乙型肝炎病毒母嬰傳播及其阻斷

乙型肝炎病毒母嬰傳播及其阻斷第一頁，共26頁。母嬰傳播相關(guān)統(tǒng)計學(xué)研究據(jù)估計美國每年約有1.9～2.2萬嬰兒生于母親HBsAg陽性者。研究表明,HBsAg、HBeAg雙陽性產(chǎn)婦分娩的新生兒HBV感染率為80%～95%,

有25%可能死于肝硬化和肝癌。AsC的發(fā)生取決于HBV感染時間

{宮內(nèi)感染高達(dá)100%,新生兒期為90%,<2歲為75%～80%,3～5歲為35%～45%,6～14歲為25%,成人為3%(為免疫抑制病人)}。母嬰傳播在乙型肝炎流行中有十分重要的地位。第二頁，共26頁。

母嬰傳播方式（3種）產(chǎn)前傳播產(chǎn)時傳播產(chǎn)后傳播第三頁，共26頁。產(chǎn)前傳播（宮內(nèi)感染）概念：新生兒出生時從其外周靜脈采血測到HBV復(fù)制標(biāo)志物存在,且持續(xù)陽性3個月以上,盡管同樣采用主被動聯(lián)合免疫,但近期無免疫效果。過去認(rèn)為宮內(nèi)傳播發(fā)生率較低,僅為5%～15%近年來研究顯示宮內(nèi)感染率血清學(xué)診斷為20%～34.67%,胎肝組織感染率達(dá)44.4%～61.25%宮內(nèi)感染已引起高度關(guān)注第四頁，共26頁。引起宮內(nèi)感染的途徑：血源性———早期研究顯示宮內(nèi)感染為先兆流產(chǎn)、早產(chǎn)等導(dǎo)致胎盤屏障破壞、胎盤裂隙形成,使胎盤血管破損,母血混入胎血而感染。細(xì)胞源性———近來有學(xué)者對HBsAg陽性母親不同孕期胎盤HBVDNA進(jìn)行檢測,發(fā)現(xiàn)HBV感染從胎盤母面到胎兒血管呈漸下降趨勢,絨毛毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞HBV感染與宮內(nèi)感染有關(guān),并且HBV在胎盤組織內(nèi)的感染有隨孕期延長而增加的趨勢,從而證明存在HBV經(jīng)胎盤各層細(xì)胞轉(zhuǎn)運至胎兒血循環(huán)的細(xì)胞轉(zhuǎn)運傳播。第五頁，共26頁。宮內(nèi)傳播影響因素母親孕期外周血HBsAg滴度、HBeAg陽性率及HBVDNA水平——以上指標(biāo)越高,宮內(nèi)感染機(jī)會越大。孕期——HBV經(jīng)胎盤感染胎兒的時間主要發(fā)生在孕中期之后到孕晚期（胎盤滋養(yǎng)層逐漸變薄,使HBV更容易突破胎盤屏障）——越接近分娩期,感染HBV和母嬰傳播率越高。第六頁，共26頁。產(chǎn)時傳播概念：產(chǎn)時胎兒通過產(chǎn)道過程中吞咽含乙肝病毒的母血、羊水和陰道分泌物等以及分娩過程中因子宮收縮使胎盤絨毛血管破裂,少量母血滲入胎兒血循環(huán)中而造成的感染。產(chǎn)時傳播是母嬰傳播最主要的途徑。第七頁，共26頁。產(chǎn)后傳播即通過接觸母親唾液、母乳喂養(yǎng)和其他生活上的密切接觸而傳播。母乳在母嬰傳播中的作用尚有爭議，主要有以下觀點:

1、HBeAg陽性母親母乳中DNA含量較高,與其血清中DNA有關(guān);

2、初乳中HBVDNA較高,而24h后多數(shù)母乳未檢測到HBV;

3、聯(lián)合免疫后是否母乳喂養(yǎng)對嬰兒HBV感染發(fā)生并無明顯差別。目前有關(guān)專家認(rèn)為嬰兒出生后只要接受免疫,不勸阻AsC母親哺乳,但對于血清學(xué)標(biāo)志物HBsAg、HBeAg及HBcAg陽性母親喂奶需慎重考慮。第八頁，共26頁。小結(jié)產(chǎn)時和產(chǎn)后傳播被認(rèn)為是母嬰傳播主要方式。

——經(jīng)固相放射免疫法對HBV感染的母嬰配對研究,發(fā)現(xiàn)新生兒胃內(nèi)容物HBsAg檢測率為95%,乳汁為70%,臍血為50%,羊水為33%;用PCR法檢測HBVDNA陽性率,臍血為42.9%,母乳為37.5%,母親唾液為10.7%。因此嬰兒分娩過程及產(chǎn)后與母親的密切接觸被認(rèn)為是高危新生兒感染HBV的主要方式,同時也表現(xiàn)在HBV感染有家族聚集性。第九頁，共26頁。慢性HBV攜帶孕婦是否可以

作為剖宮產(chǎn)的指征？

既然產(chǎn)時感染是目前母嬰傳播的主要途徑,那么從理論上講剖宮產(chǎn)可減少新生兒通過產(chǎn)道時吞入有傳染性的母親分泌物和血液的危險。但對剖宮產(chǎn)能否減少母嬰傳播免疫失敗有不同的看法。目前并無確切證據(jù)表明剖宮產(chǎn)能進(jìn)一步減少免疫阻斷失敗率,因此慢性HBV攜帶孕婦尚不能作為剖宮產(chǎn)的指征。

第十頁，共26頁。

母嬰傳播阻斷

廣泛宣傳向HBsAg陽性的育齡婦女廣泛宣傳有關(guān)防止HBV母嬰傳播的知識,應(yīng)將HBV血清學(xué)標(biāo)志物檢測列入產(chǎn)前常規(guī)檢查項目。免疫阻斷

目前預(yù)防乙肝母嬰傳播較有效的措施是乙肝免疫球蛋白(HBIG)和乙肝疫苗聯(lián)合免疫。第十一頁，共26頁。聯(lián)合免疫的優(yōu)勢僅使用乙肝疫苗進(jìn)行免疫,由于抗-HBs產(chǎn)生需要一定的時間,一般在完成3針免疫后1～2月才能產(chǎn)生足夠的保護(hù)性抗體,因此在嬰兒半歲內(nèi),有一段免疫空白時間,增加了乙肝母嬰傳播的機(jī)會,降低了保護(hù)率。乙肝免疫球蛋白系經(jīng)乙肝疫苗免疫健康人后采集的高效價血漿或血清分離提取制備的高效價免疫球蛋白制劑,屬被動抗體,它主要激活補體系統(tǒng),在血液、細(xì)胞外液或粘膜表面與侵入體內(nèi)的病毒起中和作用,并能使感染細(xì)胞釋放出的HBV在進(jìn)入未感染細(xì)胞之前被清除,從而防止和減少正常細(xì)胞的感染及病毒在體內(nèi)的復(fù)制。第十二頁，共26頁。具體方案如下：(1)、對于HBsAg(+)、HBeAg(-)孕婦所生嬰兒,應(yīng)用乙肝疫苗預(yù)防,每次5μg,按0、第1月、第6月程序接種。(2)、對于HBsAg(+)、HBeAg(+)孕婦所生嬰兒,應(yīng)用聯(lián)合主動被動免疫即HBIG+乙肝疫苗(HBIG生后或12h內(nèi)給予,劑量100～200IU,乙肝疫苗24h內(nèi)、在不同部位給予,2周后再予HBIG100～200IU),保護(hù)率92%～95%;若單用乙肝疫苗,保護(hù)率僅為70%。第十三頁，共26頁。

母嬰傳播阻斷失敗原因10%～20%兒童阻斷失敗

阻斷失敗是指按照國際通用的0、1、6個月方案全程接種乙肝疫苗或聯(lián)合主動被動免疫,嬰兒血清中抗HBs始終陰性或其滴度達(dá)不到保護(hù)水平(抗HBs<10IU/L)。母嬰傳播阻斷失敗原因為:

1、宮內(nèi)傳播

2、機(jī)體因素

3、病毒變異第十四頁，共26頁。

1、宮內(nèi)傳播

應(yīng)用乙肝疫苗和(或)HBIG可阻斷產(chǎn)時、產(chǎn)后所致母嬰傳播,但對宮內(nèi)傳播則無能為力。研究證明其機(jī)制為免疫耐受——免疫耐受是機(jī)體免疫系統(tǒng)在接觸某種抗原產(chǎn)生的特異性免疫無應(yīng)答狀態(tài),個體發(fā)育越早,免疫耐受誘導(dǎo)成功率越高。HBV宮內(nèi)感染可造成特異性刺激時抗原提呈細(xì)胞和Th1、Th2型細(xì)胞因子反應(yīng)均呈低下——Th1型細(xì)胞因子低下使機(jī)體不能清除病毒、Th2型細(xì)胞因子低下與機(jī)體對乙肝疫苗的無應(yīng)答、不能產(chǎn)生抗HBs有關(guān)。宮內(nèi)傳播是導(dǎo)致嬰兒出生后乙肝疫苗接種失敗的主要原因。第十五頁，共26頁。2、機(jī)體因素乙肝疫苗應(yīng)答表現(xiàn)為主要組織相容性復(fù)合體(MHC)依賴的顯性遺傳,研究表明不同地區(qū)無(低)應(yīng)答者的MHC表現(xiàn)型不相同,推測可能與這些MHC表現(xiàn)型機(jī)體抗原特異性Th細(xì)胞活性的缺陷有關(guān)。另外HIV、HCV、CMV等感染后,使機(jī)體免疫功能低下,對乙肝疫苗也可能呈無(低)應(yīng)答。第十六頁，共26頁。

3、病毒變異

1990年意大利學(xué)者Carman首次報道使用乙肝疫苗后出現(xiàn)a決定簇變異逃逸變異株,S基因變異特別是a決定簇變異引起廣泛重視。已發(fā)現(xiàn)多個變異位點,其中最常見是HBV第587位堿基鳥嘌呤(G)被腺嘌呤(A)代替,導(dǎo)致HBsAg第145位甘氨酸被精氨酸替代(位于a決定簇內(nèi))——這些變異均可使a決定簇二級或三級結(jié)構(gòu)改變,成為免疫逃逸變異株以抵抗HBV疫苗。第十七頁，共26頁。a決定簇變異的主要人群迄今為止,絕大多數(shù)報道的a決定簇變異均來自HBV感染母親并進(jìn)行免疫學(xué)預(yù)防的兒童,其機(jī)制可能為:(1)變異株為母親體內(nèi)的少數(shù)株,經(jīng)垂直傳播給嬰兒,經(jīng)免疫選擇成為嬰兒體內(nèi)優(yōu)勢株;(2)母親體內(nèi)并無這種變異株,在主動免疫、被動免疫壓力下,野毒株在嬰兒體內(nèi)發(fā)生變異——這些免疫逃逸株不同程度地改變HBsAg抗原性。S基因變異給乙肝疫苗的研制提出新的課題。第十八頁，共26頁。

進(jìn)一步減少免疫失敗的措施－1減少母親HBV感染，加強(qiáng)婚前HBV標(biāo)志物檢查性傳播——對易感婦女,尤其是配偶HBsAg陽性的婦女進(jìn)行乙肝疫苗接種；孕期和哺乳期的婦女并不是乙肝疫苗接種的禁忌證——美國婦產(chǎn)科學(xué)院(ACOG)和免疫接種顧問委員會(ACIP)都推薦對高危(家庭中有HBV感染者)的孕婦和乳母接種乙肝疫苗,以減少嬰兒受感染的危險。第十九頁，共26頁。進(jìn)一步減少免疫失敗的措施－2減少母血中HBV含量當(dāng)血清HBVDNA含量很高時,即使主、被動聯(lián)合免疫也不能阻斷其母嬰傳播。許多文章呼吁HBeAg陽性女性應(yīng)采取避孕措施,待血中病毒含量降低或經(jīng)治療后病毒滴度明顯下降或HBeAg陰轉(zhuǎn)后再考慮妊娠，這種想法常常難以實現(xiàn)。因為一方面慢性攜帶者的HBV復(fù)制相對穩(wěn)定,e抗原的自然轉(zhuǎn)換率很低;另一方面,現(xiàn)有的治療措施的效果并不如人意。（IFNa治療——費用昂貴,對有轉(zhuǎn)氨酶升高的患者HBeAg轉(zhuǎn)換率也只有30%～40%,對轉(zhuǎn)氨酶正常的亞洲患者HBeAg轉(zhuǎn)換率更低。拉米夫定——停藥后迅速反跳）第二十頁，共26頁。新的阻斷方法之展望——1

朱啟等對HBeAg陽性孕婦于妊娠28周開始每4周肌注HBIG200～400IU,研究證明可減少新生兒宮內(nèi)感染,宮內(nèi)感染率可下降8%～10%,推測可能與降低母體外周血中HBVDNA滴度有關(guān),而孕婦無不良反應(yīng)但該方法還需進(jìn)行大樣本、多中心研究。第二十一頁，共26頁。新的阻斷方法之展望——2有報道HBsAg陽性孕婦自妊娠20周起多次注射HBIG,新生兒出生時HBsAb陽性率高達(dá)91.42%。所以,有人認(rèn)為對于乙肝五項檢測結(jié)果中雙陽的孕婦,應(yīng)及早加強(qiáng)被動免疫,應(yīng)從孕20周即開始每月注射HBIG200IU,降低孕婦HBsAg的滴度,降低傳染性,同時使胎兒及早獲得被動免疫,增加抗感染能力,可更有效阻斷乙肝病毒的母嬰傳播。第二十二頁，共26頁。新的阻斷方法之展望——3在改進(jìn)乙肝疫苗方面,主要集中在研制結(jié)合前S2蛋白的乙肝疫苗和HB/DNA疫苗。HB/DNA疫苗是由抗原基因和作為真核細(xì)胞表達(dá)載體的質(zhì)粒組成,接種后有宿主細(xì)胞表達(dá)蛋白質(zhì)抗原,并與MHC結(jié)合引發(fā)細(xì)胞免疫和體液免疫,但因其持續(xù)表達(dá)、可能產(chǎn)生抗DNA抗體及可能與宿主細(xì)胞整合而致細(xì)胞轉(zhuǎn)化,故其安全性值得顧慮。前S2蛋白位于HBsAg的上游,其抗原性較HBsAg更強(qiáng),結(jié)合前S2乙肝疫苗主要優(yōu)點為早期抗體應(yīng)答、能克服現(xiàn)用乙肝疫苗不能保護(hù)S基因變異株感染這一缺點,是一種有前景疫苗,但廣泛使用尚需一定時間。第二十三頁，共26頁。新的阻斷方法之展望——4國外有應(yīng)用拉米夫定治療孕婦乙型肝炎患者取得良好效果的報道。多數(shù)臨床小樣本試驗研究表明,拉米夫定可以減少宮內(nèi)傳播率,