新藥研發(fā)與設計的過程

內(nèi)容提要

國內(nèi)新藥研發(fā)情況

國內(nèi)外新藥研發(fā)的情況新藥研發(fā)的一般過程

新藥研發(fā)的概述目前一頁\總數(shù)二十五頁\編于八點

當今世界藥品研發(fā)正逐步成為制藥企業(yè)的核心競爭力真正意義上的新藥指擁有全球專利或在全世界都沒有上市過的新化學實體(NCE)新藥.新化學實體(NCE):指以前沒有用于人體治療并注定可用作處方藥的產(chǎn)品，它不包括現(xiàn)存化合物的新型鹽類、前藥、代謝物和酯類，也不包括組合產(chǎn)品

一.新藥研發(fā)的概述何為新藥？目前二頁\總數(shù)二十五頁\編于八點一.新藥研發(fā)的概述我國共開發(fā)40多個一類新藥我國自主研發(fā)、獲得國際承認的創(chuàng)新藥物僅兩個上世紀50年代合成的二巰基丁二酸鈉、上世紀60年代開發(fā)的青蒿素。

目前三頁\總數(shù)二十五頁\編于八點花費10億元美金藥物發(fā)現(xiàn)臨床前研究（5-6年）臨床研究（5-7年）上市5000個10個1個新藥研發(fā)特點:費用大，投入高，時間長250個一.新藥研發(fā)的概述目前四頁\總數(shù)二十五頁\編于八點普通原料藥仿創(chuàng)藥專利藥非專利藥一.新藥研發(fā)的概述 * 資料來源： 在已有藥物基礎上做一定創(chuàng)新藥品產(chǎn)業(yè)的價值鏈目前五頁\總數(shù)二十五頁\編于八點5二.新藥研發(fā)的一般過程新化合物實體的發(fā)現(xiàn)1.臨床前研究2.3.4.新藥申請5.上市及監(jiān)控6.申請臨床試驗臨床試驗+臨床前研究補充目前六頁\總數(shù)二十五頁\編于八點1.新化合物實體的發(fā)現(xiàn)提取植物：長春花——長春堿、長春新堿太平洋紅豆杉樹——紫杉醇動物：胰島素、激素、天花疫苗有機合成分子設計合成

體外活性篩選

特異性疾病動物模型篩選分子改造頭孢菌素：從第一代發(fā)展到第四代，其抗菌范圍和抗菌活性也不斷擴大和增強。目前七頁\總數(shù)二十五頁\編于八點新結構藥物發(fā)現(xiàn)日趨困難

喹喏酮類：7個β-內(nèi)酰胺類：7個大環(huán)內(nèi)酯類：2個四環(huán)類：1個鏈陽性菌素類：1個結構修飾的類過去的10年中,有20個新的抗菌藥物批準上市，其中結構修飾類18個，全新結構的2個1.新化合物實體的發(fā)現(xiàn)目前八頁\總數(shù)二十五頁\編于八點達托霉素：環(huán)脂肽類微生物發(fā)酵利奈唑酮：惡唑烷酮類全合成全新結構的藥物1.新化合物實體的發(fā)現(xiàn)目前九頁\總數(shù)二十五頁\編于八點2、臨床前研究2.1化學合成

提供足夠量的化合物(藥物)作為臨床前試驗、臨床研究、小規(guī)模和大規(guī)模制劑制備，每一步必須進行質量控制和驗證。2.2生物學特性藥理學毒理學藥物代謝2.3處方前研究物化性質最初的處方設計目前十頁\總數(shù)二十五頁\編于八點2.2生物學特性目的：判斷一個化合物是否具有適當?shù)陌踩院妥銐虻挠行裕怪^續(xù)成為一個有前景的新藥，必須獲得有關如何吸收、在體內(nèi)的整個分布、積蓄、代謝和排泄的情況以及如作用于機體的細胞、組織和器官。范圍：普通生物學家、微生物學家、分子生物學家、生物化學家、遺傳學家、藥理學家、生理學家、藥物動力學家、病理學家、毒理學家、統(tǒng)計學家等參與共同完成。目前十一頁\總數(shù)二十五頁\編于八點生物學特性——藥理學評價化學物質的生物活性和確定藥物作用機理。體外細胞培養(yǎng)和酶系統(tǒng)離體動物組織試驗整體動物試驗（嚙齒動物和非嚙齒動物）目前十二頁\總數(shù)二十五頁\編于八點生物學特性——藥理學體外篩選：■體外細胞培養(yǎng)和酶系統(tǒng)■離體動物組織試驗目前十三頁\總數(shù)二十五頁\編于八點生物學特性——毒理學1急性毒性研究——單劑量和/或多劑量短期給藥。給藥劑量向一定范圍增加，以確定試驗化合物不產(chǎn)生毒性的最大劑量、發(fā)生嚴重毒性的劑量水平及中等毒性劑量水平。亞急性或亞慢性毒性研究——最少為2個星期給藥、3個或更多劑量水平和2個物種。慢性毒性研究——用于人體一周或以上的藥物，必須要有90~180天的動物試驗表明其安全性；若是用于慢性疾病治療，必須進行一年或更長的動物試驗。目前十四頁\總數(shù)二十五頁\編于八點生物學特性——毒理學2致癌性研究——當一個化合物具有足夠的前景進入人體臨床試驗時才進行。生殖研究——包括：撫養(yǎng)和交配行為、胚胎早期、早產(chǎn)和產(chǎn)后發(fā)育、多代影響和致畸性。基因毒性或誘導研究——測定試驗化合物是否引起基因突變或引起微粒體或DNA的損傷。目前十五頁\總數(shù)二十五頁\編于八點聽說，辣椒吃多了也會死人，到底吃多少會死呢？我來試試吧，不過別忘了追認我為烈士呦?。　黾毙远拘院烷L期毒性試驗藥理毒理動物試驗目前十六頁\總數(shù)二十五頁\編于八點生物學特性——藥物代謝ADME方法：及時收集和分析尿液、血液和糞便樣品及對動物解剖后的組織和器官。目的：藥物從各種途徑給藥后的吸收程度和速度，包括一種推薦為人體給出藥的途徑藥物在體內(nèi)的分布速度和藥物滯留部位及持續(xù)的時間藥物在體內(nèi)的代謝的速度、初級和次組位點及機理，以及代謝物化學性質和藥理學。藥物從體內(nèi)消除的比例及消除的速率和途徑目前十七頁\總數(shù)二十五頁\編于八點2.3處方前研究物化性質溶解度分配系數(shù)溶解速率物理形態(tài)穩(wěn)定性擬定最初處方I期臨床試驗期間，對于口服給藥，直接應用僅含活性藥物無其他藥用輔料的膠囊劑。II期臨床試驗的處方通常含少量有藥用輔料。在II期臨床試驗期間，最終的劑型被選擇和開發(fā)作III期臨床使用并代表了提交FDA上市申請的處方。目前十八頁\總數(shù)二十五頁\編于八點3、新藥臨床研究申請

遞交申請（臨床研究方案）FDA審核目前十九頁\總數(shù)二十五頁\編于八點4、臨床試驗臨床試驗的分期平均20個候選藥物中的1個最終被批準上市病例數(shù)時間目的成功完成比例（%）I期臨床20~100幾個月安全性為主45II期臨床幾百幾個月到2年某些短期安全性，主要是有效性30III期臨床幾百~幾千1~4年安全性、有效性和劑量5~10目前二十頁\總數(shù)二十五頁\編于八點臨床前研究的繼續(xù)（補充）長期動物毒性產(chǎn)品處方(在II期臨床試驗期間作最后的制劑處方優(yōu)化）生產(chǎn)和控制包裝和標簽設計目前二十一頁\總數(shù)二十五頁\編于八點5、新藥申請（NDA）在臨床前和臨床研究完成以后,可以提交新藥申請(NDA)以求獲準上市新產(chǎn)品。接受FDA審核工廠檢查FDA決定目前二十二頁\總數(shù)二十五頁\編于八點6、上市及監(jiān)測IV期臨床研究和上市后監(jiān)測理解藥物的作用機理和范圍；研究藥物可能的新的治療作用；說明需要補充的劑量規(guī)格上市后的藥物副作用（Adversedrugreaction,ADR)報告發(fā)現(xiàn)并在15個工作日內(nèi)報告FDA年度報告目前二十三頁\總數(shù)二十五頁\編于八點美國各行業(yè)研發(fā)支出占銷售額的比例通訊美國工業(yè)