抗菌藥概述及內(nèi)酰胺類影像

關(guān)于抗菌藥概述及內(nèi)酰胺類影像第1頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月常用術(shù)語抗菌藥（antibacterialagents）：能抑制或殺滅病原菌的藥物，包括抗生素和人工合成抗菌藥抗生素（antibiotics）：由各種微生物產(chǎn)生的能抑制或殺滅其它微生物的代謝產(chǎn)物。分天然的和人工半合成品抑菌藥（bacteriostaticdrugs）：抑制病原菌生長繁殖而無殺滅細菌作用的藥物。第2頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月殺菌藥（bactericidaldrugs）：殺滅病原菌的藥物。抗菌譜（antibacterialspectrum）：抗菌藥的抗菌范圍。分窄譜抗菌藥和廣譜抗菌藥?？咕钚裕╝ntibacterialactivity）：抗菌藥抑制或殺滅病原菌的能力。最低抑菌濃度(MIC)：體外抑制病原菌生長的最低藥物濃度。第3頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月最低殺菌濃度（MBC）：體外殺滅或使菌數(shù)減少99.9%的最低藥物濃度?；熤笖?shù)（chemotherapeuticindex）：CI=LD50/ED50或LD5/ED95抗菌后效應(yīng)(postantibioticeffect,PAE)：細菌與抗菌藥短暫接觸，抗菌藥濃度下降，低于MIC或消失后，細菌生長仍受到持續(xù)抑制的效應(yīng)。通常以時間表示。第4頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月機體藥物病原體耐藥性致病作用抗病能力體內(nèi)過程防治作用與不良反應(yīng)機體、藥物及病原體的相互作用攻擊病原體機體—化療藥物—病原體三者相互關(guān)系：

第5頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月抗菌藥物的作用機制1.抑制細菌細胞壁的合成2.改變胞漿膜通透性3.抑制細菌蛋白質(zhì)合成4.影響葉酸代謝5.影響核酸代謝第6頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月第7頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月細菌對抗菌藥物的耐藥性細菌耐藥性產(chǎn)生機制1.產(chǎn)生滅活酶2.改變靶位結(jié)構(gòu)3.改變代謝途徑4.降低細菌胞漿膜通透性5.細菌對抗菌藥物的泵出作用（主動流出系統(tǒng)）第8頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月避免細菌耐藥性的產(chǎn)生合理選用抗菌藥足夠的劑量和療程必要時聯(lián)合用藥有計劃的輪換供藥開發(fā)新的抗菌藥第9頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月抗菌藥物合理應(yīng)用原則第10頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月應(yīng)用原則病原菌的確認診斷按適應(yīng)癥選藥根據(jù)藥效學(xué)和藥動學(xué)相結(jié)合原則選藥抗菌藥物的預(yù)防性應(yīng)用肝、腎功能不良者抗菌藥應(yīng)用老年人、兒童、孕婦抗菌藥應(yīng)用抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用第11頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用

聯(lián)合用藥結(jié)果：無關(guān)：聯(lián)合應(yīng)用≤較強的單一藥物作用相加：聯(lián)合應(yīng)用=各藥作用之和增強（協(xié)同）：聯(lián)合應(yīng)用>各藥作用之和拮抗：聯(lián)合應(yīng)用——無效或療效減弱第12頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月I（繁殖期殺菌劑）、II

（靜止期殺菌劑）、III（快速抑菌劑）、IV

（慢效抑菌藥）I+II協(xié)同I+III

拮抗I+IV

無關(guān)或相加II+IV

相加II+III

相加或協(xié)同第13頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月β-內(nèi)酰胺類抗生素

(β-lactamantibiotics)

一類化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有β-內(nèi)酰胺環(huán)的抗生素

包括：青霉素類6-APA(六氨基青霉烷酸)頭孢菌素類7-ACA（七氨基頭孢烷酸）非典型β-內(nèi)酰胺類β-內(nèi)酰胺酶抑制劑第14頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月

substituentsRNucleus6-aminopenicillanicacid(6-APA)6-氨基青霉烷酸AB第15頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月抗菌作用機制及細菌耐藥性第16頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月抗菌機制作用靶點：

黏肽合成酶——青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）PBPs分類：

1.大分子量2.小分子量與細菌形態(tài)和功能相關(guān)，維持細菌生命必需第17頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月第18頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月

抗菌機制與細菌PBPs結(jié)合，抑制細菌粘肽合成酶活性，阻礙細胞壁合成，使細胞壁缺損，水分滲入，菌體膨脹裂解觸發(fā)細菌自溶酶，使細菌裂解溶化第19頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月Pepti-DoglycanLayers細胞膜細胞壁外膜磷脂青霉素結(jié)合蛋白青霉素結(jié)合蛋白TeichoicAcidLipopolysaccharide脂蛋白黏肽第20頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月作用特點對繁殖活動期細菌殺菌作用強大，對急性、嚴(yán)重感染療效好選擇性殺菌青霉素對G+菌效果好，對G-b幾乎無效

——窄譜第21頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月影響抗菌作用因素藥物穿透G+球菌細胞壁或G-桿菌外膜(第一道穿透屏障)難易藥物對?-內(nèi)酰胺酶（第二道水解屏障）穩(wěn)定性藥物與PBPs親和力

第22頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月耐藥機制產(chǎn)生水解酶

窄譜酶：僅能水解青霉素或頭孢菌素廣譜酶：水解青霉素和頭孢菌素超廣譜酶：水解第三代頭孢菌素和單環(huán)-內(nèi)酰胺類

——克雷伯肺炎桿菌和腸桿菌屬產(chǎn)生牽制機制（trappingmechanism):改變靶位結(jié)構(gòu)降低外膜通透性自溶酶缺乏加強主動流出系統(tǒng)第23頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月青霉素類抗生素（penicillins)第24頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月AtalebyA.FlemingHetookasampleofthemoldfromthecontaminatedplate.Hefoundthatitwasfromthepenicilliumfamily,laterspecifiedasPenicilliumnotatum.Flemingpresentedhisfindingsin1929,buttheyraisedlittleinterest.HepublishedareportonpenicillinanditspotentialusesintheBritishJournalofExperimentalPathology.Forlectureonly,BCYang第25頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月ThankstoworkbyAlexanderFleming(1881-1955),HowardFlorey(1898-1968)andErnstChain(1906-1979),penicillinwasfirstproducedonalargescaleforhumanusein1943.Atthistime,thedevelopmentofapillthatcouldreliablykillbacteriawasaremarkabledevelopmentandmanylivesweresavedduringWorldWarIIbecausethismedicationwasavailable.E.ChainH.FloreyA.FlemingForlectureonly,BCYang第26頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月/nsu/021028/021028-2.htmlInspiredbymusicologists'useoffragmentedscorestocompletetheunfinishedworksofgreatcomposers,aBritishresearcherhaspiecedtogetherAlexanderFleming'slaboratoryscribblingstorecreateapaperthathesaysrestoresthereputationofthemuch-maligneddiscovererofpenicillin.Forlectureonly,BCYang第27頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月鏈球菌青霉素第28頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月1928年AlexanderFleming1940年ChainandFlorey1945年theNobelprize50年代末半合成青霉素DiscoveryandDevelopment6-APA第29頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月分類天然青霉素：青霉素G半合成青霉素：耐酸口服青霉素類：青霉素V

耐酶青霉素類：甲氧西林，異噁唑類青霉素廣譜青霉素類：氨芐西林，阿莫西林抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類：羧芐西林,哌拉西林主要作用于G-桿菌青霉素類：美西林，替莫西林第30頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月㈠天然青霉素青霉素G（penicillinG），又稱芐青霉素【特點】1.有機酸，難溶于水，常制成鈉鹽/鉀鹽粉劑，但水溶液在室溫中不穩(wěn)定，易分解失效，生成抗原性產(chǎn)物，臨用時配制。2.優(yōu)點：殺菌劑、作用強、毒性低、價廉。3.缺點：不耐酸，不耐酶、耐藥現(xiàn)象普遍抗菌譜窄、引起過敏反應(yīng)第31頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月殺菌作用特點：1.對G+菌作用強，對G-b菌作用弱。

G+菌細胞壁含粘肽多，滲透壓高；

G-b菌少，低，且具青霉素不易透過的脂蛋白外膜。2.對繁殖期細菌有作用，靜止期則否。3.對敏感菌有殺滅作用，對人體細胞無損傷作用。第32頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月【抗菌譜與臨床應(yīng)用】

抗菌作用強，為殺菌藥，為以下感染的首選藥。

G+球菌、

桿菌

G-球菌螺旋體放線菌

第33頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月G+球菌：溶血性鏈球菌——急性扁桃體炎、猩紅熱、蜂窩組織炎、敗血癥草綠色鏈球菌——細菌性心內(nèi)膜炎（特大劑量）肺炎球菌——大葉性肺炎、敗血癥、腦膜炎、支氣管炎、支氣管肺炎敏感金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌——化膿性感染、敗血癥（僅對金葡菌有效）但對腸球菌作用差第34頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月G+桿菌：白喉桿菌——白喉炭疽桿菌——炭疽病破傷風(fēng)桿菌——破傷風(fēng)產(chǎn)氣莢膜桿菌——氣性壞疽、敗血癥——用相應(yīng)抗毒血清+青霉素首選。

第35頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月G-球菌：腦膜炎雙球菌——腦膜炎、敗血癥淋球菌——淋病G-桿菌：百日咳桿菌流感桿菌第36頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月螺旋體：梅毒螺旋體——梅毒鉤端螺旋體——鉤體病

回歸熱螺旋體——回歸熱放線菌——引起膿腫、肺部感染等第37頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月【體內(nèi)過程】1.只能注射給藥2.主要分布于細胞外液，不易透過血腦屏障（在炎癥時可透過）3.以原形經(jīng)尿排泄，90%通過腎小管分泌。4.延長青霉素G的作用時間：

a.與丙磺舒合用，競爭腎小管分泌途徑

b.難溶性制劑：普魯卡因青霉素芐星青霉素（長效西林）第38頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月【不良反應(yīng)】1.毒副作用：肌注局部疼痛，高血K+、Na+2.過敏反應(yīng)：藥熱、皮疹、過敏性休克應(yīng)詢問過敏史，避濫用和局部用藥、作皮試，避免饑餓時、用后觀察30min，備好急救藥品（Adr、GCS），青霉素必須臨時配制。3.赫氏反應(yīng)：治療螺旋體等感染6-8h后出現(xiàn)4.神經(jīng)系統(tǒng)癥狀:劑量過大或靜脈給藥過快時對大腦皮層產(chǎn)生直接刺激作用。第39頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月㈡半合成青霉素1.耐酸青霉素：青霉素V①耐胃酸、可口服②不耐酶、對耐藥菌無效③抗菌譜與青霉素G相同④用于預(yù)防、各種敏感菌輕度感染第40頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月2.耐酶青霉素：甲氧西林＜苯唑西林＜氯唑西林＜氟氯西林＜雙氯西林①耐酸、可口服（甲氧西林除外）②耐酶、對產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的耐藥金葡菌有強大的殺菌作用③對不產(chǎn)酶的G+菌的作用不及青霉素，對G-菌無作用。④是耐青霉素G的金葡菌感染的首選用藥。第41頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月3.廣譜青霉素：⑴氨基青霉素：氨芐西林阿莫西林（羥氨芐西林）

①耐酸、可口服②不耐酶、對耐藥菌無效③對G+菌的作用略遜于青霉素G（對糞鏈球菌優(yōu)于青G）；對G-b有較強作用：如傷寒b、副傷寒b、百日咳b、大腸b、痢疾志賀b等，但對銅綠假單胞菌（綠膿桿菌）無效。④用于呼吸道感染、尿路感染、傷寒、副傷寒、腦膜炎（氨芐西林）、幽門螺桿菌感染（阿莫西林）第42頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月⑵羧基青霉素：羧芐西林、替卡西林①對銅綠假單胞菌和變形桿菌作用強②對G+菌的作用不及青霉素G

對G-菌的作用不及氨芐西林③不耐酸、不耐酶④用于銅綠假單胞菌、變形桿菌引起的感染常與氨基糖苷類合用，但應(yīng)分開注射第43頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月⑶酰脲類青霉素：美洛西林、哌拉西林、呋芐西林、阿洛西林①在廣譜青霉素中抗菌譜最廣、抗菌作用最強、對銅綠假單胞菌有強大的抗菌作用。②不耐酸、不耐酶。第44頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月青霉素類抗生素的比較天然青霉素半合成青霉素耐酶廣譜抗綠膿廣譜抗G-桿菌G+菌++++++++++++G-球菌++++-++++++++(綠膿-)--G-桿菌+++(綠膿+++)+++(綠膿-)用途藥物耐PG的金葡菌感染G-桿菌感染綠膿等G-桿菌感染G-桿菌感染PG苯唑西林氨芐西林羧芐西林美西林第45頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月二、頭孢菌素類抗生素（cephalosporins)第一代頭孢菌素：頭孢噻吩、頭孢唑啉

頭孢氨芐、頭孢羥氨芐第二代頭孢菌素：頭孢孟多、頭孢呋辛

頭孢克洛第三代頭孢菌素：頭孢噻肟、頭孢曲松頭孢他定、頭孢哌酮第四代頭孢菌素：頭孢吡肟、頭孢匹羅第46頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月【共同點】1.除頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢克洛可口服外其余均需注射給藥。2.對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性比青霉素高。3.抗菌作用機制同青霉素類，作用更強。4.抗菌譜比青霉素類廣。5.過敏反應(yīng)比青霉素類少。第47頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月四代頭孢菌素特點比較G+菌G-菌厭氧菌耐酶腎毒性G+G-一代++++-+++-++二代++++++++++三代四代+++-++++++*

+++*+++++++++++++++--

*對銅綠假單胞菌有效第48頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月1.

為殺菌藥1)對G+菌：第一、四代>第二代>第三代2)對G-菌：第四、三代>第二代>第一代3)第三、四代有較強抗銅綠假單胞菌作用2.

對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性：第四>三>二>一代G+菌G-菌：第一、四代>第二代>第三代cephalosporins

特點第49頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月4.

與青霉素類有部分交叉過敏現(xiàn)象5.

第一代主要用于敏感菌(包括耐PG的金葡菌感染)，第二代用于敏感菌(主要G-菌)感染，第三代用于多重嚴(yán)重耐藥菌感染及G-桿菌所致嚴(yán)重感染，第四代用于對第三代耐藥的G-桿菌所致嚴(yán)重感染。3.

對腎臟的毒性：第一>二>三>四代cephalosporins

特點第50頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月【不良反應(yīng)】

過敏反應(yīng)：皮疹、發(fā)熱、過敏性休克腎毒性：一、二代胃腸反應(yīng)二重感染：三、四代低凝血酶原癥、血小板減少：頭孢孟多、頭孢哌酮

CNS反應(yīng)：大劑量

“雙硫侖反應(yīng)”：第51頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月三、非典型β-內(nèi)酰胺類抗生素碳青霉烯類(carbopenem)——亞胺培南（imipenem,亞胺硫霉素）特點：1.廣譜、強效、耐酶、不耐酸

2.易被脫氫肽酶水解失活，合用肽酶抑制劑西司他丁療效增強臨床應(yīng)用：