注射用n(2)丙氨酰l谷氨酰胺生產(chǎn)工藝分析大學(xué)本科畢業(yè)論文

PAGEPAGE1畢業(yè)論文論文題目注射用N-(2)-丙氨酰-L-谷氨酰胺生產(chǎn)工藝分析專業(yè)班級(jí)學(xué)生姓名指導(dǎo)教師完成時(shí)間重慶能源職業(yè)學(xué)院重慶能源職業(yè)學(xué)院畢業(yè)設(shè)計(jì)（論文）指導(dǎo)教師評(píng)語(yǔ)評(píng)語(yǔ)：成績(jī)：指導(dǎo)教師簽名：年月日重慶能源職業(yè)學(xué)院畢業(yè)設(shè)計(jì)（論文）答辯記錄提出問(wèn)題回答問(wèn)題正確基本正確有一般性錯(cuò)誤有原則性錯(cuò)誤回答不清123456答辯委員會(huì)評(píng)語(yǔ)及建議成績(jī)：答辯委員會(huì)主任：年月日目錄TOC\o"1-3"\h\z摘要 1第一章緒論 21.1注射用N-(2)-丙氨酰-L-谷氨酰胺的化學(xué)性質(zhì)及藥物毒理 21.2注射用N-(2)-丙氨酰-L-谷氨酰胺的作用機(jī)制和特點(diǎn) 31.3注射用N-(2)-丙氨酰-L-谷氨酰胺的用法用量 41.4注射用N-(2)-丙氨酰-L-谷氨酰胺的市場(chǎng)前景 5第二章注射用N-(2)-丙氨酰-L-谷氨酰胺的生產(chǎn)工藝分析 62.1原料預(yù)處理 62.2注射用N-(2)-丙氨酰-L-谷氨酰胺的分裝操作 62.3生產(chǎn)工藝流程圖 9第三章成品、原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 113.1注射用N-(2)-丙氨酰-L-谷氨酰胺質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 113.2丙氨酰谷氨酰胺質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 123.3注射用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 14第五章結(jié)論 16參考文獻(xiàn) 18后記 19注射用N-(2)-丙氨酰-L-谷氨酰胺生產(chǎn)工藝分析摘要本文對(duì)注射用N-(2)-丙氨酰-L-谷氨酰胺的生產(chǎn)工藝進(jìn)行分析，主要對(duì)作用機(jī)制、作用特點(diǎn)、分裝工藝、總的生產(chǎn)流程、原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和各項(xiàng)指標(biāo)的計(jì)算方法進(jìn)行分析。分析得到，注射用N-(2)-丙氨酰-L-谷氨酰胺屬于無(wú)菌粉針劑，生產(chǎn)過(guò)程一定要嚴(yán)格操作，無(wú)菌意識(shí)要強(qiáng)，生產(chǎn)環(huán)境要求高，對(duì)設(shè)備的不足進(jìn)行修改，再以后生產(chǎn)注射用N-(2)-丙氨酰-L-谷氨酰胺的時(shí)候能更好的操作。關(guān)鍵詞：注射用N-(2)-丙氨酰-L-谷氨酰胺；生產(chǎn)工藝；分析第一章緒論1.1注射用N-(2)-丙氨酰-L-谷氨酰胺的化學(xué)性質(zhì)及藥物毒理注射用N-(2)-丙氨酰-L-谷氨酰胺。生產(chǎn)注射用N-(2)-丙氨酰-L-谷氨酰胺的原料是N-(2)-丙氨酰-L-谷氨酰胺，簡(jiǎn)稱丙谷二肽，英文名N-(2)-L-alany-L-glutamine,分子式為C8H15N3O4，分子量為217.22，CASNO是39537-23-0。注射用N-(2)-丙氨酰-L-谷氨酰胺為白色或類白色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭；有引濕性。本品在水中易容，在甲醇中幾乎不溶或不溶；在冰醋酸中略溶。注射用N-(2)-丙氨酰-L-谷氨酰胺用于腸外營(yíng)養(yǎng)，為接受腸外營(yíng)養(yǎng)的病人提供谷氨酰胺。[1]注射用N-(2)-丙氨酰-L-谷氨酰胺為腸外營(yíng)養(yǎng)的一個(gè)組成部分，N-(2)-丙氨酰-L-谷氨酰胺可在體內(nèi)分解為谷氨酰胺和丙氨酰，其特性可經(jīng)由腸外營(yíng)養(yǎng)輸液補(bǔ)充谷氨酰胺。本雙肽分解釋放出的氨基酸作為營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)各自儲(chǔ)存在身體的相應(yīng)部位并隨機(jī)體的需要進(jìn)行代謝。對(duì)可能出現(xiàn)體內(nèi)谷氨酰胺的耗減的病癥，課應(yīng)用本品進(jìn)行腸外營(yíng)養(yǎng)支持。N-(2)-丙氨酰-L-谷氨酰胺輸注后在體內(nèi)迅速分解為谷氨酰胺和丙氨酰，其人體半衰期為2.4-3.8min（晚期腎功能不全病人為4.2min），血漿清除率為1.6-2.7L/min。這一雙肽的消失伴隨等克分子數(shù)的游離氨基酸的增加。它的水解過(guò)程可能僅在細(xì)胞外發(fā)生。當(dāng)輸液量恒定不變時(shí)，通過(guò)尿液排泄的N-(2)-丙氨酰-L-谷氨酰胺低于5%，與其它輸注的氨基酸相同。[4]1.2注射用N-(2)-丙氨酰-L-谷氨酰胺的作用機(jī)制和特點(diǎn)1.2.1作用機(jī)制L-谷氨酰胺(L-Glutamine,Gln)是一種體內(nèi)必須的氨基酸，也是人體內(nèi)含量最多的氨基酸，在蛋白質(zhì)、核酸合成中具有重要作用。Gln在血漿中的含量高達(dá)0.8-0.9毫摩爾/升，約占游離氨基酸總量的20%。Gln是腸粘膜上皮細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞和免疫活性細(xì)胞等代謝活躍細(xì)胞的能流量來(lái)源；被認(rèn)為是機(jī)體的氮源運(yùn)載工具，在體內(nèi)各組織間轉(zhuǎn)運(yùn)氮源，發(fā)揮清除氨等有毒物質(zhì)等重要功能。N-(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺為營(yíng)養(yǎng)藥物，體內(nèi)降解出L-谷氨酰胺，供給機(jī)體物質(zhì)合成或能量消耗使用[1]。1.2.2作用特點(diǎn)1.水溶性好N-(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺在水中的溶解度好，為L(zhǎng)-谷氨酰胺（Gln）的16倍。20℃時(shí)，1升水中只溶解35克L-谷氨酰胺（Gln），很難達(dá)到有效血藥濃度。2.適用范圍廣臨床研究表明，使用Gln對(duì)嚴(yán)重代謝疾?。ㄈ鐭齻?外傷/大手術(shù)、急慢性感染、骨髓移植和多器官功能障礙綜合癥）、腸道功能不全（如腸炎短腸綜合癥和放化療所致粘膜損害）、免疫缺乏綜合癥（如艾滋病、危重病或骨髓移植后伴發(fā)的免疫功能功能低下）等疾病具有良好的治療效果。N-(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺同樣適用于以上疾病治療。N-(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的使用能較好地維持血循壞中淋巴細(xì)胞總數(shù)，緩解手術(shù)及化療導(dǎo)致的免疫抑制，這可能與Ala-Gln提供給淋巴細(xì)胞充足的呼吸燃料有關(guān)。N-(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺作為腸外營(yíng)養(yǎng)的使用是十分安全有效的，能減輕胃腸癌手術(shù)化療患者機(jī)體的蛋白分解，有效地改善氮平衡，維持血循壞中淋巴細(xì)胞的數(shù)目，從而改善患者營(yíng)養(yǎng)狀況，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)手術(shù)及化療的耐受性[1]。3.生物利用度高N-(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺經(jīng)靜脈注射后在體內(nèi)經(jīng)二肽酶作用迅速分解放出Gln，其生物利用度高，沒(méi)有積累作用。4.不良反應(yīng)少而輕不良反應(yīng)較少。輸注速度過(guò)快時(shí)，將出現(xiàn)寒顫、惡心、嘔吐，出現(xiàn)這種情況應(yīng)立即停藥。1.3注射用N-(2)-丙氨酰-L-谷氨酰胺的用法用量規(guī)格20g的本品每瓶：用100ml注射用水溶解，規(guī)格10g的本品每瓶用50ml注射用水溶解后，再與可配伍的氨基酸溶液或含有氨基酸的輸液相混合，然后與載體溶液一起輸注。溶解后的N（2）-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺應(yīng)與至少五體積的載體溶液混合（例如：20g的本品用100ml注射用水溶解后應(yīng)該加入至少500ml載體溶液），混合液中本品的最大濃度不應(yīng)超過(guò)3.5%[3]。劑量根據(jù)分解代謝的程度和氨基酸的需要量而定。胃腸外營(yíng)養(yǎng)每天供給氨基酸的最大劑量為2g／kg體重。通過(guò)本品供給的丙氨酸和谷氨酰胺量應(yīng)計(jì)算在內(nèi)，通過(guò)本品供給的氨基酸量不應(yīng)超過(guò)全部氨基酸供給量的20％。每日劑量為0.3-0.4g

N(2)-L—丙氨?！狶-谷氨酰胺／kg體重（例如：70kg體重病人每日需20—28g本品）。每日最大劑量為

0.4g/kg體重。加入載體溶液時(shí)，用量的調(diào)整：當(dāng)氨基酸需要量為1.5g/kg體重/天時(shí)，其中1.2g氨基酸由載體溶液提供，0.3g氨基酸由注射用N(2)-L—丙氨酰-L-谷氨酰胺提供；當(dāng)氨基酸需要量為2g/kg體重/天時(shí)，采用1.6g氨基酸由載體溶液提供，0.4g氨基酸由注射用N(2)-L—丙氨酰-L-谷氨酰胺提供。輸注速度依載體溶液而定，但不應(yīng)超過(guò)0.1g氨基酸/kg體重/小時(shí)。本品連續(xù)使用不應(yīng)超過(guò)三周[3]。1.4注射用N-(2)-丙氨酰-L-谷氨酰胺的市場(chǎng)前景N-(2)-丙氨酰-L-谷氨酰胺水溶性好，生物利用度較高，適用范圍較廣，如嚴(yán)重代謝疾病、腸道功能不全、免疫缺乏綜合征等疾病的患者群體均較大；N-(2)-丙氨酰-L-谷氨酰胺不良反應(yīng)較少且輕。因此，與同類品種比較，N-(2)-丙氨酰-L-谷氨酰胺具有很好的優(yōu)勢(shì)，市場(chǎng)前景廣闊。第二章注射用N-(2)-丙氨酰-L-谷氨酰胺的生產(chǎn)工藝分析2.1原料預(yù)處理根據(jù)注射用N-(2)-丙氨酰-L-谷氨酰胺【批生產(chǎn)指令】填寫原料、內(nèi)包裝材料限額領(lǐng)料單。復(fù)核原輔料品名、規(guī)格、批號(hào)、生產(chǎn)廠家、數(shù)量及合格報(bào)告單；檢查原輔料、內(nèi)包裝材料的外包裝應(yīng)無(wú)異常。脫去外包裝按照《物料進(jìn)入C級(jí)潔凈區(qū)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》進(jìn)行操作，在脫外包間脫去外箱，檢查內(nèi)包裝塑料袋應(yīng)完好，清潔塑料袋外表面，復(fù)核原料重量并貼上物料標(biāo)簽，注明物料名稱、生產(chǎn)廠家、批號(hào)、數(shù)量；清潔包裝袋后用75%乙醇或3%雙氧水溶液噴灑消毒，并用藍(lán)色潔凈帕擦拭。將原料、內(nèi)包裝材料放置在貨架上，通過(guò)氣閘或傳遞窗自凈30分鐘后，潔凈區(qū)操作人員轉(zhuǎn)運(yùn)至原料暫存間。2.2注射用N-(2)-丙氨酰-L-谷氨酰胺的分裝操作每天生產(chǎn)前需確認(rèn)分裝所用器具已按《器具清洗、滅菌標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》進(jìn)行清洗、滅菌且在有效期使用范圍內(nèi)。層流下出柜后密封轉(zhuǎn)運(yùn)至分裝室。確認(rèn)分裝原料桶外表面已經(jīng)過(guò)VHP滅菌且在有效期使用范圍內(nèi)。將原料桶外表面噴75%酒精并用干凈的潔凈帕擦干，再儲(chǔ)存在潔凈層流小車內(nèi)備用。檢查分裝稱量裝量用電子天平應(yīng)在校正效期內(nèi)，用消毒劑擦拭及其水平校正預(yù)熱并自校。出膠塞的時(shí)候，用膠塞清洗機(jī)出料對(duì)接oRABs卸料，用呼吸袋轉(zhuǎn)運(yùn)存放在分裝室備用。調(diào)裝量之前，要根據(jù)【批生產(chǎn)指令】確認(rèn)原料的重量，按照分裝原料的含量等數(shù)據(jù)，準(zhǔn)確計(jì)算每瓶理論裝量與分裝通知單上的裝量范圍應(yīng)一致，且要雙人復(fù)核。理論裝量（g）=10g／原料含量×（1－水分）(上下限范圍:95～105%)按無(wú)菌要求對(duì)分裝機(jī)進(jìn)行組裝前清潔，先用注射用水擦拭分裝機(jī)，再用75%的酒精擦拭分裝機(jī)，對(duì)分裝機(jī)進(jìn)行消毒，直接接觸藥粉的分裝機(jī)部位，用75%的酒精擦拭兩次，進(jìn)瓶轉(zhuǎn)盤和理瓶轉(zhuǎn)盤直接用75%的酒精擦拭一次，消毒之后待酒精干了的時(shí)候，就對(duì)分裝機(jī)進(jìn)料、下粉機(jī)構(gòu)進(jìn)行組裝，在運(yùn)行過(guò)程中，每隔5分鐘左右就要稱一次裝量，裝量一般控制在理論裝量的中線，如果裝量超過(guò)上限或下限，立即停機(jī)，把超過(guò)上下限的藥瓶都扔掉，在主機(jī)屏上調(diào)整對(duì)應(yīng)位置的裝量，并用空瓶重新對(duì)應(yīng)那個(gè)位置稱一次裝量，裝量合格之后又開(kāi)機(jī)運(yùn)行。分裝操作過(guò)程按《分裝崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》、《ZLF104無(wú)菌粉針?lè)盅b機(jī)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》執(zhí)行。分裝過(guò)程中應(yīng)按照要求對(duì)輸液瓶、膠塞、裝量進(jìn)行監(jiān)控[2]。分裝工藝條件，分裝使用的器具及工器具、分裝用螺桿、潔凈帕應(yīng)經(jīng)濕熱滅菌，121℃、30分鐘或F0≥30、干熱滅菌：250℃、65分鐘處理，在單向流下存放不得超過(guò)12小時(shí)，在滅菌后24h內(nèi)使用。分裝原料外表面滅菌參數(shù)，汽化溫度為85℃，濕度為30%-40%，VHP滅菌60分鐘。分裝機(jī)工作臺(tái)面上30-35cm處風(fēng)速要求≥0.36m/s，轉(zhuǎn)盤、下粉頭、加塞處?kù)o態(tài)塵埃粒子監(jiān)測(cè)需符合A級(jí)標(biāo)準(zhǔn)；分裝區(qū)A級(jí)背景在線塵埃粒子監(jiān)測(cè)需符合B級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。沉降菌監(jiān)測(cè)符合要求。環(huán)境參數(shù)控制，工藝環(huán)境溫度為20～24℃，相對(duì)濕度在60％以下，房間壓差對(duì)前室成負(fù)壓，應(yīng)復(fù)核。分裝時(shí)間控制，每桶原料開(kāi)啟后，應(yīng)在6小時(shí)內(nèi)分裝結(jié)束。1.分裝器具清洗滅菌要求1）每天生產(chǎn)結(jié)束后應(yīng)對(duì)分裝器具進(jìn)行清洗滅菌，并在24h內(nèi)使用，超過(guò)24h應(yīng)重新沖洗滅菌。2）每批生產(chǎn)結(jié)束或未使用超過(guò)24h整個(gè)分裝容器具都要進(jìn)行1％NaOH溶液浸泡10分鐘，然后再用用注射用水清洗，直至沖洗后的注射用水電導(dǎo)率≤1.3μs/cm（25℃）、pH值處于5.0～7.0之間，更換品種需檢測(cè)清洗水殘留符合規(guī)定，清洗符合要求后滅菌備用[2]。分裝間人員限制為7人，生產(chǎn)過(guò)程中若無(wú)必要不得進(jìn)入到A級(jí)區(qū)直接操作。2.分裝過(guò)程質(zhì)量控制分裝前應(yīng)檢查原料、滅菌后的膠塞、輸液瓶的可見(jiàn)異物：滅菌后的輸液瓶10支檢查可見(jiàn)異物，不得檢出明顯可見(jiàn)異物；檢出微細(xì)可見(jiàn)異物不得超過(guò)2個(gè)/瓶。按照《粉針車間無(wú)菌分裝崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》將膠塞清洗機(jī)出料口與oRABs對(duì)接進(jìn)行卸料，存放于A級(jí)層流下備用。同時(shí)檢查清洗、滅菌干燥后的膠塞的外觀質(zhì)量。取滅菌后膠塞20個(gè)，加可見(jiàn)異物合格注射用水200mL，搖晃3～5次，檢查清洗注射用水不得檢出明顯可見(jiàn)異物，檢出細(xì)微可見(jiàn)異物≤2個(gè)。準(zhǔn)確計(jì)算理論裝量，在分裝操作過(guò)程中，每60分鐘檢查一次裝量情況，每瓶裝量均應(yīng)控制在標(biāo)示量的95％～105％范圍內(nèi)。裝量有波動(dòng)時(shí)，應(yīng)增加強(qiáng)抽查頻次，及時(shí)調(diào)整裝量并雙人復(fù)核。分裝過(guò)程速度控制，分裝過(guò)程中根據(jù)藥粉的流動(dòng)性、分裝量取適當(dāng)?shù)姆盅b速度。在分裝加塞操作過(guò)程中，隨時(shí)檢查全加塞情況，不得出現(xiàn)加塞明顯的縫隙，全加塞成功率≥99.5％。分裝后可見(jiàn)異物檢查，取各分裝針下產(chǎn)品各2瓶，加可見(jiàn)異物合格注射用水100mL，不得檢出明顯可見(jiàn)異物，檢出微細(xì)可見(jiàn)異物不超過(guò)2個(gè)/瓶。整個(gè)分裝過(guò)程中必須佩帶無(wú)菌手套。并通過(guò)手套箱操作。如不可避免開(kāi)門操作時(shí)，必須將手套洗干凈后用消毒液噴灑消毒，然后進(jìn)行操作。分裝過(guò)程中每30分鐘用消毒液進(jìn)行手消毒。分裝結(jié)束后按照《ZLF104無(wú)菌粉針?lè)盅b機(jī)清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》進(jìn)行設(shè)備清潔，拆卸下的部件按照《分裝容器具清洗滅菌標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》進(jìn)行。2.3生產(chǎn)工藝流程圖生產(chǎn)工藝流程如圖2.1所示。膠塞注射用水輸液瓶膠塞注射用水輸液瓶原料注射用水鋁蓋純化水水純化水初洗脫包、計(jì)量清洗初洗清洗脫保理瓶水質(zhì)控制稱量脫包消毒初洗毛重復(fù)核循環(huán)水清洗水質(zhì)控制干燥、滅菌干燥、滅菌VHP滅菌干燥、滅菌漂洗水澄明度檢查清潔度度無(wú)菌分裝、全加塞可見(jiàn)異物檢查可見(jiàn)異物、外觀檢查裝量控制可見(jiàn)異物加塞質(zhì)量外觀、松緊性檢查軋蓋目檢貼簽包裝入庫(kù)標(biāo)簽外包材、說(shuō)明書電子監(jiān)管碼裝量、外觀、可見(jiàn)異物檢查貼簽質(zhì)量監(jiān)控度包裝質(zhì)量監(jiān)控度成品質(zhì)量檢查度圖例：一般區(qū)C級(jí)潔凈區(qū)B級(jí)潔凈區(qū)A級(jí)潔凈區(qū)質(zhì)量監(jiān)控點(diǎn)圖2.1生產(chǎn)工藝流程

第三章成品、原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)3.1注射用N-(2)-丙氨酰-L-谷氨酰胺質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品代碼是CP.FZ.GA11。產(chǎn)品名稱1）中文名是注射用丙氨酰谷氨酰胺2）漢語(yǔ)拼音是ZhusheyongBing’anxiangu’anxian’an3）英文名是AlanylGluta分鐘eforInjection注射用N-(2)-丙氨酰-L-谷氨酰胺內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)如表3-1所示。本標(biāo)準(zhǔn)制定的依據(jù)《國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)》YBH08792009[4]。表3-1內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容檢驗(yàn)項(xiàng)目國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)公司內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)方法依據(jù)性狀本品內(nèi)容物應(yīng)為白色或類白色結(jié)晶性粉末。YBH08792009鑒別1．取本品約20mg，加水約1ml溶解，加茚三酮試液5滴，加熱，即顯藍(lán)紫色。2．在含量測(cè)定項(xiàng)下記錄的色譜圖中，供試品主峰的保留時(shí)間應(yīng)與對(duì)照品主峰的保留時(shí)間一致。酸度取本品2.0g，加水10ml溶解后，依法測(cè)定，pH值應(yīng)為5.0～6.5溶液的澄清度本品適量，加水制成每1ml中含0.2g的溶液，溶液應(yīng)澄清，如顯渾濁，與1號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液比較，不得更濃。有關(guān)物質(zhì)環(huán)-（L-丙氨酰-L-谷氨酰胺）≤0.5％環(huán)-（L-丙氨酰-L-谷氨酰胺）≤0.25%L-焦谷氨酰-L-丙氨酸≤0.5％L-焦谷氨酰-L-丙氨酸≤0.25%L-焦谷氨酸≤0.25％L-焦谷氨酸≤0.10%N（2）-D-丙氨酰-L-谷氨酰胺≤0.25％N（2）-D-丙氨酰-L-谷氨酰胺≤0.10%L-丙氨酰-L-谷氨酸≤0.5%L-丙氨酰-L-谷氨酸≤0.4%除溶劑引入的峰外，其他單一未知雜質(zhì)≤0.5%除溶劑引入的峰外，其他單一未知雜質(zhì)≤0.2%除溶劑峰外，各未知雜質(zhì)之和≤1.0%除溶劑峰外，各未知雜質(zhì)之和≤0.60%干燥失重105℃干燥至恒重，減失重量≤1.0%105℃干燥至恒重，減失重量≤0.80%細(xì)菌內(nèi)毒素<0.05EU/mg無(wú)菌取本品，用滅菌的0.9%氯化鈉溶液溶解并稀釋制成每1ml含0.2g的溶液，依法檢查，應(yīng)符合規(guī)定含量測(cè)定按平均裝量計(jì)算，含C8H15N3O4應(yīng)為標(biāo)示量的95.0%～105.0%。按平均裝量計(jì)算，含C8H15N3O4應(yīng)為標(biāo)示量的96.5%～103.5%不溶性微粒每個(gè)供試品容器中含10μm及10μm以上的微粒不得過(guò)6000粒，含25μm及25μm以上的微粒不得過(guò)600粒。《中國(guó)藥典》2010年版第二部附錄ⅨC第一法裝量差異每瓶裝量與平均裝量比較，應(yīng)符合裝量差異限度±5%，如有1瓶不符合規(guī)定，應(yīng)另取10瓶復(fù)試，應(yīng)符合規(guī)定《中國(guó)藥典》2010年版第二部附錄ⅠB可見(jiàn)異物被檢查的5瓶供試品中，均不得檢出明顯可見(jiàn)異物。如檢出微細(xì)可見(jiàn)異物，每瓶供試品中檢出微細(xì)可見(jiàn)異物不得過(guò)4個(gè)；如有1瓶不符合規(guī)定，另取10瓶同法復(fù)試，均應(yīng)符合規(guī)定。《中國(guó)藥典》2010年版第二部附錄ⅨH第一法3.2丙氨酰谷氨酰胺質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)物料代號(hào)為YL.FZ.GA01物料名稱1）中文名是丙氨酰谷氨酰胺2）漢語(yǔ)拼音是Bing’anxiangu’anxian’an3）英文名稱是AlanylGluta分鐘e注射用N-(2)-丙氨酰-L-谷氨酰胺質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)如表3-2所示。本標(biāo)準(zhǔn)制定的依據(jù)是丙氨酰谷氨酰胺質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)[4]。表3-2質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)項(xiàng)目中國(guó)藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)公司內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)方法依據(jù)性狀本品為白色或類白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無(wú)臭，無(wú)味?！吨袊?guó)藥典》2010年版第二增補(bǔ)本本品在水中易溶，在乙醇、丙酮或乙醚中不溶。比旋度取本品，精密稱定，加水溶解并稀釋制成每1ml中含50mg的溶液，依法測(cè)定，比旋度為+9.5°～+11.0°鑒別1.取本品約20mg，加水1ml使溶解，加茚三酮試液5滴，加熱，即顯藍(lán)紫色。2.在含量測(cè)定項(xiàng)下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時(shí)間應(yīng)與對(duì)照品溶液主峰的保留時(shí)間一致；3.本品的紅外光吸收?qǐng)D譜應(yīng)與對(duì)照品的圖譜一致；酸度取本品1.0g，加水10ml使溶解，依法測(cè)定，pH值應(yīng)為5.0～6.0取本品1.0g，加水10ml使溶解，依法測(cè)定，pH值應(yīng)為5.0～5.8溶液的澄清度與顏色取本品1.0g，加水5ml使溶解，溶液應(yīng)澄清無(wú)色。如顯渾濁，與1號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液比較，不得更濃；如顯色，與黃色1號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液比較，不得更深。氯化物≤0.02%硫酸鹽≤0.02%銨鹽≤0.08%有關(guān)物質(zhì)（按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算）環(huán)-（L-丙氨酰-L-谷氨酰胺）≤0.2%環(huán)-（L-丙氨酰-L-谷氨酰）≤0.04%L-焦谷氨酰-L-丙氨酸≤0.15%L-焦谷氨酸≤0.05%D-丙氨酰-L-谷氨酰胺≤0.05%L-丙氨酰-L-谷氨酸≤0.5%其他未知單個(gè)雜質(zhì)≤0.1%其他未知總雜質(zhì)≤0.5%殘留溶劑甲醇≤0.3%乙醇≤0.5%四氫呋喃≤0.072%甲苯≤0.089%干燥失重取本品，在105℃干燥至恒重，減失重量不得過(guò)0.5%熾灼殘?jiān)”酒?.0g，依法檢查，遺留殘?jiān)坏眠^(guò)0.1%鐵鹽≤0.001%重金屬不得過(guò)百萬(wàn)分之十砷鹽≤0.0001%細(xì)菌內(nèi)毒素<0.050EU/mg丙氨酰谷氨酰胺<2.5EU/g丙氨酰谷氨酰胺含量按干燥品計(jì)算，含C8H15N3O4≥98.5%3.3注射用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)物料名稱1）中文名是注射用水2）漢語(yǔ)拼音是Zhusheyongshui3）英文名是PurifiedWater注射用N-(2)-丙氨酰-L-谷氨酰胺質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)如表3-1所示。表3-3質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)項(xiàng)目中國(guó)藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)方法依據(jù)性狀本品為無(wú)色的澄明液體、無(wú)臭、無(wú)味。《中國(guó)藥典》2010年版第二部pH值取本品100ml，加飽和氯化鉀溶液0.3ml，依法測(cè)定，pH值應(yīng)為5.0～7.0氨≤0.00002%硝酸鹽≤0.000006%亞硝酸鹽≤0.000002%電導(dǎo)率應(yīng)符合規(guī)定總有機(jī)碳≤0.50mg/L不揮發(fā)物取本品100ml，置105℃恒重的蒸發(fā)皿中，在水浴上蒸干，并在105℃干燥至恒重，遺留殘?jiān)坏眠^(guò)1mg。重金屬≤0.00001%細(xì)菌內(nèi)毒素<0.25EU/ml微生物限度取本品至少200ml，采用薄膜過(guò)濾法處理后，細(xì)菌、霉菌、酵母菌總數(shù)≤10cfu/100ml

第五章結(jié)論本文對(duì)注射用N-(2)-丙氨酰-L-谷氨酰胺的生產(chǎn)工藝進(jìn)行分析，分析得到如下結(jié)論：1.粉針?lè)盅b產(chǎn)品屬于非最終滅菌的無(wú)菌藥品，中國(guó)現(xiàn)行的GMP要求還處于“初級(jí)階段”，僅從形式上要求。本文涉及的工藝車間已通過(guò)GMP驗(yàn)證。但是無(wú)菌藥品生產(chǎn)企業(yè)的硬件，存在較多不足，中國(guó)企業(yè)想讓自己的產(chǎn)品打入國(guó)際市場(chǎng)，必須從生產(chǎn)管理上與國(guó)際接軌，方能獲得市場(chǎng)認(rèn)可。新的中國(guó)GMP討論稿變化最大的就是無(wú)菌制劑，越來(lái)越向歐盟GMP及美國(guó)FDA靠近，對(duì)無(wú)菌制劑生產(chǎn)核心控制區(qū)的要求控制越來(lái)越嚴(yán)格。隨著社會(huì)的發(fā)展，非最終滅菌的無(wú)菌藥品的生產(chǎn)將越來(lái)越受到重視。粉針車間對(duì)無(wú)菌的要求很嚴(yán)格，生產(chǎn)操作嚴(yán)格執(zhí)行SOP文件，生產(chǎn)過(guò)程中，手不能直接接觸藥品，而且要隨時(shí)手消毒。2.粉針?lè)盅b劑藥品，由于所生產(chǎn)的藥品通常是對(duì)熱處理敏感，不耐溫，不適合采用最終滅菌，只能使用非最終滅菌的無(wú)菌操作工藝。分裝產(chǎn)品一般為抗生素產(chǎn)品，對(duì)于抗生素類產(chǎn)品，國(guó)家有著嚴(yán)格的特殊規(guī)定。根據(jù)GMP規(guī)范規(guī)定，生產(chǎn)抗生素類藥品必須使用獨(dú)立的廠房和設(shè)施，空調(diào)系統(tǒng)的排氣應(yīng)經(jīng)凈化處理，排放的廢氣不得含有該類藥品的塵粒，以上生產(chǎn)區(qū)域的排風(fēng)口應(yīng)盡可能遠(yuǎn)離其他藥品生產(chǎn)區(qū)域空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)的進(jìn)風(fēng)口。另外粉針車間在污染物控制措施、輔助設(shè)施和工藝布局上都設(shè)計(jì)的比較好，比如工作人員要進(jìn)入無(wú)菌室內(nèi)，必須要經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的洗滌消毒處理程序以后才能進(jìn)入無(wú)菌操作區(qū)，而且進(jìn)無(wú)菌室前要把衣服換成T恤至類的，不能將含有纖維的衣服和毛衣等穿進(jìn)去。本車間對(duì)無(wú)菌區(qū)單獨(dú)設(shè)立了獨(dú)立的更衣系統(tǒng)，不經(jīng)過(guò)非無(wú)菌區(qū)，以免非無(wú)菌區(qū)影響無(wú)菌區(qū)。3.粉針車間分裝崗位分裝機(jī)加膠塞的地方存在著不足，圓盤振蕩斗和T型接塞柱鏈接的地方容易卡膠塞，容易導(dǎo)致圓盤振蕩斗和T型接塞柱的位置錯(cuò)位。建議在圓盤振蕩斗和T型膠塞柱鏈接的地方用螺絲固定。參考文獻(xiàn)[1]柯遠(yuǎn).丙谷二肽合成工藝改進(jìn)[D].濟(jì)南：濟(jì)南大學(xué)，2013.[2]安伯忠，明玉杰，劉玉波，王建華.粉針?lè)盅b車間工藝設(shè)計(jì)的要求與設(shè)備配備的探討[J].齊魯藥事，2009年6期.[3]張敏娟，徐貞.關(guān)于丙氨酰谷氨酰胺注射液的不合理用藥分析[J].HYPERLINK"/kns/Navi/ScdbBridge.aspx?DBCode=CJFD&B