專業(yè)知識 中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染

中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病按病原學(xué)分為細(xì)菌性、結(jié)核性、病毒性、真菌性、寄生蟲感染等，臨床上最常見的為前4種。盡早行病原學(xué)治療往往是降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染患者死亡率、減少并發(fā)癥及后遺癥、改善預(yù)后最關(guān)鍵的手段。然而，從腦脊液中獲取病原是當(dāng)前研究的難點(diǎn)，特別是病毒、結(jié)核菌感染等難以在短期內(nèi)準(zhǔn)確分離、培養(yǎng)出病原，臨床醫(yī)生只能從一系列非特異性癥狀中將其分為腦膜炎、腦炎和腦膿腫，進(jìn)一步明確病原需要更多方法包括影像學(xué)、血清學(xué)、腰椎穿刺獲取腦脊液行檢測等。本文從中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的臨床癥狀、輔助檢查，結(jié)合目前討論較熱的分子診斷方法學(xué)等方面引導(dǎo)臨床醫(yī)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的病原學(xué)鑒別中獲得更精準(zhǔn)的診斷依據(jù)，從而進(jìn)行更精準(zhǔn)的治療。一、腦膜炎1.流行特征腦膜炎可能源于各種各樣的病原體，包括感染性和非感染性，本文中具體指的是起源腦膜的細(xì)菌、病毒或真菌等的急性感染，通常為菌血癥、上呼吸道感染，牙齒或鼻竇感染的連續(xù)傳播，細(xì)菌進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔時(shí)發(fā)生細(xì)菌性腦膜炎，導(dǎo)致腦水腫和腦膜水腫，并且一旦腦脊液置換的代償機(jī)制被破壞，將導(dǎo)致顱內(nèi)壓增加。大多數(shù)情況下，單獨(dú)頭痛可能是腦膿腫初期的唯一癥狀，特別是在最早期階段。在沒有發(fā)現(xiàn)相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)病變的情況下，對于臨床懷疑腦膿腫的患者，特別是對免疫功能低下的患者，有必要對其病情進(jìn)行評估。3.鑒別診斷影像學(xué)檢查對腦膿腫的診斷至關(guān)重要。在腦炎后期，對比增強(qiáng)CT可以顯示特征性膿腫的環(huán)形增強(qiáng)病灶和病灶包裹。含有鋁的增強(qiáng)MRI仍然是尋找和定性腦膿腫最敏感的檢查，特別是在早期腦炎以及CT可視化可能受限的后顱窩（如腦干）中。鑒于許多腦膿腫為血源性感染，血培養(yǎng)有助于約1/4患者確定致病微生物拉引。在大多數(shù)情況下，腦脊液是無菌的，然而若懷疑病原伴隨腦膜炎或膿腫破裂進(jìn)入腦室，則腰椎穿刺有助于獲得用于培養(yǎng)的腦脊液標(biāo)本。但是顱內(nèi)占位患者行腰椎穿刺有導(dǎo)致腦疝的風(fēng)險(xiǎn)，因此顱內(nèi)占位是腰椎穿刺的禁忌證之一。臨床醫(yī)生必須權(quán)衡利弊，如果預(yù)測患者需要神經(jīng)外科抽吸、引流或切除膿腫，則避免行腰椎穿刺。四、艾滋病人群HIV感染首先損害細(xì)胞介導(dǎo)的免疫功能，使患者容易感染病毒、真菌和寄生蟲。除普通人群中常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染外，與艾滋病相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染常常是機(jī)會性的，乳頭瘤空泡病毒(JCV)感染形成進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病(PML),引起罕見的亞急性脫髓鞘疾病，出現(xiàn)偏癱、感覺異常、視野缺損、癡呆等癥狀，是短期內(nèi)致死性的艾滋病相關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。當(dāng)艾滋病患者CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降至每微升200個(gè)以下時(shí)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的組織胞漿菌病可由急性感染或原有潛伏感染再激活引起，而EBV、CMV和剛地弓形蟲等潛伏病原體亦可再活化致各種腦炎。有中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染癥狀或體征的晚期HIV感染者，出現(xiàn)精神異常、發(fā)熱、頭痛、癲癇發(fā)作或局灶性神經(jīng)系統(tǒng)體征，應(yīng)考慮機(jī)會性中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。具有無伴隨癥狀的慢性頭痛可以是中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核病的特征以及由新生隱球菌、艱難梭菌或莢膜藻所致的真菌性腦膜炎。多發(fā)性腦膿腫成像和弓形蟲血清免疫球蛋白G(IgG)陽性時(shí)應(yīng)關(guān)注弓形蟲腦病。多達(dá)15%的艾滋病患者可能有多重感染。由于艾滋病患者發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染時(shí)多已達(dá)晚期，因免疫力低下，其腦膜及腦實(shí)質(zhì)炎癥的腦脊液檢測結(jié)果往往呈非特異性，給臨床醫(yī)生診斷增加困難，因此，常依賴于最終病原學(xué)的檢測方法來明確診斷。綜上所述，在臨床上，我們需要盡早明確診斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的病原，但這在一定程度上仍然是有困難的，且目前臨床上能夠獲得的檢測樣本有限，我們對目前臨床上可進(jìn)行的輔助檢查進(jìn)行總結(jié)，結(jié)果見表2,以期幫助I臨床醫(yī)生獲得盡量多且有效的信息，并盡早開始經(jīng)驗(yàn)性治療對于改善患者預(yù)后仍然非常重要。（全文完）細(xì)菌性腦膜炎的病情常較嚴(yán)重，盡管目前已應(yīng)用大量抗菌藥物，死亡率仍為13%?27%。隨著腦膜炎球菌流腦多糖疫苗的普及，兒童腦膜炎尤其是5歲以下兒童腦膜炎的發(fā)病率下降＞99%。然而目前包括革蘭陰性菌和葡萄球菌在內(nèi)的醫(yī)院獲得細(xì)菌引起的腦膜炎已超過奈瑟球菌和流感嗜血桿菌腦膜炎的發(fā)病率。同時(shí)腦膜炎患者的平均年齡也從1986年的15個(gè)月增加到現(xiàn)在的35歲。與細(xì)菌感染相比，由病毒感染引起的腦膜炎病情嚴(yán)重程度較低，最常見的原因是腸道病毒(EV)感染，如EV71、柯薩奇A和B病毒、?？刹《?、單純皰疹病毒(HSV)l型和2型、巨細(xì)胞病毒(CMV)、EB病毒(EBV)、水痘帶狀皰疹病毒(VZV)、腮腺炎病毒和人免疫缺陷病毒(HIV)也可引起病毒性腦膜炎。真菌性腦膜炎中最常見的仍然是隱球菌感染，但近年來隨著器官移植患者的增多、免疫抑制劑的廣泛應(yīng)用及顱腦手術(shù)的廣泛開展，隱球菌以外的其他真菌感染呈明顯增多趨勢，且病情往往較嚴(yán)重、診斷困難、預(yù)后差。胡秀平等總結(jié)其院收治的35例經(jīng)腦脊液涂片、培養(yǎng)陽性或腦組織病理、培養(yǎng)陽性確診的中樞神經(jīng)系統(tǒng)少見真菌感染，其中11例患者存在免疫力低下，原因包括實(shí)體器官移植、糖尿病、特發(fā)性CD4+T淋巴細(xì)胞減少癥、長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑等，另有18例患者存在顱腦手術(shù)外傷或其他部位感染等誘因，病原菌均為條件致病真菌，主要為曲霉菌和念珠菌，另由馬爾尼菲青霉菌、無綠藻菌、賽多抱菌、波氏假阿利什菌引起的各1例病例。.臨床特征發(fā)熱、頸部僵硬和精神狀態(tài)改變的腦膜炎典型癥狀并不經(jīng)常在患者中同時(shí)出現(xiàn)，可能伴有其他相關(guān)癥狀包括惡心、嘔吐、顱神經(jīng)異常、皮疹和癲癇發(fā)作。嬰兒也可能出現(xiàn)非特異性癥狀，如嗜睡、煩躁不安。成人常出現(xiàn)頭痛(27%?81%)、惡心嘔吐(29%?32%)和頸部疼痛(28%)。發(fā)熱(42%?97%)、頸部僵硬(15%-92%)和精神狀態(tài)改變(32%?89%)的經(jīng)典“三聯(lián)征”在不同個(gè)體中出現(xiàn)的概率各不相同。在某些情況下，99%?100%腦膜炎患者有經(jīng)典“三聯(lián)征”中至少1項(xiàng)，因此，如果急性頭痛患者無頸部僵硬或發(fā)熱，且正常發(fā)育，則被認(rèn)為極不可能患有腦膜炎。一項(xiàng)對以色列2個(gè)月?16歲患者的前瞻性研究也顯示了這些非特異性癥狀在腦膜炎鑒別診斷中的價(jià)值。除了經(jīng)典的克氏征和布氏征外，引發(fā)腦膜刺激征的另一項(xiàng)操作是“頭部顛簸”測試，囑患者以2?3轉(zhuǎn)/秒的速度在水平面上來回移動(dòng)頭部，如果患者頭痛加重，則為陽性。最初在1組既往有發(fā)熱和頭痛的患者中進(jìn)行測試，對診斷腦脊液細(xì)胞增多癥的敏感性為97%。隨后對美國急診患者和印度ICU患者進(jìn)行的兩項(xiàng)研究顯示，其敏感性較低(6%?21%),表明“頭部顛簸”測試陰性結(jié)果亦不能有效排除腦膜炎。.鑒別診斷臨床醫(yī)生在分析腦脊液常規(guī)生化檢查結(jié)果時(shí)，盡管有些趨向性特征提示病毒或細(xì)菌感染，但并非絕對。在一項(xiàng)包含696例經(jīng)細(xì)菌培養(yǎng)證實(shí)為細(xì)菌性腦膜炎患者的前瞻性研究中，只有88%的患者有一個(gè)或多個(gè)腦脊液常規(guī)生化檢測可預(yù)測細(xì)菌性腦膜炎。有兩項(xiàng)研究評估了腦脊液實(shí)驗(yàn)室檢測在區(qū)分病毒性和細(xì)菌性腦膜炎方面的鑒別診斷價(jià)值，均發(fā)現(xiàn)經(jīng)典的腦脊液參數(shù)包括顯著升高的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、高蛋白或低葡萄糖可區(qū)分細(xì)菌性和病毒性腦膜炎，如50%的細(xì)菌性腦膜炎患者的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)〈440〉500/mni3。有研究評估了腦脊液中乳酸鹽在鑒別病毒性和細(xì)菌性腦膜炎中的價(jià)值。腦脊液中由細(xì)菌無氧代謝或缺血性腦組織產(chǎn)生的乳酸鹽不受血液中乳酸濃度的影響。一項(xiàng)Meta分析評估了腦脊液中乳酸鹽對鑒別細(xì)菌性和病毒性腦膜炎的準(zhǔn)確性，發(fā)現(xiàn)在經(jīng)革蘭染色陽性或細(xì)菌培養(yǎng)證實(shí)的兒童和成人細(xì)菌性腦膜炎患者中，腦脊液中乳酸鹽水平＞3.9mmoL/L的敏感性為96%(95%CI為93%-98%),特異性為97%(95%CI為96%-99%）。在用抗生素預(yù)處理的亞組患者中，該試驗(yàn)的敏感性顯著下降至29%（95%CI為23%-75%）。二、腦炎腦炎是腦實(shí)質(zhì)的炎癥，是一種病理學(xué)診斷，也通常用來描述一種臨床綜合征。腦炎是與腦功能障礙的臨床證據(jù)相關(guān)的腦實(shí)質(zhì)中炎癥過程的存在，被定義為腦功能的破壞不是由于直接的結(jié)構(gòu)破環(huán)或炎癥過程，而是通過代謝過程介導(dǎo)，可能由中毒、藥物、全身性器官（如肝臟、胰腺）功能障礙或全身性感染引起。神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)決定了一定程度的腦炎相關(guān)炎癥常累及腦膜，因此腦炎患者常伴隨腦膜炎的癥狀，“腦膜腦炎”經(jīng)常被用來表示腦/脊髓和腦膜的炎癥。.流行特征全球報(bào)道的腦炎發(fā)病率因地點(diǎn)、人口及疾病定義和研究方法的不同而異。西方國家報(bào)道的腦炎發(fā)病率在所有年齡段中為0.7-13.8/100000,成人約為0.7?12.6/100000,而兒童為10.5?13.8/100000oHSV腦炎是工業(yè)化國家散發(fā)病毒性腦炎（年發(fā)病率為1/250000~500000）中最常診斷的一種，約占其10%?15%。年齡特異性發(fā)病率呈雙峰，在年輕人和老年人中都有高峰。大多數(shù)HSV腦炎由HSV—1引起，但約10%由HSV-2引起，后者通常發(fā)生在免疫受損的個(gè)體和新生兒中，并可引起傳播感染。VZV也是病毒性腦炎的相對常見病因，特別是在免疫受損患者中，而CMV腦炎幾乎完全發(fā)生在這類患者中。EV最常導(dǎo)致無菌性腦膜炎，但也可能是腦炎的重要病因。在其他原因中，越來越多的學(xué)者認(rèn)識到與電壓門控鉀通道復(fù)合物的抗體或N一甲基一D-天冬氨酸抗體（NMDA）受體相關(guān)的腦炎。腦炎的其他非病毒感染原因可能包括結(jié)核分枝桿菌、立克次體和錐蟲等感染。.臨床特征評估中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染患者的第一步是確定是否存在細(xì)菌性腦膜炎需要緊急經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療，但如果還有腦實(shí)質(zhì)累及局灶性神經(jīng)系統(tǒng)或癲癇發(fā)作的證據(jù)，就必須考慮腦炎。腦炎的臨床表現(xiàn)與所累及的腦實(shí)質(zhì)的潛在功能相關(guān)。如由于HSV腦炎與顆葉密切相關(guān)，患者可以表現(xiàn)出人格改變、精神病、嗅覺或味覺幻覺，或可能最初被誤診為精神障礙。某些病毒如西尼羅河病毒和東部馬腦炎病毒，偏好于基底節(jié)和丘腦，并與震顫或其他運(yùn)動(dòng)障礙有關(guān)。許多細(xì)菌和病毒包括漢賽巴爾通體、結(jié)核分枝桿菌、EV71型、黃病毒（如西尼羅河病毒、乙型腦炎病毒）和甲病毒（如東部馬腦炎病毒）可引起腦干性腦炎，表現(xiàn)為植物神經(jīng)功能紊亂、顱神經(jīng)受累和呼吸動(dòng)力障礙。盡管存在這些相關(guān)性，但仍然不能作為準(zhǔn)確鑒別腦炎病原學(xué)的證據(jù)。.鑒別診斷腦炎的鑒別診斷很廣泛，包括感染性（病毒性、細(xì)菌性或寄生蟲性）、感染后和非感染性（代謝性、毒性、自身免疫性、副腫瘤性）。病毒感染與兩種不同形式的腦炎有關(guān)，第一種是由于病毒血癥（如西尼羅病毒）或神經(jīng)元組織中的病毒（如HSV、VZV）再激活導(dǎo)致腦實(shí)質(zhì)的直接感染；第二種是感染后腦脊髓炎，也稱為急性播散性腦脊髓炎（ADEM）,可能是一種自發(fā)性免疫現(xiàn)象，在兒童和年輕人發(fā)生病毒性疾病或接種疫苗后更常出現(xiàn)。在我國，重癥手足口病常由EV誘發(fā)神經(jīng)源性肺水腫和腦膜腦炎最終致死，這被認(rèn)為與宿主的易感基因相關(guān)口。MRI在檢測病毒性腦炎早期顱腦變化方面比CT更敏感。在HSV腦炎中，約25%患者的顱腦CT異常，約90%患者的顱腦MRI異常，其中最具特征的是額葉和內(nèi)顆葉的眼眶面水腫改變。MRI還具有鑒別腦炎可能原因的優(yōu)勢，因此應(yīng)該應(yīng)用于所有疑似腦炎患者的鑒別診斷。并非所有疑似腦炎患者都需要常規(guī)行腦電圖（EEG）檢查，但在以下情況下可考慮：首先，對于昏迷或?qū)ν饨绱碳し磻?yīng)不良的患者，EEG可能顯示需要抗癲癇治療的非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài);其次，在部分有精神癥狀的患者中，EEG異?？赡芴崾酒髻|(zhì)性疾病，如HSV腦炎與特征性非特異性彌散性高幅度慢波有關(guān)，有時(shí)具有顆葉棘波和周期性側(cè)向癲癇樣放電。近年來，隨著分子生物學(xué)和基因組學(xué)的快速發(fā)展，病毒性腦炎的鑒別診斷得到充分發(fā)展。一項(xiàng)包含3231例腦炎、腦膜炎或脊髓炎患者的研究發(fā)現(xiàn)，46%病例經(jīng)聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）鑒定為由VZV、HSV、EV和甲型流感病毒感染引起。PCR技術(shù)的出現(xiàn)大大增加了病毒性腦炎的確診率，另外多重PCR技術(shù)可在同一份腦脊液樣本中尋找?guī)追N病毒，如在腦脊液樣本中檢測到多于一種病毒則須仔細(xì)評估檢測到的病毒的意義?；颊叩呐R床表現(xiàn)及腦脊液檢測結(jié)果提示無菌性腦膜炎或腦炎，經(jīng)上述進(jìn)一步檢查仍不能明確病原體者，則需要進(jìn)行非感染性腦膜腦炎的鑒別診斷。三、腦膿腫.流行特征50%以上的細(xì)菌性（化膿性）膿腫都有易播散的連續(xù)性感染灶，其中以中耳炎、乳突炎、鼻竇炎、腦膜炎和牙源性感染最為常見。腦轉(zhuǎn)移或血行播散感染的遠(yuǎn)處源頭（如細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、從右向左分流的先天性心臟病、肺部感染）占高達(dá)1/3的病例。通過穿透性損傷的外傷性接種同樣可能導(dǎo)致腦膿腫形成。絕大多數(shù)細(xì)菌性腦膿腫的病原為鏈球菌和葡萄球菌屬，但在15%的病例中發(fā)現(xiàn)了革蘭陰性菌（變形桿菌屬、克雷伯菌屬、大腸桿菌和腸桿菌），特別是在歐洲、亞洲和非洲。在嚴(yán)重的免疫功能低下（如HIV感染、器官移植）患者中，腦膿腫的病原體多為諾卡菌、真菌（如曲霉屬、假絲酵母屬、新生隱球菌）和寄生蟲（如弓形蟲）。據(jù)報(bào)道顯示，腦膿腫患者的發(fā)病率為0.4-0.9/100000