蒽環(huán)類藥物心臟毒性研究進(jìn)展演示文稿

蒽環(huán)類藥物心臟毒性研究進(jìn)展演示文稿1目前一頁\總數(shù)三十三頁\編于十二點優(yōu)選蒽環(huán)類藥物心臟毒性研究進(jìn)展目前二頁\總數(shù)三十三頁\編于十二點藥物心臟毒性并非小概率事件3目前三頁\總數(shù)三十三頁\編于十二點4目前四頁\總數(shù)三十三頁\編于十二點5目前五頁\總數(shù)三十三頁\編于十二點典型病例急性淋巴細(xì)胞白血病患者使用蒽環(huán)治療5年后心肌變化（尸檢）121：心肌纖維化，壞死；2：心肌細(xì)胞空泡化6目前六頁\總數(shù)三十三頁\編于十二點臨床常見的蒽環(huán)類藥物柔紅霉素（DNR）去甲氧柔紅霉素（IDA）鹽酸阿霉素（ADM)表阿霉素（EPI）阿克拉霉素（ACM）米托蒽醌（MIT）吡喃阿霉素（THP）脂質(zhì)體阿霉素脂質(zhì)體柔紅霉素脂質(zhì)體去甲氧柔紅霉素7目前七頁\總數(shù)三十三頁\編于十二點蒽環(huán)類藥物是治療腫瘤

的基石類藥物急性白血病惡性淋巴瘤乳腺癌胃癌軟組織肉瘤卵巢癌……8目前八頁\總數(shù)三十三頁\編于十二點蒽環(huán)類藥物心臟毒性分類慢性蒽環(huán)類藥物心臟毒性急性遲發(fā)性發(fā)生在給藥后的幾小時或幾天內(nèi)，常表現(xiàn)為心內(nèi)傳導(dǎo)紊亂和心律失常，極少數(shù)表現(xiàn)心包炎和急性左心室衰竭發(fā)生在化療的1年內(nèi)，表現(xiàn)為左心室功能障礙，最終導(dǎo)致心衰發(fā)生在化療后數(shù)年，表現(xiàn)心室功能不全、心衰、心肌病、心律失常等Drugs2005;65:1005-1024.9目前九頁\總數(shù)三十三頁\編于十二點心臟毒性危險因素藥物最大累積劑量：最重要因素患者年齡，兒童或老年人都容易出現(xiàn)心臟毒性心臟病史，尤其是冠狀動脈性疾病合用其他有心臟毒性的抗腫瘤藥物，如胺吖啶、

大劑量環(huán)磷酰胺……老年患者心功能衰退既往反復(fù)多次化療10目前十頁\總數(shù)三十三頁\編于十二點蒽環(huán)類藥物的最大累積劑量蒽環(huán)類藥物推薦最大累積劑量阿霉素（ADM）550mg/m2（放射或合并用藥，<350-400mg/m2）吡喃阿霉素（THP）950mg/m2表阿霉素（EPI）900-1000mg/m2（用過ADM，<800mg/m2）柔紅霉素（DNR）600mg/m2去甲氧柔紅霉素（IDA）93mg/m2阿克拉霉素（ACM）2000mg（用過ADM<800mg）米托蒽醌（MIT）160mg/m2（用過ADM等藥物，<120mg/m2

）ExpertOpin.Pharmacother.2007;8:1039-1058.THP產(chǎn)品說明書11目前十一頁\總數(shù)三十三頁\編于十二點蒽環(huán)類藥物與相對的心臟毒性SeminOncol2001;28(4Suppl12):2-7.12目前十二頁\總數(shù)三十三頁\編于十二點阿霉素累積劑量與心衰發(fā)生的關(guān)系阿霉素累積劑量心衰發(fā)生率VonHoffDDSwainSM400mg/m23%5%550mg/m27%26%700mg/m218%48%Ann.Intern.Med.1979;91:710-717.Cancer2003;97:2869-2879.13目前十三頁\總數(shù)三十三頁\編于十二點機(jī)理復(fù)雜，尚未完全闡明：

ATP、GTP生成↓干擾Ca++轉(zhuǎn)運(yùn)膜結(jié)構(gòu)改變酶活性改變……自由基→線粒體損傷→蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)的心臟毒性，其主要的作用機(jī)制是形成含蒽環(huán)類藥物－三價鐵復(fù)合物的自由基

蒽環(huán)類藥物心臟毒性的機(jī)理PharmacologicalReports2009;61:154–171.ExpertOpin.Pharmacother.2007;8:1039-1058.14目前十四頁\總數(shù)三十三頁\編于十二點蒽環(huán)類藥物心臟毒性的診療概要蒽環(huán)類藥物心臟毒性診斷檢測1、心臟毒性不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)（NCICTC）2、心內(nèi)膜心肌活檢評分（EMB）1、心電圖：常規(guī)檢測，特異性差2、心肌酶譜：常規(guī)檢測，特異性差3、超聲心動圖或MUGA：LVEF、FS能預(yù)測心衰，但對早期

的蒽環(huán)亞臨床心臟損傷的檢測并不敏感4、心內(nèi)膜心肌活檢：敏感性、特異性較高，但為有創(chuàng)性檢測5、肌鈣蛋白：特異性較高，能監(jiān)測早期蒽環(huán)心臟毒性6、腦鈉肽：是判定心衰及其嚴(yán)重程度的客觀指標(biāo)15目前十五頁\總數(shù)三十三頁\編于十二點蒽環(huán)類藥物心臟毒性的診療概要蒽環(huán)類藥物心臟毒性預(yù)防或減少治療1、右丙亞胺可有效預(yù)防蒽環(huán)類藥物心臟毒性2、限制蒽環(huán)類藥物累積劑量或改變給藥方法或使用脂質(zhì)體

蒽環(huán)類藥物可減少蒽環(huán)類藥物心臟毒性1、吸氧2、對癥處理3、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑、血管緊張素受體拮

抗劑（ARB）和β-受體阻滯劑16目前十六頁\總數(shù)三十三頁\編于十二點蒽環(huán)心臟毒性治療和預(yù)防策略17目前十七頁\總數(shù)三十三頁\編于十二點心臟毒性的治療1、吸氧2、對癥處理3、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑、

血管緊張素受體拮抗劑（ARB）和β-受體阻滯劑等4、心臟保護(hù)劑18目前十八頁\總數(shù)三十三頁\編于十二點蒽環(huán)類藥物心臟毒性重在預(yù)防！19目前十九頁\總數(shù)三十三頁\編于十二點高危因素心臟保護(hù)劑

如右丙亞胺蒽環(huán)類藥物1、限制累積劑量2、改變給藥方法3、使用更安全的蒽環(huán)類藥物20目前二十頁\總數(shù)三十三頁\編于十二點THP（吡柔比星）--更安全的蒽環(huán)類藥物21目前二十一頁\總數(shù)三十三頁\編于十二點THP

(吡柔比星,Pirarubicin)吡柔比星，又名吡喃阿霉素，1979年由日本UmezawaH博士研制成功，為ADM的一個四氫吡喃衍生物。THP化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：22目前二十二頁\總數(shù)三十三頁\編于十二點THP的組織分布與心臟毒性THP在體內(nèi)主要分布于脾、肺、腎中，而在心肌和肝臟組織中的濃度明顯低于ADM。IguchiHetal.CancerChemotherPharmacol,1985,15:132-140單次及反復(fù)給藥THP和ADM在小鼠體內(nèi)的分布23目前二十三頁\總數(shù)三十三頁\編于十二點急性心臟毒性24心毒指標(biāo)藥物劑量(mg/kg)THPADM中度ECG改變253.13ToneHetal.TheJapaneseJournalofAntibiotics.1986;39:547-68目前二十四頁\總數(shù)三十三頁\編于十二點25THP急性心臟毒性比ADM低7倍ToneHetal,theJapaneseJournalofAntibiotics,1986,39:547-568目前二十五頁\總數(shù)三十三頁\編于十二點慢性心臟毒性蒽環(huán)類藥物的慢性心臟毒性與藥物誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡有關(guān)檢測指標(biāo)與結(jié)果：心肌細(xì)胞病理學(xué)改變心肌細(xì)胞凋亡指數(shù)左室射血分?jǐn)?shù)的降低Fas抗原的表達(dá)THP組明顯低于ADM組KohEetal.PediatrRes,2002,51(2):256-9.26目前二十六頁\總數(shù)三十三頁\編于十二點細(xì)胞病理學(xué)改變光鏡下心肌細(xì)胞病理學(xué)改變THP組明顯低于ADM組，包括肌漿網(wǎng)擴(kuò)張、線粒體空泡變、肌原纖維變性丟失等ADM組THP組對照組27目前二十七頁\總數(shù)三十三頁\編于十二點LVEF及凋亡指數(shù)左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)降低THP組明顯低于ADM組誘導(dǎo)凋亡指數(shù)THP組明顯低于ADM組與對照組相比*P=0.0038＃P=0.0036＃＃P=0.0165與ADM組相比**P=0.044＃＃P=0.0069

1/428目前二十八頁\總數(shù)三十三頁\編于十二點Fas抗原表達(dá)Fas抗原表達(dá)THP組明顯低于ADM組29目前二十九頁\總數(shù)三十三頁\編于十二點蒽環(huán)類藥物分類——心臟毒性Mathe

Getal.Biomedicine＆Pharmacotherapy,1984,38,322-32830目前三十頁\總數(shù)三十三頁\編于十二點常見蒽環(huán)類藥物發(fā)生CHF的風(fēng)險HeraitP,Eur-J-Cancer,1992,28A(10):1670-167631目前三十一頁\總數(shù)三十三頁\編于十二點MatheG,etal,15thInternationalCongressofChemotherap