其他藥物的作用機制主要為兩類：2021/10/10302021/10/1031

影響吸收PPIs&膠體果膠鉍鉍劑保護潰瘍面，發(fā)揮抗HP作用以鉍鹽形式沉積于胃粘膜PPI降低胃內(nèi)酸度失去酸性環(huán)境，不能發(fā)揮藥效，影響療效建議：合用時，PPI可在粘膜保護劑前0.5h或服用后1h給予2021/10/1032

由于PPI可改變胃內(nèi)pH值，可使某些緩釋、控釋制劑受到破壞，藥物溶出加快，藥理作用增強，藥物失去長效緩釋作用。PPIs&硝苯地平緩釋片2021/10/1033

胃動力藥可加速胃腸蠕動，使PPI在胃內(nèi)停留時問縮短而減少吸收。同時抑酸劑會降低胃動力藥的生物利用度。如必須合用，兩藥至少應間隔1h。PPIs&多潘立酮2021/10/1034PPI可使弱堿性藥物如酮康唑、伊曲康唑等則使其吸收減少，療效降低。故兩者合用不合理，如需合用，應在服用伊曲康唑至少2h后方可服用PPI。PPIs&抗真菌藥2021/10/1035鐵劑以Fe2+

的形式主要在十二指腸及空腸近端吸收。胃酸可增加鐵劑的溶解度，有助于鐵的吸收。PPI能明顯減少胃酸的分泌而影響鐵劑的吸收。對于這類患者，在病情允許的情況下可用鉍劑代替PPI。PPIs&鐵劑2021/10/1036

弱酸性藥物，PH升高可使得地高辛在胃中水解減慢，使得藥物吸收和血藥濃度增加。PPIs&地高辛2021/10/1037奧美拉唑&潑尼松潑尼松潑尼松龍發(fā)揮療效轉(zhuǎn)化奧美拉唑抑制轉(zhuǎn)化為活性形式潑尼松吸收減少，療效降低2021/10/1038

PPIs代謝對CYP2C19的依賴程度Omp>Pan>Lan>Eso>Rab2021/10/1039基因表型對藥動學參數(shù)的影響2021/10/1040我國漢族CYP2C19基因型分組的構(gòu)成比姚彤煒,等。藥學學報1999;34:338-341.2021/10/1041對于應用氯吡格雷預防血栓形成的具有心肌梗死或卒中風險的患者，若同時應用奧美拉唑，會導致氯吡格雷的療效無法完全發(fā)揮。由于氯吡格雷和PPIs的血漿半衰期都比較短，其可能的相互作用機制又為競爭抑制，因此通過延長兩種藥物的服用間隔時間，理論上可以最大可能的降低相互作用的可能性，另外可根據(jù)臨床實際情況，選擇應用相互作用潛在可能性較小的PPI(雷貝拉唑)。影響經(jīng)CYP450代謝藥物的代謝2021/10/1042

PPI引發(fā)嚴重心血管事件著名學者BaldwinCM、KeamSJ帶領5個國家7位專家集體研究結(jié)果，全面、高度評價雷貝拉唑為高效、低毒、經(jīng)濟的藥物2021/10/1043

治療方案調(diào)整增加氯吡格雷劑量;改用對CYP2C19影響小的PPI，如雷貝拉唑，消除不良的藥物相互作用;改用H2受體阻斷劑雷尼替丁、法莫替丁，但不能選用西咪替丁;加用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體阻斷劑，如依替非巴肽等;更換新藥，如普拉格雷(prasugrel);有條件盡可能先查CYP2C19*2/*3。2021/10/10442021/10/1045相互作用奧美拉唑存在代謝個體差異大和藥物相互作用多等問題，一些經(jīng)過CYP特別是CYP2C19代謝的藥物，如地西泮、苯妥英、華法林等，其半衰期因與本品合用而延長，進而延長藥效。蘭索拉唑主要通過CYP3A4代謝，次要途徑CYP2C19，但同奧美拉唑一樣也是非線性代謝，代謝差異偏大。同時數(shù)據(jù)顯示蘭索拉唑也能延長地西泮、苯妥英等藥物的代謝與排泄。泮托拉唑，其在代謝過程中有一個轉(zhuǎn)硫基作用且對細胞色素P450依賴性酶的親和力低，故抑制作用較弱，后有又經(jīng)非飽和性的II相代謝反應，泮托拉唑與其它通過CYP2C19酶系代謝的藥物間如卡馬西平、咖啡因、地西泮、雙氯芬酸、地高辛、乙醇、格列苯脲、美托洛爾、硝苯地平、苯丙香豆素、苯妥英、茶堿、華法林和口服避孕藥等，均未發(fā)現(xiàn)有明顯臨床意義的相互作用，是藥物間相互作用最少的PPIs。雷貝拉唑主要通過非酶代謝,不具有特異性的細胞色素P450同功酶效應。與華法林、安定、苯妥英、茶堿等合用時不會發(fā)生相互作用，但與地高辛、酮康唑、環(huán)孢素A均存在一定相互影響，但程度較小，是較安全的質(zhì)子泵抑制劑。埃索美拉唑與奧美拉唑不同，雖然代謝也主要通過CYP2C19，次要通過CYP3A4，但這兩種酶介導埃索美拉唑與奧美拉唑代謝的比例不同，并且具有代償性，故埃索美拉唑?qū)λ幬锵嗷プ饔糜绊懗潭葴p小，影響品種減少2021/10/1046

抑酸能力：Eso＞Rab＞Lan＞Pan≈Omp＞H2RA基因多態(tài)性：Omp>Pan>Lan>Eso>Rab藥物間相互作用發(fā)生率大?。?/p>

Pan<Rab、Eso<Lan<Omp2021/10/1