藥物相關(guān)基因檢測與臨床藥物治療治療詳解演示文稿

藥物相關(guān)基因檢測與臨床藥物治療治療詳解演示文稿目前一頁\總數(shù)三十九頁\編于十九點(diǎn)（優(yōu)選）藥物相關(guān)基因檢測與臨床藥物治療治療目前二頁\總數(shù)三十九頁\編于十九點(diǎn)藥物有效率三環(huán)類抗抑郁藥50-80%阻滯藥65-85%ACE抑制藥70-90%5-HT1

抑制藥55-80%HMGCoA還原酶抑制藥70-90%干擾素30-70%抗惡性腫瘤藥30-80%

藥物劑量（mg）呋塞米20-250依地尼酸50-400氨苯蝶啶25-200普萘洛爾10-240美托洛爾12.5-200卡托普利6.25-25異喹胍20-400纈沙坦80-320維拉帕米80-480利血平0.125-1降壓藥的劑量范圍各類常用藥物的有效率藥物相關(guān)基因研究目前三頁\總數(shù)三十九頁\編于十九點(diǎn)藥物反應(yīng)個體差異年齡老年、兒童、新生兒

性別身高、體重環(huán)境因素食物/吸煙/合并用藥

合并癥病程

器官功能基因型遺傳結(jié)構(gòu)藥物相關(guān)基因研究目前四頁\總數(shù)三十九頁\編于十九點(diǎn)0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%基因環(huán)境因素II糖尿病乳腺癌男性心肌梗死原發(fā)性高血壓病冠心病I糖尿病苯妥英鋰水揚(yáng)酸異戊巴比妥雙香豆素阿司匹林安替匹林保泰松遺傳和非遺傳因素在藥物代謝中的作用藥物相關(guān)基因研究目前五頁\總數(shù)三十九頁\編于十九點(diǎn)基因是載有特定生物遺傳信息的DNA分子片斷，人類基因包括兩大區(qū)域:1.編碼區(qū)(占5%);2.側(cè)翼序列目前六頁\總數(shù)三十九頁\編于十九點(diǎn)

DNA分子是由腺嘌呤（A）、胞嘧啶(C）、鳥嘌呤（G）、胸腺嘧啶（T，DNA專有）和尿嘧啶（U，RNA專有）堿基排列組成,每個人都存在差異，將其稱為多態(tài)性。人類的基因發(fā)現(xiàn)幾百萬由單一的堿基變換而形成的位點(diǎn)既SNP，它意味著個人間最小的遺傳差異。

A:腺嘌呤T:胸嘧啶G:鳥嘌呤C:胞嘧啶CGTTCTCTATTAACA……GCAAGAGATAATTGT……CGTGCTCTATTAACA……GCACGAGATAATTGT……藥物相關(guān)基因研究目前七頁\總數(shù)三十九頁\編于十九點(diǎn)...CCATTGAC......CCATTGAC...…GGTAACTG...…GGTAACTG......CCATTGAC......CCGTTGAC...…GGTAACTG...…GGCAACTG......CCGTTGAC......CCGTTGAC...…GGCAACTG...…GGCAACTG...A/A野生型純合子單核苷酸多態(tài)性形成三種基因型和表型XXXA/a野生型雜合子a/a突變純合子高活性中活性低活性目前八頁\總數(shù)三十九頁\編于十九點(diǎn)GCCCACCTCGCCCGCCTC甲病人乙病人WildtypeMutationWildtypeConcentrationMutationConcentrationTimeTimeCYP450CYP450

相同的劑量不同的血漿濃度藥物相關(guān)基因研究目前九頁\總數(shù)三十九頁\編于十九點(diǎn)吸收-慢

-快受體-缺失-豐富代謝

-慢速-中等-快速-超快速排泄

-緩慢-正常藥物體內(nèi)過程)吸收藥物代謝酶藥物轉(zhuǎn)運(yùn)分布藥物轉(zhuǎn)運(yùn)代謝藥物代謝酶排泄藥物轉(zhuǎn)運(yùn)藥物相關(guān)基因研究目前十頁\總數(shù)三十九頁\編于十九點(diǎn)藥物代謝動力學(xué)藥物效應(yīng)動力學(xué)藥物效應(yīng)和毒性差異藥物相關(guān)基因藥物靶點(diǎn)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體藥物代謝酶藥物相關(guān)基因研究目前十一頁\總數(shù)三十九頁\編于十九點(diǎn)CYP450

主要存在于肝微粒體中,它的活性決定藥物的代謝速率,與藥物的清除率有著直接關(guān)系。CYP450酶系的基因主要有CYP1,CYP2,CYP3三家族,有以下幾種重要的P450酶:CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4。藥物代謝酶目前十二頁\總數(shù)三十九頁\編于十九點(diǎn)根據(jù)CYP2D6基因型調(diào)整抗抑郁藥劑量3839米帕明多慮平馬普替林曲米帕明地昔帕明去甲替林氯米帕明帕羅西丁文拉法辛阿米替林米安色林PMIMEMUM18213217480301288138174129928113217941811259811915292118138747593115135941161327084110130641159360148170523838%平均劑量目前十三頁\總數(shù)三十九頁\編于十九點(diǎn)PMIMEM阿米替林氯丙咪嗪多慮平米帕明,曲米帕明西酞普蘭舍曲林嗎氯貝胺%ofstandarddose三環(huán)抗憂郁藥選擇性5羥色胺再吸收抑制藥%平均劑量根據(jù)CYP2C19基因型調(diào)整TCAs和5SRIs劑量目前十四頁\總數(shù)三十九頁\編于十九點(diǎn)Β1受體基因突變藥物計量調(diào)整Β1受體野生純合子高敏感性美托洛爾25mg/次，bid100%阿替洛爾50mg/次，qd100%比索洛爾5mg/次，qd100%雜合子中度敏感性美托洛爾25mg/次，bid150%阿替洛爾50mg/次，qd150%比索洛爾5mg/次，qd150%突變純合子低敏感性美托洛爾25mg/次，bid建議改用其他藥物阿替洛爾50mg/次，qd建議改用其他藥物比索洛爾5mg/次，qd建議改用其他藥物目前十五頁\總數(shù)三十九頁\編于十九點(diǎn)項(xiàng)目類別檢測基因相關(guān)藥物檢測意義高血脂用藥基因檢測

有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因(SLCO1B1)、ABCB1他汀類降脂藥基因突變者降低總膽固醇作用顯著減弱。硝酸甘油用藥基因檢測

ALDH2硝酸甘油基因突變導(dǎo)致硝酸甘油難以發(fā)揮有效作用。故基因有缺陷的患者，不能完全把硝酸甘油片當(dāng)作救命之舉。高血脂藥物及硝酸甘油目前十六頁\總數(shù)三十九頁\編于十九點(diǎn)遺傳性耳聾約70%的耳聾為遺傳性耳聾。GJB2是導(dǎo)致遺傳性耳聾最常見的基因，在我國約有21%的先天性耳聾患者與該基因相關(guān)；其次為PDS基因（即大前庭導(dǎo)水管，在我國接近20%）和線粒體DNA

A1555G

突變（1%～2%）。攜帶隱性遺傳耳聾基因的父母，再生育聾兒的風(fēng)險25%，顯性遺傳耳聾再生育則具有50%的風(fēng)險?；蚨鄳B(tài)性與耳聾目前十七頁\總數(shù)三十九頁\編于十九點(diǎn)耳聾家族對傳統(tǒng)的氨基糖甙類抗生素如慶大霉素、鏈霉素等已有警惕，臨床上一些新型氨基糖甙類藥物如：愛大（硫酸依替米星）、奈特（奈替米星）、依克沙（硫酸異帕米星）、小兒利寶（硫酸慶大霉素）、諾達(dá)（硫酸奈替米星）等名稱具有一定的迷惑性，可能造成臨床上醫(yī)生的誤用?；蚨鄳B(tài)性與耳聾目前十八頁\總數(shù)三十九頁\編于十九點(diǎn)本世紀(jì)，腫瘤的藥物治療取得了巨大成就。但腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥性和腫瘤藥物治療的個體差異常造成腫瘤化療的失敗，且引起嚴(yán)重的毒副反應(yīng)。個體藥物治療的藥效和毒性的差異在很大程度上受到遺傳因素如藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和藥物作用靶點(diǎn)等藥物相關(guān)基因的遺傳多態(tài)性的影響。所以抗惡性腫瘤藥臨床有效率為30-80%腫瘤個體化治療與基因檢測目前十九頁\總數(shù)三十九頁\編于十九點(diǎn)根據(jù)病人的遺傳特征,選擇最有效的疾病治療方法，更好地控制疾病的進(jìn)展甚至預(yù)防疾病的發(fā)生，實(shí)現(xiàn)最佳的醫(yī)學(xué)治療效果。

在合適的時間(RightTime)給合適的病人(RightPatient)施行合適的治療(RightTreatment),達(dá)到腫瘤個體化治療腫瘤個體化治療與基因檢測目前二十頁\總數(shù)三十九頁\編于十九點(diǎn)腫瘤個體化治療包括靶向治療和化療兩部分:靶向治療:通過實(shí)時定量、基因測序、FISH等技術(shù)檢測腫瘤患者基因拷貝及基因突變信息，根據(jù)檢測結(jié)果進(jìn)行靶向治療。個體化化療：通過實(shí)時定量、基因分型、mRNA定量等技術(shù)，檢測患者腫瘤標(biāo)本或血液標(biāo)本的mRNA表達(dá)、DNA的SNP分型，確定患者對化療藥物的敏感性和毒性反應(yīng)并確定化療劑量。腫瘤個體化治療與基因檢測目前二十一頁\總數(shù)三十九頁\編于十九點(diǎn)類型藥物檢測項(xiàng)目相關(guān)病癥適用樣本判斷標(biāo)準(zhǔn)基因體細(xì)胞突變厄洛替尼（特羅凱）吉非替尼（易瑞沙）EGFR非小細(xì)胞肺癌等血清、血漿、全血、石蠟、手術(shù)/穿刺樣本等突變用藥KRAS野生用藥帕尼單抗（維克替比）西妥昔（愛必妥）KRAS結(jié)直腸癌等野生用藥BRAFPIK3CA伊馬替尼（格列衛(wèi)）C-kitPDGFRA胃腸道間質(zhì)瘤等野生用藥靶向藥物及檢測基因目前二十二頁\總數(shù)三十九頁\編于十九點(diǎn)類型藥物檢測項(xiàng)目相關(guān)病癥適用樣本判斷標(biāo)準(zhǔn)mRNA表達(dá)卡鉑（碳鉑、卡波鉑）順鉑（順氯氨鉑，順式鉑）奧沙利鉑（樂沙定、奧正南、草鉑等）ERCC1非小細(xì)胞肺癌小細(xì)胞肺癌乳腺癌結(jié)直腸癌肝癌卵巢癌等石蠟、手術(shù)/穿刺樣本、全血（抗凝）等低表達(dá)用藥BRCA1低表達(dá)用藥吉西他濱（鹽酸吉西他濱）RRM1非小細(xì)胞肺癌小細(xì)胞肺癌乳腺癌卵巢癌等低表達(dá)用藥厄洛替尼（特羅凱）吉非替尼（易瑞沙）EGFR非小細(xì)胞肺癌等高表達(dá)用藥帕尼單抗（維克替比）西妥昔（愛必妥）結(jié)直腸癌等高表達(dá)用藥腫瘤細(xì)胞基因表達(dá)與化療藥物目前二十三頁\總數(shù)三十九頁\編于十九點(diǎn)類型藥物檢測項(xiàng)目相關(guān)病癥適用樣本判斷標(biāo)準(zhǔn)基因多態(tài)性檢測阿那曲唑（艾達(dá)、瑞斯意、瑞婷、瑞寧得）/來曲唑（芙瑞）CYP19A1乳腺癌等全血、血漿、血清、石蠟、手術(shù)/穿刺樣本等突變用藥顯著（純合/雜合）伊立替康（開普拓）UGT1大腸癌等野生型純合子用藥顯著他莫昔芬（枸櫞酸他莫昔芬）CYP2D6乳腺癌等野生純合子用藥顯著5FU藥物（5氟尿嘧啶等）MTHFR胃腸道乳腺癌等突變純合用藥顯著DPD乳腺癌胃癌腸癌等野生純合用藥顯著卡鉑（碳鉑、卡波鉑）順鉑（順氯氨鉑，順式鉑）奧沙利鉑（樂沙定、奧正南、草鉑等）ERCC1肺癌胃癌腸癌等野生純合用藥顯著GSTP1突變用藥顯著（純合/雜合）XRCC1突變用藥顯著（純合/雜合）突變基因與化療藥物目前二十四頁\總數(shù)三十九頁\編于十九點(diǎn)腫瘤治療的分子靶向藥物主要有兩類:★一類作用于腫瘤細(xì)胞內(nèi)的小分子TKIs（EGFR酪氨酸激酶抑制劑）,包括吉非替尼、厄洛替尼、伊馬替尼和拉帕替尼等;★另外一類是作用于細(xì)胞外的單克隆抗體,主要是西妥昔單抗、曲妥珠單抗、貝伐單抗和帕尼單抗等它們都作用于腫瘤細(xì)胞的EGFR信號傳導(dǎo)通道,影響腫瘤增殖、轉(zhuǎn)移和血管生成。腫瘤的分子靶向治療目前二十五頁\總數(shù)三十九頁\編于十九點(diǎn)K-Ras參與表皮生長因子受體（EGFR）信號的傳導(dǎo)過程；二者維持細(xì)胞存活,促進(jìn)細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移,在血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的存在下促進(jìn)新生血管生成。腫瘤的分子靶向治療EGFR、西妥昔單抗與K-ras基因突變目前二十六頁\總數(shù)三十九頁\編于十九點(diǎn)抗EGFR單抗作用機(jī)制

西妥昔單抗與EGFR具有較強(qiáng)的親合力，可結(jié)合EGFR抑制下游信號傳導(dǎo)從而干擾腫瘤生長、侵襲和轉(zhuǎn)移以及細(xì)胞修復(fù)和血管生成。腫瘤的分子靶向治療EGFR、西妥昔單抗與K-ras基因突變目前二十七頁\總數(shù)三十九頁\編于十九點(diǎn)西妥昔單抗可抑制包括人非小細(xì)胞肺癌、大腸癌、前列腺癌等腫瘤細(xì)胞株的生長及腫瘤細(xì)胞株裸鼠移植瘤的生長。西妥昔單抗與多種細(xì)胞毒性化學(xué)治療藥物具有協(xié)同抗腫瘤作用，對放射治療有增敏作用。是首個獲得FDA批準(zhǔn)用用于結(jié)直腸癌的靶向藥物。腫瘤的分子靶向治療目前二十八頁\總數(shù)三十九頁\編于十九點(diǎn)隨著西妥昔單抗的推廣應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)在結(jié)直腸癌中靶向EGFR治療的效果與K-ras基因狀態(tài)密切相關(guān)，即抗EGFR治療僅對K-ras基因野生型有效，而對突變型無效。K-ras基因功能正常時(野生型)，抗EGFR單抗與EGFR結(jié)合，抑制EGFR二聚體，阻斷信號通路，阻斷腫瘤生長；K-ras基因突變后可旁路激活細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)，導(dǎo)致抗EGFR單抗喪失抗癌活性，即治療失敗。腫瘤的分子靶向治療目前二十九頁\總數(shù)三十九頁\編于十九點(diǎn)KRAS基因突變致抗EGFR單抗失效

KRAS基因突變可從旁路激活細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo),從而導(dǎo)致抗EGFR單抗喪失抗癌活性腫瘤的分子靶向治療EGFR、西妥昔單抗與K-ras基因突變目前三十頁\總數(shù)三十九頁\編于十九點(diǎn)2008年ASCO公布的結(jié)直腸癌治療指南,K-ras基因有無突變與西妥昔單抗的療效明確相關(guān)。K-ras野生型患者從西妥昔單抗或聯(lián)合化療中獲得明顯的療效和生存優(yōu)勢；K-ras突變型患者則不能從靶向藥物聯(lián)合化療中獲益。這一研究使K-ras成為第一個結(jié)直腸癌靶向治療療效預(yù)測的重要分子標(biāo)志物。腫瘤的分子靶向治療目前三十一頁\總數(shù)三十九頁\編于十九點(diǎn)值得注意的是：1.K-ras基因野生型患者約60%，僅有22%的患者能夠獲益，另約5%的患者需通過增加劑量才能獲益。2.在K-ras基因?yàn)橐吧偷慕Y(jié)直腸癌患者如出現(xiàn)BRAF、PI3K的突變或PTEN的缺失，也不能從抗EGFR治療中獲益。提示單個基因的檢測還不能精確的預(yù)測靶向治療的效果，需要多個基因的聯(lián)合檢測腫瘤的分子靶向治療目前三十二頁\總數(shù)三十九頁\編于十九點(diǎn)腫瘤的分子靶向治療目前三十三頁\總數(shù)三十九頁\編于十九點(diǎn)K-RAS與與EGFR酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)療效的關(guān)系K-RAS是EGFR下游的重要分子,K-RAS突變和EGFR突變互相排斥,K-RAS突變與原發(fā)性EGFR-TKIs耐藥相關(guān)

。

１．NCSLC中EGFR突變是EGFR-TKIs治療敏感性最有效的分子預(yù)測指標(biāo),如突變者對EGFR-TKIs吉非替尼或厄羅替尼的客觀反應(yīng)率大約75%。腫瘤的分子靶向治療目前三十四頁\總數(shù)三十九頁\編于十九點(diǎn)２．K-RAS野生型者EGFR-TKIs一線治療的緩解率64%,中位總生存2318月,而K-RAS突變者沒有獲益，如另60例肺腺癌用吉非替尼或厄羅替尼治療,耐藥者的K-RAS突變率為24%(9/38),而22例敏感者中有21例沒有K-RAS突變．腫瘤的分子靶向治療目前三十五頁\總數(shù)三十九頁\編于十九點(diǎn)3.K-Ras基因突變與肺癌患者對TKI藥物的原發(fā)耐藥有關(guān),利用K-Ras基因檢測可以為TKI藥物治療病人的篩選提供重要參考?，F(xiàn)在已有