藥化抗生素詳解演示文稿

藥化抗生素詳解演示文稿目前一頁\總數(shù)八十九頁\編于十八點(diǎn)（優(yōu)選）藥化抗生素目前二頁\總數(shù)八十九頁\編于十八點(diǎn)抗生素作用機(jī)制目前三頁\總數(shù)八十九頁\編于十八點(diǎn)細(xì)菌對(duì)抗生素的耐藥機(jī)制使抗生素分解或失去活性使藥物作用的靶點(diǎn)發(fā)生改變細(xì)胞特性的改變細(xì)菌產(chǎn)生藥泵將進(jìn)入細(xì)胞的抗生素泵出細(xì)胞目前四頁\總數(shù)八十九頁\編于十八點(diǎn)來源生物合成（發(fā)酵）化學(xué)全合成半合成方法目前五頁\總數(shù)八十九頁\編于十八點(diǎn)抗生素分類抗生素的種類繁多，結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜多種分類方法

－產(chǎn)生菌

－抗菌譜

－化學(xué)結(jié)構(gòu)

β-內(nèi)酰胺抗生素大環(huán)內(nèi)酯類抗生素四環(huán)素類抗生素氨基糖甙類抗生素氯霉素類目前六頁\總數(shù)八十九頁\編于十八點(diǎn)第一節(jié)β-內(nèi)酰胺抗生素

β-LactamAntibiotics目前七頁\總數(shù)八十九頁\編于十八點(diǎn)基本結(jié)構(gòu)特點(diǎn)基本結(jié)構(gòu)：β-內(nèi)酰胺環(huán)化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定

－易發(fā)生開環(huán)導(dǎo)致失活生物活性的必需基團(tuán)

－β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)與細(xì)菌發(fā)生?；饔?，抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)目前八頁\總數(shù)八十九頁\編于十八點(diǎn)非經(jīng)典:碳青霉烯青霉烯氧青霉烷單環(huán)β-內(nèi)酰胺抗生素的分類青霉素類Penicillins頭孢菌素類Cephalosporins經(jīng)典:目前九頁\總數(shù)八十九頁\編于十八點(diǎn)化學(xué)結(jié)構(gòu)特征目前十頁\總數(shù)八十九頁\編于十八點(diǎn)手性：青霉素類母核：3個(gè)手性碳，2S，5R，6R。頭孢菌素類母核：2個(gè)手性碳，6R，7R。

青霉素類頭孢菌素類目前十一頁\總數(shù)八十九頁\編于十八點(diǎn)立體化學(xué)：β-內(nèi)酰胺環(huán)為一個(gè)平面結(jié)構(gòu)。但兩個(gè)稠合環(huán)不共平面，青霉素頭孢菌素青霉素鉀的單晶衍射

三維立體結(jié)構(gòu)圖像目前十二頁\總數(shù)八十九頁\編于十八點(diǎn)一、青霉素類1、天然青霉素（共七種）

青霉素G

青霉素X

青霉素V青霉素N青霉素K青霉素F雙氫青霉素目前十三頁\總數(shù)八十九頁\編于十八點(diǎn)青霉素鈉

Benzylpenicillin芐青霉素、青霉素G（PenicillinG）、盤尼西林（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸目前十四頁\總數(shù)八十九頁\編于十八點(diǎn)1）結(jié)構(gòu)特征由β-內(nèi)酰胺環(huán)、四氫噻唑環(huán)及?；鶄?cè)鏈構(gòu)成二個(gè)環(huán)的張力都比較大，內(nèi)酰胺鍵不共軛，易受親核或親電試劑進(jìn)攻，使β－內(nèi)酰胺環(huán)破裂來自細(xì)菌則產(chǎn)生藥效來自其它情況則導(dǎo)致失效目前十五頁\總數(shù)八十九頁\編于十八點(diǎn)2）穩(wěn)定性問題有機(jī)酸（pKa2.65~2.70），不溶于水。臨床上常用其鈉鹽，不穩(wěn)定，易分解。新鮮配制。

目前十六頁\總數(shù)八十九頁\編于十八點(diǎn)強(qiáng)酸條件青霉酸＋青霉醛（酸）目前十七頁\總數(shù)八十九頁\編于十八點(diǎn)弱酸條件青霉胺＋青霉醛目前十八頁\總數(shù)八十九頁\編于十八點(diǎn)堿性條件或酶青霉胺＋青霉醛目前十九頁\總數(shù)八十九頁\編于十八點(diǎn)胺和醇條件胺和醇向β-內(nèi)酰胺環(huán)進(jìn)攻

－生成青霉酰胺和青霉酸酯目前二十頁\總數(shù)八十九頁\編于十八點(diǎn)抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成3）作用機(jī)制目前二十一頁\總數(shù)八十九頁\編于十八點(diǎn)目前二十二頁\總數(shù)八十九頁\編于十八點(diǎn)目前二十三頁\總數(shù)八十九頁\編于十八點(diǎn)目前二十四頁\總數(shù)八十九頁\編于十八點(diǎn)哺乳動(dòng)物細(xì)胞無細(xì)胞壁細(xì)菌細(xì)胞有細(xì)胞壁

－G+的細(xì)胞壁粘肽含量比G-高

－Benzylpenicillin對(duì)G+的活性比較高選擇性目前二十五頁\總數(shù)八十九頁\編于十八點(diǎn)4）臨床應(yīng)用特點(diǎn)臨床上主要用于革蘭氏陽性球菌例如鏈球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌等引起的全身或嚴(yán)重的局部感染。優(yōu)點(diǎn)：副作用小。缺點(diǎn):不能口服給藥，只能注射給藥。某些病人中易引起過敏反應(yīng)體內(nèi)作用時(shí)間短，每天至少注射兩次。耐藥性。目前二十六頁\總數(shù)八十九頁\編于十八點(diǎn)2、半合成青霉素自五十年代開始，研究了數(shù)以萬計(jì)的半合成Penicillins衍生物，取得重大進(jìn)展

－口服的耐酸青霉素

－廣譜的青霉素

－耐酶的青霉素目前二十七頁\總數(shù)八十九頁\編于十八點(diǎn)青霉素的結(jié)構(gòu)改造一耐酸青霉素側(cè)鏈上引入吸電子基團(tuán)，阻止側(cè)鏈羰基電子向β-內(nèi)酰胺環(huán)的轉(zhuǎn)移，增加了對(duì)酸的穩(wěn)定性青霉素V

非奈西林

丙匹西林

阿度西林目前二十八頁\總數(shù)八十九頁\編于十八點(diǎn)青霉素的結(jié)構(gòu)改造二耐酶青霉素側(cè)鏈上引入較大體積的基團(tuán)，阻止了化合物與酶活性中心的結(jié)合，又由于空間為阻限制了酰胺側(cè)鏈R與羧基間的單鍵旋轉(zhuǎn)，增加了對(duì)酸的穩(wěn)定性目前二十九頁\總數(shù)八十九頁\編于十八點(diǎn)青霉素的結(jié)構(gòu)改造三廣譜青霉素側(cè)鏈上引入親水性的基團(tuán)（氨基、羧基、磺酸基等），擴(kuò)大了抗菌譜，例：阿莫西林、美洛西林目前三十頁\總數(shù)八十九頁\編于十八點(diǎn)青霉素的構(gòu)效關(guān)系目前三十一頁\總數(shù)八十九頁\編于十八點(diǎn)合成原料：6-氨基青霉烷酸6-APA半合成青霉素的合成目前三十二頁\總數(shù)八十九頁\編于十八點(diǎn)酰氯法酸酐法羧酸DCC法半合成青霉素的合成目前三十三頁\總數(shù)八十九頁\編于十八點(diǎn)小結(jié)重點(diǎn)藥物－青霉素青霉素類的結(jié)構(gòu)特征、性質(zhì)、作用機(jī)制半合成青霉素的改造方法目前三十四頁\總數(shù)八十九頁\編于十八點(diǎn)頭孢菌素?CephalosporinC結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

母核－四元的β?內(nèi)酰胺環(huán)并合六元的氫化噻嗪環(huán)抗菌活性雖低，但抗菌譜廣，對(duì)革蘭陰性菌有抗菌活性；

對(duì)酸較穩(wěn)定，可口服；毒性較小，與青霉素很少或無交叉過敏反應(yīng)。二、頭孢類抗生素目前三十五頁\總數(shù)八十九頁\編于十八點(diǎn)頭孢菌素C與青霉素G比較a、穩(wěn)定性較青霉素好；b、過敏反應(yīng)發(fā)生率較青霉素類低，且彼此不發(fā)生交叉過敏反應(yīng)。目前三十六頁\總數(shù)八十九頁\編于十八點(diǎn)C、C-3位乙酰氧基引起活性降低

－易接受親核試劑對(duì)β?內(nèi)酰胺羰基的進(jìn)攻

－C-3位乙酰氧基帶負(fù)電荷離去，導(dǎo)致β?內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)目前三十七頁\總數(shù)八十九頁\編于十八點(diǎn)半合成頭孢菌素類C－7位側(cè)鏈C－3位取代基目前三十八頁\總數(shù)八十九頁\編于十八點(diǎn)目前三十九頁\總數(shù)八十九頁\編于十八點(diǎn)頭孢菌素的換代－發(fā)明年代的先后和抗菌性能的不同

第一代

是60年代初開始上市的。第一代頭孢菌素雖耐青霉素酶，但不耐β-內(nèi)酰胺酶，主要用于耐青霉素酶的金黃色葡萄球菌等敏感的革蘭氏陽性球菌和某些革蘭氏陰性球菌的感染。（頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢羥氨芐等）

第二代

對(duì)多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定，抗菌譜較第一代廣，對(duì)革蘭陰性菌的作用較第一代增強(qiáng)。（頭孢孟多、頭孢替安。頭孢呋辛酯、頭孢克洛等）

目前四十頁\總數(shù)八十九頁\編于十八點(diǎn)第三代

對(duì)革蘭陽性菌的抗菌效能普遍低于第一代（個(gè)別品種相近），對(duì)革蘭陰性菌的作用較第二代cephalosporins更為優(yōu)越?？咕V擴(kuò)大，對(duì)銅綠假單胞菌、沙雷桿菌、不動(dòng)桿菌等有效；耐酶性能強(qiáng)，可用于對(duì)第一代或第二代cephalosporins耐藥的一些革蘭陰性菌株。

（頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢哌酮等）第四代

的3位含有帶正電荷的季銨基團(tuán)，正電荷增加了藥物對(duì)細(xì)胞膜的穿透力，具有較強(qiáng)的抗菌活性。

（頭孢匹羅、頭孢吡肟等）目前四十一頁\總數(shù)八十九頁\編于十八點(diǎn)頭孢噻肟鈉CefotaximeSodium結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

－7位的側(cè)鏈上，α位順式的甲氧肟基，還連有2-氨基噻唑目前四十二頁\總數(shù)八十九頁\編于十八點(diǎn)耐酶和廣譜第三代

Cephalosporin甲氧肟基－對(duì)β-內(nèi)酰胺酶有高度的穩(wěn)定作用2-氨基噻唑基－可增加藥物與細(xì)菌青霉素結(jié)合蛋白的親和力目前四十三頁\總數(shù)八十九頁\編于十八點(diǎn)立體異構(gòu)和活性、穩(wěn)定性

順式構(gòu)型（Cis）Cis：Trans=40～100倍光照，順式向反式異構(gòu)體轉(zhuǎn)化

－需避光保存，在臨用前加注射水溶解后立即使用目前四十四頁\總數(shù)八十九頁\編于十八點(diǎn)抗菌譜Cefotaxime對(duì)G－活性高于第一代、第二代Cephalosporins，尤其對(duì)腸桿菌作用強(qiáng)

－包括大腸桿菌、沙門菌、克雷伯菌、腸桿菌、檸檬酸桿菌、奇異變形桿菌、吲哚陽性變形桿菌和流感桿菌等對(duì)大多數(shù)厭氧菌有強(qiáng)效抑制作用目前四十五頁\總數(shù)八十九頁\編于十八點(diǎn)Cephalosporins的構(gòu)效關(guān)系目前四十六頁\總數(shù)八十九頁\編于十八點(diǎn)非經(jīng)典的β?內(nèi)酰胺抗生素三、非經(jīng)典的β?內(nèi)酰胺抗生素及

β?內(nèi)酰胺酶抑制劑碳青霉烯青霉烯氧青霉烷單環(huán)β?內(nèi)酰胺抗生素目前四十七頁\總數(shù)八十九頁\編于十八點(diǎn)1、【β?內(nèi)酰胺酶抑制劑】β?內(nèi)酰胺酶

－細(xì)菌產(chǎn)生的保護(hù)性酶

－使某些β?內(nèi)酰胺抗生素在未到達(dá)細(xì)菌作用部位之前將其水解失活

β?內(nèi)酰胺酶抑制劑

－對(duì)β?內(nèi)酰胺酶有很強(qiáng)的抑制作用

－也具抗菌活性目前四十八頁\總數(shù)八十九頁\編于十八點(diǎn)克拉維酸鉀

ClavulanatePotassium棒酸（Z）-（2S，5R）-3-（2-羥亞乙基）-7-氧代-4-氧雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-羧酸鉀β-內(nèi)酰胺并氫化異噁唑發(fā)現(xiàn)從鏈霉菌發(fā)酵得到

－非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺抗生素

－第一個(gè)用于臨床的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑目前四十九頁\總數(shù)八十九頁\編于十八點(diǎn)酶抑制劑的結(jié)構(gòu)ClavulanicAcid的環(huán)張力比Penicillins要大得多

－易接受β-內(nèi)酰胺酶結(jié)構(gòu)中親核基團(tuán)的進(jìn)攻目前五十頁\總數(shù)八十九頁\編于十八點(diǎn)奧格門汀AugmentinClavulanicAcid+Amoxicillin

－ClavulanicAcid的抗菌活性微弱，單獨(dú)使用無效

－常與Penicillins藥物聯(lián)合應(yīng)用以提高療效治療耐Ａmoxicillin細(xì)菌所引起的感染目前五十一頁\總數(shù)八十九頁\編于十八點(diǎn)舒巴坦鈉青霉烷砜不可逆競(jìng)爭(zhēng)性β?內(nèi)酰胺酶抑制劑

作用

－對(duì)G+和G-產(chǎn)生的β?內(nèi)酰胺酶都有抑制作用

－與Ampicillin合用，顯著提高抗菌作用治療對(duì)Ampicillin耐藥的金葡菌、脆弱擬桿菌、肺炎桿菌、普通變形桿菌引起的感染目前五十二頁\總數(shù)八十九頁\編于十八點(diǎn)制劑-互聯(lián)體前藥舒它西林

－Ampicillin與Sulbactam1：1

－以次甲基相連形成

－口服后迅速吸收，經(jīng)非特定酯酶的作用水解

－較高的血清濃度的Ampicillin和Sulbactam目前五十三頁\總數(shù)八十九頁\編于十八點(diǎn)1976年，發(fā)現(xiàn)諾卡霉素（Nocardicins），對(duì)酸、堿都比較穩(wěn)定，改變了人們認(rèn)為β-內(nèi)酰胺環(huán)不與另一個(gè)環(huán)駢合就沒有抗菌活性的觀點(diǎn)，但抗菌作用比較差，

至今未用于臨床經(jīng)過結(jié)構(gòu)修飾，得到第一個(gè)全合成單環(huán)β-內(nèi)酰胺抗生素--氨曲南氨曲南目前五十四頁\總數(shù)八十九頁\編于十八點(diǎn)重點(diǎn)藥物

－青霉素、頭孢噻肟鈉、克拉維酸鉀半合成青霉素和半合成頭孢菌素

－6APA、7ACA、合成、分類特點(diǎn)β?內(nèi)酰胺抗生素結(jié)構(gòu)特征和構(gòu)效關(guān)系β?內(nèi)酰胺抗生素的作用機(jī)制和酶抑制劑主要學(xué)習(xí)內(nèi)容目前五十五頁\總數(shù)八十九頁\編于十八點(diǎn)第二節(jié)四環(huán)素類抗生素TetracyclineAntibiotics目前五十六頁\總數(shù)八十九頁\編于十八點(diǎn)簡(jiǎn)介由放線菌產(chǎn)生的一類抗生素（金霉素、土霉素、四環(huán)素等）主要是通過抑制核糖體蛋白質(zhì)的合成，從而干擾細(xì)胞蛋白質(zhì)的生物合成?；竟羌埽悍仆椋ú⑺谋剑┠壳拔迨唔揬總數(shù)八十九頁\編于十八點(diǎn)四環(huán)素

Tetracycline6-甲基-4-（二甲氨基）-3，6，10，12，12a-五羥基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-2-并四苯甲酰胺目前五十八頁\總數(shù)八十九頁\編于十八點(diǎn)1、發(fā)現(xiàn)1948年由金色鏈絲菌的培養(yǎng)液中分離出金霉素1950年從皸裂鏈絲菌培養(yǎng)液中分離出土霉素1953年發(fā)現(xiàn)將金霉素脫去氯原子，可得到四環(huán)素隨后發(fā)現(xiàn)用在不含氯的培養(yǎng)基中生長(zhǎng)的鏈霉菌菌株發(fā)酵可生產(chǎn)Tetracycline目前五十九頁\總數(shù)八十九頁\編于十八點(diǎn)2、理化性質(zhì)1，酸堿性2，穩(wěn)定性

3，和金屬離子的反應(yīng)目前六十頁\總數(shù)八十九頁\編于十八點(diǎn)1）酸堿性二性化合物

－含有酸性的酚羥基和烯醇羥基

－堿性的二甲氨基臨床上用鹽酸鹽目前六十一頁\總數(shù)八十九頁\編于十八點(diǎn)2）穩(wěn)定性在干燥條件下固體比較穩(wěn)定遇日光變色在酸性及堿性條件都不夠穩(wěn)定

－易發(fā)生水解目前六十二頁\總數(shù)八十九頁\編于十八點(diǎn)酸性消除在酸性條件下，C-6上的羥基和C-5a上氫發(fā)生消除反應(yīng)

－反式構(gòu)型，酸性條件下有利于消除生成無活性橙黃色脫水物目前六十三頁\總數(shù)八十九頁\編于十八點(diǎn)酸性異構(gòu)化-二甲氨基pH2-6,C-4二甲氨基

可逆性差向異構(gòu)化某些陰離子的存在，可加速異構(gòu)化反應(yīng)的進(jìn)行－如磷酸根、枸椽酸根、醋酸根離子差向異構(gòu)化產(chǎn)物會(huì)進(jìn)一步脫水,生成脫水差向異構(gòu)化產(chǎn)物目前六十四頁\總數(shù)八十九頁\編于十八點(diǎn)堿性異構(gòu)化-內(nèi)酯結(jié)構(gòu)在堿性條件下，生成內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的異構(gòu)體

－由于OH-的作用，C-6上的羥基形成氧負(fù)離子

－向C-11發(fā)生分子內(nèi)親核進(jìn)攻，經(jīng)電子轉(zhuǎn)移，C環(huán)破裂目前六十五頁\總數(shù)八十九頁\編于十八點(diǎn)與金屬離子的反應(yīng)羥基、烯醇羥基及羰基在近中性條件下能與多種金屬離子形成不溶性螯合物

－鈣或鎂離子形成不溶性的鈣鹽或鎂鹽

－鐵離子形成紅色絡(luò)合物

－鋁離子形成黃色絡(luò)合物目前六十六頁\總數(shù)八十九頁\編于十八點(diǎn)Tetracyclines的鈣離子絡(luò)合物黃色絡(luò)合物→沉積在骨骼和牙齒上小兒和孕婦應(yīng)慎用或禁用

－小兒牙齒變黃色

－孕婦產(chǎn)兒可發(fā)生牙齒變色、骨骼生長(zhǎng)抑制目前六十七頁\總數(shù)八十九頁\編于十八點(diǎn)抗菌譜－廣譜抗生素是細(xì)菌感染如布魯氏菌病、霍亂、斑疹傷寒和出血熱等的首選藥不足之處耐藥現(xiàn)象較嚴(yán)重毒副作用較多目前六十八頁\總數(shù)八十九頁\編于十八點(diǎn)主要學(xué)習(xí)內(nèi)容重點(diǎn)藥物–四環(huán)素四環(huán)素的穩(wěn)定性目前六十九頁\總數(shù)八十九頁\編于十八點(diǎn)第四節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

MacrolideAntibiotics目前七十頁\總數(shù)八十九頁\編于十八點(diǎn)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素弱堿性抗生素結(jié)構(gòu)特征

－十四元或十六元大環(huán)

－內(nèi)酯環(huán)、去氧氨基糖（或6-去氧糖）目前七十一頁\總數(shù)八十九頁\編于十八點(diǎn)麥迪霉素螺旋霉素紅霉素目前七十二頁\總數(shù)八十九頁\編于十八點(diǎn)作用機(jī)制－抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成目前七十三頁\總數(shù)八十九頁\編于十八點(diǎn)紅霉素

Erythromycin來源－紅色鏈絲菌產(chǎn)生組分包括A、B和C

A：C-12=-OHC-3′=-OCH3

B：C-12=-HC-3′=-OCH3

C：C-12=-OHC-3′=-OH

雜質(zhì)組分B和C：活性較弱，毒性大白色或類白色的結(jié)晶或粉末目前七十四頁\總數(shù)八十九頁\編于十八點(diǎn)紅霉內(nèi)酯環(huán)14原子大環(huán)

－無雙鍵

－偶數(shù)碳上有六個(gè)甲基

－9位羰基

－C-3、C-5、C-6、C-11、C-12共有五個(gè)羥基C-3與克拉定糖相連C-5與去氧氨基糖連結(jié)目前七十五頁\總數(shù)八十九頁\編于十八點(diǎn)不穩(wěn)定性多個(gè)羥基及9位羰基在酸性條件下不穩(wěn)定，易發(fā)生分子內(nèi)的脫水環(huán)合目前七十六頁\總數(shù)八十九頁\編于十八點(diǎn)臨床應(yīng)用對(duì)G+有很強(qiáng)的抗菌作用對(duì)G-百日咳桿菌、流感桿菌、淋球菌、腦膜炎球菌等亦有效，而對(duì)大多數(shù)腸道G-桿菌則無活性耐青霉素的金黃色葡萄球菌和溶血性鏈環(huán)菌引起的感染的首選藥物目前七十七頁\總數(shù)八十九頁\編于十八點(diǎn)紅霉素缺點(diǎn)：水溶性小，只能口服，對(duì)酸不穩(wěn)定，口服后生物利用度差，半衰期1～2h生成的脫水環(huán)合產(chǎn)