抗原受體多樣性

關于抗原受體多樣性第1頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月BCRTCR（H鏈L鏈）（鏈鏈或鏈鏈）Ag10n101410161014多肽鏈1014基因遺傳？后天產(chǎn)生基因突變？基因重排組合多樣性Yes第2頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月一.BCR基因及其表達（一）胚系基因(胚胎細胞的基因)胚系狀態(tài)BCR基因（未分化B細胞）HLV區(qū)C區(qū)V區(qū)C區(qū)V、D、J片段CV、J片段C基因片段間由無編碼意義的內(nèi)含子所隔開分隔狀態(tài)的胚系基因（無轉錄活性）基因重排功能基因（有轉錄活性）第3頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月第4頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月第5頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）基因重排（形成功能基因）H鏈為例V…D…J…CV…DJ…CVDJ…CVDJC隨機重排可形成的多樣性為65276=10530第6頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月第7頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月VH基因的重排可誘導VL基因的重排V…J…CVJ…CVJC第8頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月（三）基因重排的實現(xiàn)一組特異性重組酶：識別重組信號序列（RSS）切除被選片段之間的DNA序列重新連接被選片段第9頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月第10頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月（四）BCR多樣性產(chǎn)生的機制1.組合造成的多樣性重排多樣性VH=65276=10530V=405=200V=304=120H鏈、L鏈配對的多樣性10530200120=2.5108第11頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月2.連接造成的多樣性不精確連接（核苷酸丟失）N區(qū)核苷酸插入重組酶將選定片段間DNA切除末端轉移酶將核苷酸加至N斷端重新連接后插入的核苷酸稱為N區(qū)結果：連接部氨基酸變化連接部以后編碼改變GGCGTCGCGGATATCTATGTAACGT（只發(fā)生在H鏈）第12頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月3.體細胞高頻突變成熟B細胞（基因已重排形成功能基因）抗原、Th、CK活化、增殖、分化（生發(fā)中心）V區(qū)發(fā)生高頻率的突變各種親和力BCR的B細胞（升高和降低）高親和力BCR的B細胞選擇第13頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月（五）BCR多樣性和CDR3VHVL骨架區(qū)CDR1CDR2CDR3VVVVVVVDJVJ體細胞高頻突變重排、連接、突變多樣性主要發(fā)生在CDR3對BCR的特異性和多樣性影響最大的是CDR3第14頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月（六）BCR基因表達的一些特點1.等位排斥和同種型排斥H16號染色體2號染色體

22號染色體1對1對1對重排表達（隨機）1條1條1條等位排斥只表達1條（非隨機）同種型排斥結果：保證1個B細胞只產(chǎn)生1種特異性的BCR和抗體第15頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月2.Ig類別轉換成熟BIgM抗原、Th、CK活化、增殖、分化漿細胞IgG或IgA或IgECK（轉類）（特異性不改變）第16頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月機理：VDJ-C——C-C3-C1-C1-C2-C4-C-C2C基因片段之間的再次重排，由基因片段前的轉換區(qū)介導（Switchregion,S區(qū)）VDJ-C3——C1-C1-C2-C4-C-C2第17頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月第18頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月3.膜型Ig和分泌型Ig由Ig基因在轉錄、加工中造成VDJC-SC-MCVDJCSCVDJC-SC-MCVDJCMC轉錄RNA加工（分泌型）（膜型）第19頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月第20頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月二.TCR基因及表達或只表達一種，已表達的抑制未表達的（一）胚系基因和基因重排VDJC70-8052124236113531221第21頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月胚系基因第22頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月重排過程與BCR相似基因先重排DJVDJVDJC促進基因重排VJVJC第23頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月基因重排第24頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）TCR多樣性產(chǎn)生的機制與BCR類似無體細胞高頻突變，N區(qū)插入較多1.重排多樣性2.鏈和鏈配對多樣性3.不精確連接4.N區(qū)核苷酸插入（、鏈均發(fā)生）第25頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月（三）TCR多樣性與CDR3CDR1CDR2CDR3VVJ或VDJ+連接+N插入識別MHC識別Ag肽CDR3決定TCR的特異性和多樣性第26頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月三.T、B細胞的分化成熟多能造血干細胞淋巴樣干細胞祖T祖B（Pro-T、B）前T前B（Pre-T、B）成熟T成熟B外周淋巴循環(huán)骨髓

骨髓或胸腺第27頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月（一）T細胞的分化成熟表達功能性TCR獲得MHC限制形成自身耐受第28頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月雙陰性期CD4—CD8—DNT細胞基因重排雙陽性期CD4+CD8+DPT細胞

前TCR（TCR、pT)基因重排TCR、功能性TCR陽性選擇單陽性期CD4+CD8—或CD4—CD8+SPT細胞獲MHC限制陰性選擇外周T細胞庫對自身耐受第29頁，課件共32頁，創(chuàng)作于2023年2月陽性選擇：CD4+CD8+T能與自身MHC-肽適當親和力結合不能或親和力過高MHCI類分子結合CD4-CD8+TMHCII類分子結合CD4+CD8-T克隆清除凋亡結果：賦予成熟T細胞識別自身MHC分子的特性（MHC限制）胸腺皮質，胸腺上皮細胞第30頁，課件共32頁，創(chuàng)作于20