第二章毒理學基本概念演示文稿

第二章毒理學基本概念演示文稿1目前一頁\總數(shù)九十頁\編于七點優(yōu)選第二章毒理學基本概念目前二頁\總數(shù)九十頁\編于七點3毒物和藥物的區(qū)別Thedosemakesthepoison。三氧化二砷肉毒梭狀芽孢桿菌毒素毒物與非毒物之間并無絕對界限，這是一個相對的概念。

目前三頁\總數(shù)九十頁\編于七點4

有機硒硒是人體必需的微量元素。硒參與合成人體內(nèi)多種含硒酶和含硒蛋白硒：每日安全攝入量50~200μg.小于50μg：導致心肌炎、克山病，免疫低下。200~1000μg導致中毒。大于1000μg導致死亡。單氟磷酸鈉

含氟牙膏能有效預防齲齒，成年人長期使用氟含量超標牙膏，輕則影響牙齒和骨骼發(fā)育，使骨骼發(fā)生氟性骨硬化重則引起惡心、嘔吐、心律不齊等則有可能。成人含氟牙膏的氟含量應為0.05%到0.15%，兒童含氟牙膏中氟含量則應控制在0.05%到0.11%之間。

目前四頁\總數(shù)九十頁\編于七點52.毒性（toxicity）毒性：指毒物能引起機體損害的能力。所引起的損害作用總稱為毒作用或毒效應。劑量相同時，對機體損害能力越大的化學物質(zhì)，毒性越高。相對于同一損害指標，需要劑量越小的化學物質(zhì)，其毒性越大。傳統(tǒng)上，人們習慣按照毒性大小將毒物分為劇毒、高毒、低毒等。毒性的高低是相對的，因為幾乎所有的物質(zhì)都具有毒性，只有在一定劑量和一定接觸條件下，才能引起機體損傷。目前五頁\總數(shù)九十頁\編于七點6影響毒性的因素：劑量是影響化學毒物毒性的關鍵因素。除此之外，還要考慮到：⑴與機體接觸數(shù)量是決定因素。⑵與機體接觸的方式、途徑。⑶接觸時間、速率和頻率⑷物質(zhì)本身的化學性質(zhì)和物理性質(zhì)。目前六頁\總數(shù)九十頁\編于七點7（2）.接觸途徑：多數(shù)情況下，化學毒物需要進入血液并達到作用部位后才能發(fā)揮毒性。而接觸途徑不同直接影響它們的入血數(shù)量。同一種化學毒物經(jīng)由不同途徑(經(jīng)口、經(jīng)皮、經(jīng)呼吸道等)與機體接觸時，其吸收系數(shù)(即進入血量與接觸量之比)是不同的。毒性大小順序：靜脈注射>腹腔注射>肌肉內(nèi)注射>經(jīng)口>經(jīng)皮目前七頁\總數(shù)九十頁\編于七點8（3）.接觸時間、速率和頻率：從動力學的角度出發(fā)，化學毒物在機體內(nèi)的數(shù)量始終隨時間而變化，即劑量為時間的函數(shù)。在毒理學研究中，通常按給動物染毒的時間長短分為急性、亞慢性和慢性毒性試驗。急性毒性試驗為一次或24小時內(nèi)對實驗動物多次染毒，而亞慢性和慢性毒性試驗則為較長時間(至少1個月以上)內(nèi)目前八頁\總數(shù)九十頁\編于七點9對動物反復多次低劑量染毒。許多化學毒物，急性染毒與較長時間染毒的毒性表現(xiàn)不同，一般前者迅速而劇烈，后者則相對平緩。除了強度差別外，有時還有性質(zhì)差別。不同化學毒物即使染毒劑量相同，如吸收速率不同則中毒表現(xiàn)也將不同。吸收速率快者可在短時間內(nèi)到達作用部位并形成較高濃度，從而表現(xiàn)出較強的毒性。目前九頁\總數(shù)九十頁\編于七點10與時間相關的另一影響因素是接觸頻率。對于具體的化學毒物而言，接觸的間隔時間如短于其生物半減期(t1/2)時，進入機體的量大于排出量，易于積累至一個高水平，從而引起中毒。反之，如接觸的間隔時間長于t1/2時，就不易引起中毒。目前十頁\總數(shù)九十頁\編于七點11⑷物質(zhì)本身的化學性質(zhì)和物理性質(zhì)。

溶解度、解離度、pH值、旋光度、表面張力等目前十一頁\總數(shù)九十頁\編于七點12選擇性毒性一種外源性化合物只對一種生物有損害，而對其他種類的生物不具損害作用，或者只對生物體內(nèi)某一組織器官產(chǎn)生毒性，而對其他組織器官沒有毒性作用。在一定條件下，外源性化合物對機體的毒性具有一定的選擇性。目前十二頁\總數(shù)九十頁\編于七點13甲醇對視神經(jīng)和視網(wǎng)膜有特殊的選擇作用，在眼房水和玻璃體液內(nèi)的甲醇經(jīng)過醇脫氫酶的作用，轉(zhuǎn)化為甲醛，抑制視網(wǎng)膜氧化磷酸化過程，使不能合成ATP，細胞發(fā)生變性,致使視網(wǎng)膜和視神經(jīng)病變，引起視神經(jīng)萎縮，最終導致雙目失明。選擇性毒性的原因物種和細胞學的差異不同生物或組織器官對外源性化合物或其代謝產(chǎn)物的蓄積能力不同不同生物或組織器官對外源性化合物在生物體內(nèi)的轉(zhuǎn)化能力不同磺胺對細菌有選擇毒性小鼠對黃曲霉毒素B1的致癌性有一定的抵抗能力甲醇致盲不同生物或組織器官對外源性化合物所造成損害的修復能力不同目前十三頁\總數(shù)九十頁\編于七點14

3.中毒（toxication，poisoning）中毒：指機體受到毒物的作用而引起功能性或器質(zhì)性的病變。毒物毒性的大小，通過生物體所產(chǎn)生的損害性質(zhì)和程度而表現(xiàn)出來，可用動物實驗或其他方法檢測。食物中毒（foodpoisoning）的定義

指攝入了還有生物性、化學性有毒有害物質(zhì)的食品或把有毒有害物質(zhì)當作食品攝入后所出現(xiàn)的非傳染性（不屬于傳染?。┘毙浴喖毙约膊?。摘自：食品衛(wèi)生國家標準《食物中毒診斷標準及技術處理總則》目前十四頁\總數(shù)九十頁\編于七點15中毒的類型

根據(jù)病變發(fā)生發(fā)展的快慢，可區(qū)分為急性中毒（acutetoxicity）：指短時間內(nèi)一次或多次接觸化學物后，在短時間內(nèi)出現(xiàn)的毒效應亞慢性中毒:慢性中毒（chronictoxicity）指長期、甚至終生接觸小劑量化學物緩慢產(chǎn)生的毒作用目前十五頁\總數(shù)九十頁\編于七點16接觸期限

急性毒性試驗24h內(nèi)一次或多次染毒 亞急性毒性試驗在1個月或短于1個月的重復染毒 亞慢性毒性試驗在1個月至3個月的重復染毒 慢性毒性試驗在6個月以上的重復染毒目前十六頁\總數(shù)九十頁\編于七點17毒作用及其分類毒作用的分類：速發(fā)或遲發(fā)性作用局部與全身作用可逆與不可逆作用過敏性反應特異體質(zhì)反應目前十七頁\總數(shù)九十頁\編于七點18毒作用及其分類速發(fā)或遲發(fā)性作用：速發(fā)性毒作用(immediateeffect)是指某些外源化學物在一次接觸后的短時間內(nèi)所引起的即刻毒性作用。氰化物、CO遲發(fā)性毒作用(delayedeffect)是指在一次或多次接觸某種外源化學物后，經(jīng)一定時間間隔才出現(xiàn)的毒性作用。如以三鄰甲苯磷酸酯(TOCOP)為代表的某些有機磷類物質(zhì)具有遲發(fā)神經(jīng)毒，在急性中毒恢復后10天左右，可出現(xiàn)肢體麻痹、共濟失調(diào)等病變。目前十八頁\總數(shù)九十頁\編于七點19按毒作用發(fā)生的部位分類局部毒性作用(localtoxiceffect)是指某些外源化學物在機體接觸部位直接造成的損害作用。如接觸具有腐蝕性的酸堿所造成的皮膚損傷，吸入刺激性氣體引起的呼吸道損傷等。全身毒性作用(systemictoxiceffect)是指外源化學物被機體吸收通過血液循環(huán)分布至靶器官或全身后所產(chǎn)生的損害作用，例如一氧化碳引起機體的全身性缺氧。目前十九頁\總數(shù)九十頁\編于七點20按毒作用損傷的恢復情況分類可逆毒性（reversibletoxicity）：指停止接觸毒物后，毒性作用可逐漸消退。機體接觸外源化學物的濃度愈低，時間愈短，造成的損傷愈輕，則脫離接觸后其毒性作用消失得就愈快。不可逆毒性（irreversibletoxicity）：指停止接觸毒物后，毒性作用繼續(xù)存在，甚至損害可進一步發(fā)展。高劑量、長時間接觸引起，中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、致畸、致癌作用一般為不可逆損傷例如，外源化學物引起的肝硬化、腫瘤等就是不可逆的目前二十頁\總數(shù)九十頁\編于七點21毒作用及其分類過敏性反應：

過敏反應(hypersensitivity)也稱變態(tài)反應(a11ergicreaction)，是機體對外源化學物產(chǎn)生的一種病理性免疫反應。特異體質(zhì)反應：

特異體質(zhì)反應(idiosyncraticreaction)通常是指機體對外源化學物的一種遺傳性異常反應。某些人有先天性的遺傳缺陷，因而對于某些化學毒物表現(xiàn)出異常的反應性。目前二十一頁\總數(shù)九十頁\編于七點22按毒作用的性質(zhì)分類一般毒性（generaltoxicity)：指化學物在一定的劑量范圍內(nèi)經(jīng)一定的接觸時間，按照一定的接觸方式可能產(chǎn)生的某些毒作用特殊毒性（specifictoxicity)指接觸化學物質(zhì)后引起的不同于一般毒作用規(guī)律或引起特殊病理改變的毒作用。目前二十二頁\總數(shù)九十頁\編于七點23過敏反應（hypersensitivity)指某些化學物可以作為辦抗原與內(nèi)源性蛋白質(zhì)結合成抗原，從而激發(fā)抗體生成，反復接觸該物質(zhì)后，產(chǎn)生抗原抗體反應，引起典型的、與一般毒性表現(xiàn)明顯不同的過敏癥狀，也稱為變態(tài)反應（allergicreaction)目前二十三頁\總數(shù)九十頁\編于七點24特異體質(zhì)反應(idiosyncraticreaction)某些人有先天性的遺傳缺陷，因而對于某些化學毒物表現(xiàn)出異常的反應性。如肌肉松弛劑琥珀酰膽堿正常時可為血清中的擬膽堿酯酶迅速分解，故作用時間很短。而某些病人由于先天缺乏這種酶，不能將該藥物分解，當被給予標準劑量的琥珀酰膽堿時，呈現(xiàn)持續(xù)性的肌肉松弛甚至窒息。目前二十四頁\總數(shù)九十頁\編于七點25

表化學物質(zhì)的急性毒性分級級別大鼠口服LD50/mg/kg體重相當于人的致死量mg/kgg/人極毒＜10.050.05劇毒1~50500~40000.5中毒51~5004000~300005低毒501~500030000~25000050實際無毒5001500000500無毒＞15000＞5000002500目前二十五頁\總數(shù)九十頁\編于七點26

有害作用與非有害作用的區(qū)分確定是一件重要而復雜的工作，需要大量的知識，需要從整個機體的全部生命過程、機體適應其他應急狀態(tài)的能力和環(huán)境因素可能對壽命的影響來全面綜合考慮。

對從理論上闡述什么是有害效應，尚無明確一致意見。有害作用與非有害作用目前二十六頁\總數(shù)九十頁\編于七點27非有害作用(non-adverseeffect)1)不引起形態(tài)、生長、發(fā)育和壽命的改變2)不引起機體功能的損傷3)不損害機體對額外應激狀態(tài)的代償能力4)接觸停止后，發(fā)生的改變可逆，且不能檢出機體維持自穩(wěn)態(tài)(homeostasis)能力的損害5)不增加機體對其它有害作用的敏感性目前二十七頁\總數(shù)九十頁\編于七點28代償能力通俗地講代償即是身體器官對某些損傷能夠自身調(diào)節(jié)，有自動修復或恢復的可能，在代償期一般不必必須通過藥藥等治療手段。正常機體器官或組織為了適應非正常的生理狀況而發(fā)生功能和結構增強的變化。如：人有兩個腎臟，切除一個，另外一個要擔負起原來兩個的工作，就變大了，這就是代償作用。目前二十八頁\總數(shù)九十頁\編于七點29目前二十九頁\總數(shù)九十頁\編于七點30有害作用(adverseeffect)

使機體正常形態(tài)、生長發(fā)育過程受到影響，壽命縮短。機體的生物學改變是持久的，可逆或不可逆的，造成機體功能容量，體力勞動負荷能力等涉及解剖、生理、生化和行為等方面的指標的改變，維持體內(nèi)的穩(wěn)態(tài)能力下降，對額外應激狀態(tài)的代償能力降低以及對其他環(huán)境有害因素的易感性增高。目前三十頁\總數(shù)九十頁\編于七點31

有害作用（WHO）1)

能反映早期臨床疾病的效應2)不易恢復并使機體維持自穩(wěn)態(tài)能力降低效應3)使個體對其它有害因素不良作用易感性增加的效應4)反映機體功能水平偏離“正?！狈秶男?)反映引起了某些重要的代謝和生化改變的效應目前三十一頁\總數(shù)九十頁\編于七點321.與正常值或參比值(referenceeffect)比較，超過x2s（平均值2個標準差）可判定為有害作用。如何判別有害作用和非有害作用2.處理組與對照組比較，如有統(tǒng)計學差異(如p0.05或p0.01)則判斷為有害作用。目前三十二頁\總數(shù)九十頁\編于七點33毒效應譜

（spectrumoftoxiceffect)

毒效應譜：是指機體接觸外源化學物后，由于化學物的性質(zhì)和劑量不同，引起機體多種變化。毒效應表現(xiàn)：機體對外源化學物的負荷增加→意義不明的生理和生化改變→亞臨床改變→臨床中毒（致癌、致突變和致畸胎作用）→死亡。目前三十三頁\總數(shù)九十頁\編于七點34外源性化學物的毒效應譜死亡臨床中毒亞臨床改變意義不明的生理生化改變機體對外源性化合物的負荷增加損害作用目前三十四頁\總數(shù)九十頁\編于七點35反映毒作用終點的觀察指標特異指標：指標的出現(xiàn)與特定化學物質(zhì)之間有著明確的因果關系，常有助于中毒機制的闡明是其優(yōu)點。死亡指標：簡單、客觀、易于觀察，雖然比較粗糙，不能反映毒作用的本質(zhì)，但可作為衡量不同作用部位和作用機制的化學物質(zhì)毒性大小的標準。目前三十五頁\總數(shù)九十頁\編于七點36靶器官(targetorgan)：外源化學物可以直接發(fā)揮毒作用的器官就稱為該物質(zhì)的靶器官。許多化學物質(zhì)有特定的靶器官，另有一些則作用于同一個或同幾個靶器官。在同一靶器官產(chǎn)生相同毒效應的化學物質(zhì)，其作用機制可能不同。某個特定的器官成為毒物的靶器官可能有多種原因。靶器官目前三十六頁\總數(shù)九十頁\編于七點37

生物標志指針對通過生物學屏障進入組織或體液的化學物質(zhì)即其代謝產(chǎn)物、以及它們所引起的生物學效應而采用的檢測指標.接觸生物學標志效應生物學標志易感生物學標志生物標志(biomarker，biologicalmarker)

生物標志物動態(tài)觀察可及時發(fā)現(xiàn)有毒作業(yè)者的不良反應，已廣泛用作健康監(jiān)護指標

目前三十七頁\總數(shù)九十頁\編于七點38接觸標志（biomarkerofexposure)是測定組織、體液或排泄物中吸收的外源性化學物、其代謝物或與內(nèi)源性物質(zhì)反應的產(chǎn)物，作為吸收劑量或靶劑量的指標，提供關于暴露于外源性化學物的信息，用于人群可定量確定個體的暴露水平。測定人體生物材料中化學物或其代謝產(chǎn)物效應標志（biomarkerofeffect)

是可以測出機體生理、生化、行為等方面的異?；虿±斫M織學方面的改變，可反應與不同劑量外源性化學物或其代謝物有關的對健康有害效應的信息鉛接觸者出現(xiàn)神經(jīng)傳導速度減慢，低濃度苯可改變紅細胞膜脂流動性等

目前三十八頁\總數(shù)九十頁\編于七點39易感性標志

（biomarkerofsusceptibility)

機體暴露于某種特定的外源化合物時，由于其先天遺傳性或后天獲得性缺陷而反映出其反應能力的一類生物標志物。藥物或毒物代謝酶多態(tài)性、DNA修復酶缺陷、其他遺傳易感性素質(zhì)。是反映機體對外源性化學物的生物敏感性的指標目前三十九頁\總數(shù)九十頁\編于七點40生物學標志接觸標志效應標志暴露吸收劑量靶劑量生物學效應健康效應易感性標志圖2-2從暴露到健康效應的模式圖和與生物學標志的關系目前四十頁\總數(shù)九十頁\編于七點41通過動物體內(nèi)試驗和體外試驗研究生物學標志并推廣到人體和人群研究，生物學標志可能成為評價外源化學物對人體健康狀況影響的有力工具。接觸標志用于人群可定量確定個體的暴露水平；效應標志可將人體暴露與環(huán)境引起的疾病提供聯(lián)系，可用于確定劑量—反應關系和有助于在高劑量暴露下獲得的動物實驗資料外推人群低劑量暴露的危險度；易感性標志可鑒定易感個體和易感人群，應在危險度評價和危險度管理中予以充分的考慮。生物學標志目前四十一頁\總數(shù)九十頁\編于七點42第二節(jié)

劑量、劑量-反應關系目前四十二頁\總數(shù)九十頁\編于七點43一、劑量

機體接觸化學物質(zhì)的量或在試驗中給予機體受試物的量（外劑量）；化學物質(zhì)被吸收入血的量（內(nèi)劑量）；到達靶器官并與其相互作用的量(靶劑量、生物有效劑量)由于后兩種劑量難以準確測定，所以通常劑量是指機體接觸化學毒物的量或給予機體化學毒物的量（外劑量），單位為mg／kg體重。劑量是決定外源化學物對機體損害作用的關鍵因素目前四十三頁\總數(shù)九十頁\編于七點44大多數(shù)毒物的毒性作用強度取決于作用部位，或受體部位的毒物濃度。但是，一種化學物質(zhì)由于染毒的途徑不同，其吸收系數(shù)和吸收率相差很大，因此在論述劑量時必須同時注明染毒途徑。目前四十四頁\總數(shù)九十頁\編于七點45二、效應和反應效應(effect)：是量反應，指接觸一定劑量外來化學物后所引起的一個生物、器官或組織的生物學改變。此種變化的程度可用計量單位來表示，例如毫克、單位等。反應(response)：是質(zhì)反應，指接觸某一化學物的群體中出現(xiàn)某種效應的個體在群體中所占比率，一般以百分率或比值表示，如死亡率、腫瘤發(fā)生率等。沒有強度的差別，不能以具體的數(shù)值表示，其觀察結果只能以“有”或“無”、“異?！被颉罢！钡扔嫈?shù)資料來表示。目前四十五頁\總數(shù)九十頁\編于七點46二、反應

反應(response)指外源化學物與機體接觸后引起的生物學改變，可分為兩類：一類屬于計量資料，有強度和性質(zhì)的差別，可以某種測量數(shù)值表示。如有機磷農(nóng)藥抑制血中膽堿酯酶活性，其程度可用酶活性單位的測定值表示。這類效應稱為量反應(gradedresponse)。另一類效應屬于計數(shù)資料，沒有強度的差別，不能以具體的數(shù)值表示，而只能以“陰性或陽性”、“有或無”來表示，如死亡或存活、患病或未患病等，稱為質(zhì)反應(quantalresponse)。量反應通常用于表示外源化學物在個體中引起的毒效應強度的變化，質(zhì)反應則用于表示外源化學物在群體中引起的某種毒效應的發(fā)生比例。目前四十六頁\總數(shù)九十頁\編于七點47三、劑量反應關系劑量-效應關系(dose-effectrelationship)：

劑量—量反應關系劑量-反應關系(dose-responserelationship)：

劑量-質(zhì)反應關系外源化學物的劑量越大，所致的量反應強度應該越大，或出現(xiàn)的質(zhì)反應發(fā)生率應該越高。在毒理學研究中，劑量-反應關系的存在被視為受試物與機體損傷之間存在因果關系的證據(jù)。

目前四十七頁\總數(shù)九十頁\編于七點48劑量-反應關系曲線劑量-反應關系可以用曲線表示，即以表示量反應強度的計量單位或表示質(zhì)反應的百分率為縱坐標、以劑量為橫坐標繪制散點圖，可得到一條曲線。目前四十八頁\總數(shù)九十頁\編于七點49劑量-反應關系曲線劑量-反應關系曲線：反映了人體或?qū)嶒瀯游飳ν庠椿瘜W物毒作用易感性的分布，一般可呈現(xiàn)上升或下降的不同類型的曲線，劑量-效應曲線主要有三種類型。（1）對數(shù)曲線（A）（2）S形曲線（B）（3）直線關系（C）（4）“U”形曲線（5）“全或無”反應劑量效應強度或反應率ABC圖2劑量-效應曲線的三種類型目前四十九頁\總數(shù)九十頁\編于七點50

目前五十頁\總數(shù)九十頁\編于七點51實驗動物個體對外源化學物的易感性分布和劑量-反應關系的模式圖

個體易感性：A.完全相同；B.成正態(tài)分布；C.成偏態(tài)分布目前五十一頁\總數(shù)九十頁\編于七點52劑量反應曲線的轉(zhuǎn)換對稱S型曲線的轉(zhuǎn)換：反應率換為概率單位作為縱坐標、劑量為橫坐標，即可變成直線。不對稱S型曲線：反應率變換為概率單位、劑量變?yōu)閷?shù)劑量作橫坐標，即可變成直線。目前五十二頁\總數(shù)九十頁\編于七點53劑量反應曲線轉(zhuǎn)換圖如把使一半受試個體出現(xiàn)反應的劑量作為中位數(shù)劑量，并以此為準劃分若干個標準差，則在其兩側1個、2個或3個標準差范圍內(nèi)分別包括了受試總體的68.3％、95.5％和99.7％。將各標準差的數(shù)值均加上5(-3～+3變?yōu)?～8)即為概率單位。目前五十三頁\總數(shù)九十頁\編于七點54

劑量-反應曲線的轉(zhuǎn)換為通過數(shù)學的方法更加準確地計算某些重要的毒理學參數(shù),如LD50、TD50、ED50等，并得出曲線的斜率，有必要將S形曲線轉(zhuǎn)換成直線。當把縱坐標的標示單位反應率改為反應頻數(shù)時，對稱S形曲線轉(zhuǎn)換為呈鐘形的高斯分布(Gaussiandistribution)曲線。由圖可以看到，只有少數(shù)個體在低劑量或高劑量下發(fā)生效應，而大多數(shù)個體在中間劑量目前五十四頁\總數(shù)九十頁\編于七點55發(fā)生效應，表現(xiàn)為正態(tài)分布。在該分布曲線下，如以使一半受試個體出現(xiàn)效應的劑量為中位數(shù)劑量，并以此為準劃分為若干個標準差，則在其兩側1個、2個或3個標準差范圍內(nèi)分別包括了受試總體的68.3％、95.5％和99.7％。將各標準差的數(shù)值均加上5(-3～+3變?yōu)?～8)，即為概率單位。每個概率單位相當于一個標準差面積下的反應頻數(shù)所代表的反應率。目前五十五頁\總數(shù)九十頁\編于七點56（4）“U”形曲線把外源物接觸或給予的劑量作為橫坐標（自變量），以生物體的毒性效應位縱坐標（因變量）作圖，即為劑量-效應曲線。如某些機體生理功能需要的外源物，如多種維生素、微量元素（鈷、硒、鉻）等，接觸或給予劑量與個體效應間的關系呈“U”形曲線。目前五十六頁\總數(shù)九十頁\編于七點57圖1個體接觸必需營養(yǎng)物或非必需營養(yǎng)物的劑量-反應關系曲線目前五十七頁\總數(shù)九十頁\編于七點585.“全或無”反應(allornone

response)在毒性試驗中有時可見到“全或無”的劑量反應關系現(xiàn)象。這種現(xiàn)象僅在一個狹窄的劑量范圍內(nèi)才能觀察到，為坡度極陡的線性劑量反應關系。例如，致畸試驗中的劑量反應關系，在低劑量時，由于只有極個別的動物易感，因此致畸率的增長并不明顯，當劑量增加到一定程度時，致畸率迅速增高，隨后劑量稍有增加，即可引起胎仔或母鼠的死亡，因此在高劑量范圍內(nèi)致畸率增高的曲線就無法被觀察和描述。產(chǎn)生“全或無”反應的原因應根據(jù)具體情況進行分析和解釋。目前五十八頁\總數(shù)九十頁\編于七點59

無論是對稱還是非對稱S形曲線，在其中間部分，即反應率50％左右，斜率最大，劑量的改變最易引起反應率的改變，即劑量與反應率的關系相對恒定。因此，常用引起50％反應率的劑量來表示化學物質(zhì)的毒性大小。如半數(shù)致死劑量(LD50)、半數(shù)中毒劑量(TD50)、半數(shù)效應劑量(ED50)等。目前五十九頁\總數(shù)九十頁\編于七點60

四、時間-劑量-反應關系時間-劑量-反應關系(time-dose-responserelationship，TDRR)是用時間生物學的方法來闡明化學毒物對于機體的影響。因為機體對于化學毒物具有處理能力，即生物轉(zhuǎn)運和生物轉(zhuǎn)化的能力。在此過程中，化學毒物的數(shù)量始終隨時間的進程而發(fā)生變化。目前六十頁\總數(shù)九十頁\編于七點61這種時-量之間的密切關系可以直接影響到毒性作用的性質(zhì)、強度以及發(fā)生時間，從而決定了化學毒物的毒性特點。例如，接觸化學毒物后機體迅速出現(xiàn)中毒反應，說明該物質(zhì)吸收和分布過程快速，作用直接；反之，則說明吸收或分布過程緩慢，或需經(jīng)代謝活化后才能發(fā)揮作用。目前六十一頁\總數(shù)九十頁\編于七點62確定劑量反應關系的意義更好地了解毒作用的性質(zhì)和特點便于選擇直線化方法，進行統(tǒng)計學處理便于進行內(nèi)插和外推目前六十二頁\總數(shù)九十頁\編于七點63第三節(jié)

毒性參數(shù)和安全限值目前六十三頁\總數(shù)九十頁\編于七點64

毒性上限參數(shù)致死劑量：①絕對致死量（LD100）②半數(shù)致死劑量或濃度（LD50或LC50）③最小致死量（MLD，LD01）最大耐受劑量（MTD，LD0）毒性下限參數(shù)（1）觀察到有害作用劑量（LOAEL）（2）有害作用閾（threshold）（3）末觀察到有害作用劑量（NOAEL）非有害作用（1）最小有作用劑量（2）閾（threshold）（3）最大無作用劑量目前六十四頁\總數(shù)九十頁\編于七點65

一、致死劑量

(一)絕對致死劑量(absolutelethaldose，LD100)化學毒物引起受試對象全部死亡所需要的最低劑量。如再降低劑量，即有存活者。但由于個體差異的存在，受試群體中總是有少數(shù)高耐受性或高敏感性的個體，故LD100常有很大的波動性。因此，一般不把LD100作為評價化學毒物毒性大小或?qū)Σ煌瘜W毒物的毒性進行比較的指標。目前六十五頁\總數(shù)九十頁\編于七點66

(二)最小致死劑量(minimallethaldose，LD01)指化學毒物引起受試對象中的個別成員出現(xiàn)死亡的劑量。從理論上講，低于此劑量即不能引起死亡。

(三)最大耐受劑量(maximaltolerancedose，MTD，LD0或MTC，LC0)

指化學毒物不引起受試對象出現(xiàn)死亡的最高劑量。若高于該劑量即可出現(xiàn)死亡。與LD100的情況相似，LD0也受個體差異的影響，存在很大的波動性。目前六十六頁\總數(shù)九十頁\編于七點67

上述LD0和LD100常作為急性毒性試驗中選擇劑量范圍的依據(jù)。

(四)半數(shù)致死劑量(medianlethaldose，LD50)

指化學毒物引起一半受試對象出現(xiàn)死亡所需要的劑量，又稱致死中量。LD50是評價化學毒物急性毒性大小最重要的參數(shù)，也是對不同化學毒物進行急性毒性分級的基礎標準?；瘜W毒物的急性毒性與LD50呈反比，即急性毒性越大，LD50的數(shù)值越小。目前六十七頁\總數(shù)九十頁\編于七點68

LD50是一個生物學參數(shù)，受多種因素影響。對于同一種化學毒物，不同種屬的動物敏感性不同。如異氰酸甲酯對大鼠的LD50為69mg/kg，對小鼠則為120mg／kg。接觸途徑不同也可影響LD50的值。如內(nèi)吸磷對大鼠經(jīng)口染毒的LD50為2.5mg／kg，經(jīng)皮染毒時LD50為8.2mg／kg。

目前六十八頁\總數(shù)九十頁\編于七點69

對于某些化學毒物，同種不同性別的動物敏感性不同。如有機磷農(nóng)藥馬拉硫磷和甲基對硫磷對雄性動物毒性大，而對硫磷和苯硫磷對雌性動物毒性大。因此，在表示LD50時，必須注明動物種屬、接觸途徑和動物的性別。此外，實驗室環(huán)境、喂飼條件、染毒時間、受試物濃度、溶劑性質(zhì)和實驗者操作技術的熟練程度等均可對LD50產(chǎn)生影響。目前六十九頁\總數(shù)九十頁\編于七點70物質(zhì)名稱動物途徑LD50(mg/kg)乙醇氯化鈉硫酸鈉硫酸嗎啡苯巴比妥鈉DDT硫酸番木鱉堿尼古丁筒箭毒素河豚毒素二惡英肉毒毒素小鼠小鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠豚鼠大鼠經(jīng)口腹腔注射經(jīng)口經(jīng)口經(jīng)口經(jīng)口腹腔注射腹腔注射腹腔注射腹腔注射腹腔注射腹腔注射1000040001500900150100210.50.10.0010.00001不同化學物半數(shù)致死量的比較

目前七十頁\總數(shù)九十頁\編于七點71

品名LD50mg/kgGB2760規(guī)定最大使用量g/kg主要用途過氧化苯甲酰77100.06面粉處理劑苯甲酸25300.2-0.8食品防腐劑丁基羥基茴香醚(BHA)2000-50000.2抗氧化劑二丁羥基甲苯(BHT)8900.2抗氧化劑氧化鋅240

營養(yǎng)強化劑亞硝酸鈉2200.15殘留0.05肉制品著色劑亞硝酸鉀2000.15殘留0.05肉制品著色劑LD50數(shù)值越小，表示外源化學物的毒性越強，反之LD50數(shù)值越大，則毒性越低。目前七十一頁\總數(shù)九十頁\編于七點72

二、閾劑量

閾劑量(thresholddose)指化學毒物引起受試對象中的少數(shù)個體出現(xiàn)某種最輕微的異常改變所需要的最低劑量。在此劑量下的任何劑量都不應產(chǎn)生損害作用，故又常稱為最小有作用劑量(minimaleffectlevel，MEL)。目前七十二頁\總數(shù)九十頁\編于七點73閾劑量（thresholdlevel）為一種物質(zhì)使機體(人或?qū)嶒瀯游?剛開始發(fā)生效應的劑量或濃度，即稍低于閾值時效應不發(fā)生，而達到或稍高于閾值時效應將發(fā)生。又稱最小有作用劑量就目前科學發(fā)展程度，對于某些化學物和某些毒效應還不能證實存在閾劑量(如遺傳毒性致癌物和性細胞致突變物)。稍高于最大無作用劑量，閾劑量應該在實驗測定的NOEL和LOEL之間。急性閾劑量慢性閾劑量目前七十三頁\總數(shù)九十頁\編于七點74

閾劑量又分為急性和慢性兩種。急性閾劑量(acutethresholddose，Limac)為與化學毒物一次接觸所得，慢性閾劑量(chronicthresholddose，Limch)則為長期反復多次接觸所得。通常情況下，一種化學毒物的急性閾劑量比慢性閾劑量為高，受試對象表現(xiàn)出的中毒癥狀也較為明顯。目前七十四頁\總數(shù)九十頁\編于七點75一種化學物對每種效應都有一個閾值，因此，一種化學物有多個閾值閾劑量略大于最大無作用劑量，因其并不是在實驗中所能夠確定的，所以在進行危險性評價時通常用最大無作用劑量作為閾值的近似值目前七十五頁\總數(shù)九十頁\編于七點76最小有作用劑量

（minimaleffectdose,MED）觀察到的有害作用的最低劑量(lowestobservedadverseeffectlevel，LOAEL)

最低毒劑量（(lowesttoxicitydose，LTD)

在規(guī)定的暴露條件下，通過實驗和觀察，一種物質(zhì)引起機體(人或?qū)嶒瀯游?形態(tài)、功能、生長、發(fā)育或壽命可檢測到的有害改變的最低劑量或濃度，目前七十六頁\總數(shù)九十頁\編于七點77

三、最大無作用劑量

最大無作用劑量(maximalno-effectdose，MNEL，ED0)指化學毒物在一定時間內(nèi)按一定方式與機體接觸，用現(xiàn)代的檢測方法和最靈敏的觀察指標不能發(fā)現(xiàn)任何損害作用或異常反應的最高劑量。與閾劑量的情況類似，損害作用能否檢出主要與檢測方法及樣本大小有關,故稱未觀察到作用的劑量(no-observedeffectlevel，NOEL)或未觀察到損害作用的劑量(no-observedadverseeffectlevel,NOAEL)顯得更為妥當。目前七十七頁\總數(shù)九十頁\編于七點78目前七十八頁\總數(shù)九十頁\編于七點79NOEL是制定食品安全性風險評估中最重要的基本參數(shù)，它得之于食品安全性評價程序所限定的動物毒性實驗。通過將對試驗動物進行毒理學試驗獲得的NOEL數(shù)據(jù)外推到人，可計算出人的每日容許攝入量（Acceptabledailyintake，ADI）。ADI實際上是人的最大無作用劑量。NOEL與LD50是食品安全性毒理學評價中最重要的兩個指標。NOEL代表食品或化學物的長期遲發(fā)毒性，LD50代表急性毒性?；瘜W物的LD50與NOEL之間沒有必然的聯(lián)系，例如有的致癌化學物的急性毒性可以很小。目前七十九頁\總數(shù)九十頁\編于七點80A、B兩外源化學物的LD50相同，但其曲線斜率不同。A物質(zhì)的曲線斜率小，需要有較大的劑量變化才能引起明顯的死亡率改變；而B物質(zhì)的曲線斜率大，相對小的劑量變化即可引起明顯的死亡率改變。在較低劑量時，A物質(zhì)的危險性大，而在較高劑量時，B物質(zhì)的危險性較大。目前八十頁\總數(shù)九十頁\編于七點813個化學物有相同的LD50的劑量反應曲線3個化學物有不同的LD50但相同NOEL的劑量反應曲線3個化學物有不同的LD50，NOEL的劑量反應曲線目前八十一頁\總數(shù)九十頁\編于七點82

四、毒作用帶

毒作用帶(toxiceffectzone)也是表示化學毒物毒性和毒作用特點的重要參數(shù)之一，又分為急性毒作用帶與慢性毒作用帶。

急性毒作用帶(acutetoxiceffectzone，Zac)為半數(shù)致死劑量與急性閾劑量的比值，表示為：

目前八十二頁\總數(shù)九十頁\編于七點83

Zac=LD50/LimacZac值小，說明化學毒物從產(chǎn)生輕微損害到導致急性死亡的劑量范圍窄，引起死亡的危險性大；反之，則說明引起死亡的危險性小。某些化學毒物，因具有顏色或特殊氣味，易于引起警覺而采取有效措施避免死亡發(fā)生，致使Zac值變大。目前八十三頁\總數(shù)九十頁\編于七點84

慢性毒作用帶(chronictoxiceffectzone，Zch)為急性閾劑量與慢性閾劑量的比值，表示為：

Zch=Limac/LimchZch值大，說明Limac與Limch之間的劑量范圍大，由極輕微的毒效應到較為明顯的中毒表現(xiàn)之間發(fā)生發(fā)展