妊娠孕婦用藥安全

一、合理(hélǐ)用藥概述

合理使用藥物是藥物治療中的重要問題

世界衛(wèi)生組織（WHO）定義：患者能夠得到適合于他們的臨床需要和符合個體需要的藥品以及正確的用藥方法（給藥途徑、劑量、給藥間隔和療程）。這些藥物必須(bìxū)是質(zhì)量可靠、可獲得。

第二頁，共五十五頁。國際公認(rèn)的醫(yī)學(xué)倫理的基本原則---尊重自主

切勿傷害(shānghài)醫(yī)療行善公平正義藥物治療---兩重性任何醫(yī)療措施---

都是與病人的健康利益及醫(yī)療傷害相伴而來醫(yī)務(wù)人員恪守的基本原則—把醫(yī)療的傷害性降低到最小限度。合理(hélǐ)用藥的核心—安全、有效、經(jīng)濟第三頁，共五十五頁。藥品(yàopǐn)治療風(fēng)險的來源已知風(fēng)險(fēngxiǎn)（ADR）治療(zhìliáo)風(fēng)險用藥錯誤（ME）--無法避免的--可以避免的

其他不確定因素潛在的、未知的風(fēng)險信息缺失，如年齡、性別、人種、藥物與藥物之間、藥物與疾病之間的相互作用等損傷或死亡藥品缺陷假劣藥品可預(yù)防的AES第四頁，共五十五頁。合理用藥的生物醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)

——安全(ānquán)、有效、經(jīng)濟、適當(dāng)藥物正確無誤用藥指征適宜療效，安全性，使用，價格對病人適宜劑量(jìliàng)，用法，療程妥當(dāng)用藥對象適宜，無禁忌癥，不良反應(yīng)小調(diào)配無誤（包括信息提供）病人依從性良好第五頁，共五十五頁。合理用藥(yònɡyào)的含義安全、有效、經(jīng)濟的用藥用藥是一個完整的過程正確(zhèngquè)診斷對癥下藥正確的開處方妥善的調(diào)配病人遵從醫(yī)囑負(fù)責(zé)的隨訪治療效果。第六頁，共五十五頁。妊娠期合理(hélǐ)用藥藥物治療的兩面性：治病和不良反應(yīng)孕婦用藥必需考慮到藥物對胎兒的影響藥物引起的出生缺陷：引起胚胎和胎兒損害的環(huán)境化學(xué)因素之一由藥物引起的出生缺陷兒占2%-3%。藥源性胎兒畸形：指藥物及其代謝產(chǎn)物在胎兒器官形成期對敏感器官產(chǎn)生的不可逆損害作用。第七頁，共五十五頁。妊娠期合理用藥(yònɡyào)概念指在給孕、產(chǎn)婦用藥前充分考慮其現(xiàn)處于(chǔyú)圍產(chǎn)期，要兼顧孕產(chǎn)婦、胎兒乃至新生兒損害的同時，對孕產(chǎn)婦所患疾病最有效的藥物治療。妊娠期和哺乳期用藥目的

有效地治療孕、產(chǎn)婦的疾病盡可能得減少藥物對胎兒和新生兒影響減少藥物所導(dǎo)致的出生缺陷第八頁，共五十五頁。藥物(yàowù)不良反應(yīng)《藥品不良反應(yīng)監(jiān)測管理辦法》明確規(guī)定：

合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)或意外(yìwài)的有害反應(yīng)，即為藥品不良反應(yīng)，簡稱ADR(Adversedrugreactions)。ADR不是醫(yī)療糾紛、醫(yī)療訴訟和處理藥品質(zhì)量事故的依據(jù)。ADR≠質(zhì)量事故ADR≠醫(yī)療事故ADR≠個體差異第九頁，共五十五頁。藥物(yàowù)不良反應(yīng)（ADR）的具體類型過度作用首劑效應(yīng)副作用毒性反應(yīng)(fǎnyìng)撤藥反應(yīng)繼發(fā)反應(yīng)后遺效應(yīng)耐藥性藥物依賴性變態(tài)反應(yīng)(biàntàifǎnyìng)（過敏反應(yīng)）特應(yīng)性反應(yīng)（特異質(zhì)反應(yīng)）致癌作用致畸作用致突變作用藥物不良相互作用第十頁，共五十五頁。1根據(jù)WHO統(tǒng)計，全球每年在住院患者中有10%-20%發(fā)生ADR，其中(qízhōng)5%因嚴(yán)重ADR死亡藥源性損害致死(zhìsǐ)占社會人口死亡的第4～6位，約占社會人口的1/2200。據(jù)統(tǒng)計每年在5000多萬住院(zhùyuàn)患者中至少有250萬人因ADR而入院，其中25～50萬人屬于嚴(yán)重不良反應(yīng)，約19萬人因此而死亡。國際國內(nèi)外ADR發(fā)生概況23美國我國第十一頁，共五十五頁。20世紀(jì)(shìjì)60年代初期的反應(yīng)停事件第十二頁，共五十五頁。氨基糖苷類藥物導(dǎo)致的聽力殘疾

—我國5千萬殘疾人中，1/3為聽力殘疾，病因的60～80%是氨基糖苷類抗生素使用不當(dāng)?！?1位演員有17位是抗生素所致(suǒzhì)聾啞。第十三頁，共五十五頁。藥物不良反應(yīng)產(chǎn)生(chǎnshēng)的原因藥物(yàowù)方面機體(jītǐ)方面用藥方面（一）藥物方面

藥物及代謝產(chǎn)物；添加劑、穩(wěn)定劑、增溶劑等賦形劑；雜質(zhì)等。（二）機體方面種族、性別、年齡、生理、血型、合并癥等。（三）用藥方面藥物相互作用；用藥途徑第十四頁，共五十五頁。二、妊娠期用藥(yònɡyào)---（一）妊娠期母體藥動學(xué)特點

血容量(róngliàng)、體液總量藥物(yàowù)分布容積血藥濃度2、藥物的分布

弱酸性藥物吸收減少弱堿性藥物的吸收增多藥物吸收延緩1、藥物的吸收胃酸分泌減少胃排空時間延長腸蠕動減慢吸入性藥物：吸收加快，增多；局部給藥：吸收增多、加快；晚期下肢血流減慢第十五頁，共五十五頁。膽汁淤積，藥物排出(páichū)減慢

；

妊娠期肝微粒體酶活性會有較大變化：苯妥英鈉（增強），茶堿（減弱）藥物與蛋白(dànbái)結(jié)合白蛋白減少(jiǎnshǎo)被內(nèi)分泌素占據(jù)藥物與蛋白結(jié)合減少游離藥物增多藥效增高3、藥物的代謝脂肪脂溶性藥物分布容積顯著增大第十六頁，共五十五頁。4、藥物的排泄

早期：腎小球濾過(lǜɡuò)率增加，藥物排泄加快晚期：仰臥或妊高癥，藥物排泄減慢肝腸循環(huán)：葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性降低第十七頁，共五十五頁。（二）妊娠期胎兒(tāiér)藥動學(xué)特點1、胎兒體內(nèi)藥物的吸收藥物主要以游離態(tài)存在；妊娠12周，形成羊水腸道循環(huán)。2、胎兒的藥物分布胎兒肝腦血流量多，肝臟、心臟、腦的藥物濃度較高。

3、胎兒體內(nèi)藥物的代謝由于胎兒肝藥酶缺乏，對藥物的代謝能力低：某些(mǒuxiē)藥物胎兒的血濃度高于母體，代謝產(chǎn)物活性或毒性增加。妥英綜合癥：苯妥英鈉4、排泄

腎小球濾過率低，排泄慢水溶性代謝產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積（如沙利度胺事件）第十八頁，共五十五頁。（三）胎盤(tāipán)的功能氣體交換營養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)排出胎兒(tāiér)的代謝產(chǎn)物防御功能：病毒，抗體可通過，細(xì)菌、衣原體等可形成病灶合成功能：維持妊娠所需的激素和酶第十九頁，共五十五頁。藥物在胎盤的轉(zhuǎn)運(zhuǎnyùn)和代謝1.藥物轉(zhuǎn)運功能部位：血管合體膜方式：簡單擴散、主動轉(zhuǎn)運、胞飲、濾過影響(yǐngxiǎng)因素： 胎盤—膜厚度、膜表面積、胎盤血流量 藥物—脂溶性、分子量、解離度、蛋白結(jié)合力第二十頁，共五十五頁。

藥物在胎盤的轉(zhuǎn)運和代謝2.

藥物代謝功能(gōngnéng) 存在多種亞型藥物代謝酶，能代謝內(nèi)源物(如甾體類激素)和外源物(環(huán)境毒物、藥物)等。 地塞米松不經(jīng)胎盤代謝，用于治療胎兒疾?。粷娔崴山?jīng)胎盤代謝活性降低，用于治療孕婦疾病第二十一頁，共五十五頁。藥物對胎兒(tāiér)的不良影響因素（1）藥物性質(zhì)

脂溶性藥物滲透性大和分子量小的藥物易透過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)(tǐnèi)。離子化程度越高和分子量越大的藥物不易通過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)。（2）藥物劑量小劑量藥物有時只造成暫時的影響大劑量藥物可致胎兒死亡用藥持續(xù)時間長和重復(fù)使用均會加重對胎兒的危害第二十二頁，共五十五頁。藥物(yàowù)對胎兒的不良影響因素（3）藥物的親和性藥物對胎兒的危害與遺傳有關(guān)不同人或不同種類動物胚胎(pēitāi)對藥物反應(yīng)不同如反應(yīng)停，對人類比動物敏感60~700倍（4）與胎齡的關(guān)系胚胎發(fā)育各階段對藥物作用有不同的敏感期第二十三頁，共五十五頁。藥物(yàowù)對胎兒的不良影響因素（4）與胎齡的關(guān)系①受精后兩周內(nèi)兩種結(jié)局：

藥物毒性大導(dǎo)致胎兒死亡、流產(chǎn)或?qū)μ喊l(fā)育影響不大，妊娠繼續(xù)據(jù)統(tǒng)計，約有50%的胚胎在這個(zhège)時期被各種因素致死，又稱最大毒性期。

第二十四頁，共五十五頁。藥物(yàowù)對胎兒的不良影響因素（4）與胎齡的關(guān)系②受精(shòujīng)后3~8周（停經(jīng)5~10周）胚胎主要器官系統(tǒng)形成的時期，對藥物的致畸作用最敏感。稱為藥物致畸敏感期第二十五頁，共五十五頁。（4）與胎齡的關(guān)系

③受精8周以后（受精后57天至足月）多數(shù)(duōshù)器官已分化完成，功能逐漸完善，藥物不大可能引起明顯的先天畸形。此期如有有害藥物影響，可以影響胎兒以后的生長發(fā)育和器官、組織正常功能的形成。

主要導(dǎo)致功能缺陷和發(fā)育遲緩胎兒(tāiér)的發(fā)育階段與藥物敏感性第二十六頁，共五十五頁。藥物(yàowù)對妊娠的影響“全”或“無”的影響(yǐngxiǎng)，即自然流產(chǎn)或無影響(yǐngxiǎng)。是大多數(shù)器官分化，發(fā)育，形成的階段，最易受藥物影響，發(fā)生嚴(yán)重(yánzhòng)畸形。仍有一些結(jié)構(gòu)和器官未完全形成，會造成某些畸形（腭和生殖器）。主要表現(xiàn)為功能異?；虺錾笊孢m應(yīng)不良。藥物第二十七頁，共五十五頁。各種畸形發(fā)生時間(shíjiān)與胎齡關(guān)系胎齡

第3周第4周第5周第6周第7周第8周畸

型心異位臍膨出氣管食瘺腿短小先天心臟病先天心臟病臍膨出缺肢畸形半脊椎腕或踝脫臼室間隔缺損短頭缺肢畸形氣管食管瘺白內(nèi)障兔唇、無下頜肺動脈狹窄短手指并腿畸形半脊椎腿短小白內(nèi)障指脫臼鼻骨發(fā)骨不全顔面裂先天心臟病腭裂、小下頜腕或踝脫臼主動脈異常短頭第二十八頁，共五十五頁。妊娠期用藥(yònɡyào)

有資料表明，妊娠期間每個孕婦由于誤用藥物或治療疾病用藥平均用藥三至四種，甚至有用過十多種藥物的。一般情況下，母體肝臟和腎臟具有解毒功能，能將藥物及時分解和排出體外，進(jìn)入胎盤的藥物只是(zhǐshì)一小部分。胎盤對母血中的藥物有一定的屏障作用和解毒作用，胎兒不一定致病。當(dāng)進(jìn)入胎兒體內(nèi)的藥物濃度大、持續(xù)時間長，則會對胎兒產(chǎn)生傷害。第二十九頁，共五十五頁。藥物(yàowù)對胎兒的不良影響

*畸形：沙立度胺(反應(yīng)停)可引起胎兒肢體、耳、內(nèi)臟畸形雌激素、孕激素和雄激素常引起胎兒性發(fā)育異常葉酸拮抗劑如氨甲蝶呤，可致顱骨和面部畸形、腭裂*神經(jīng)中樞抑制和神經(jīng)系統(tǒng)損害：妊娠婦女服用鎮(zhèn)靜、安定、麻醉、止痛(zhǐtònɡ)、抗組織胺或其他抑制中樞神經(jīng)的制劑，可抑制胎兒神經(jīng)的活動，并影響腦發(fā)育。*溶血：臨產(chǎn)期使用某些藥物如抗瘧藥、磺胺類、硝基呋喃類解熱鎮(zhèn)痛藥如氨基比林、大劑量脂溶性維生素K等，對紅細(xì)胞缺乏葡萄糖-6-磷酸脫氫酶者可引起溶血。第三十頁，共五十五頁。藥物(yàowù)對胎兒的不良影響*出血：妊娠后期妊娠婦女使用雙香豆素類抗凝藥，大劑量苯巴比妥或長期服用阿斯匹林，可導(dǎo)致(dǎozhì)胎兒嚴(yán)重出血*其他：氨基糖苷類抗生素可致胎兒永久性耳聾及腎臟損害；妊娠5個月后用四環(huán)素可使嬰兒牙齒黃染，牙釉質(zhì)發(fā)育不全，骨生長障礙；噻嗪類利尿藥可引起死胎，胎兒電解質(zhì)紊亂氯喹可引起視神經(jīng)損害、智力障礙和驚厥喹諾酮類與軟骨損壞第三十一頁，共五十五頁。妊娠期用藥(yònɡyào)注意事項①了解妊娠時期藥物對胎兒的影響應(yīng)權(quán)衡利弊，盡量選用對妊娠婦女及胎兒比較安全(ānquán)的藥物，凡屬于臨床試驗或驗證的藥物，或療效不確定的藥物，都禁止用于妊娠婦女。②慎重使用可致子宮收縮的藥物第三十二頁，共五十五頁。妊娠期用藥(yònɡyào)注意事項多數(shù)畸形是由遺傳和環(huán)境因素相互作用所導(dǎo)致對胎兒(tāiér)有害的藥物不一定對母體有害嚴(yán)格意義上，沒有一種藥物對胎兒是絕對安全的給孕婦用藥時必須權(quán)衡利弊第三十三頁，共五十五頁。妊娠期用藥(yònɡyào)注意事項致畸原引起的胚胎發(fā)育異常(yìcháng)存在劑量-效應(yīng)的關(guān)系大多數(shù)有致畸的閾作用劑量，在一定的劑量范圍內(nèi)，胚胎毒性反應(yīng)隨接觸劑量增大而呈正比增加不同給藥方式也影響致畸性致畸原的特性決定著對胎兒的影響大小第三十四頁，共五十五頁。三、藥物(yàowù)的妊娠安全性分類藥物的妊娠安全性分類是根據(jù)藥物對胎兒的危險性而進(jìn)行危害等級（即A、B、C、D、X級）的分類，便于孕婦用藥時查閱。危害等級標(biāo)準(zhǔn)制定的依據(jù)：由美國藥物和食品管理局（FDA）頒布，大部分藥物的危害性級別均由制藥廠按上述標(biāo)準(zhǔn)擬定；有少數(shù)藥物的危害性級別由專家擬定；某些(mǒuxiē)藥物標(biāo)準(zhǔn)有兩個不同的危害性級別，是因為其危害性可因用藥劑量、持續(xù)時間不同或不同妊娠期所致。第三十五頁，共五十五頁。藥物的妊娠(rènshēn)安全性分級標(biāo)準(zhǔn)A級：在有對照組的研究中，在妊娠3個月的婦女未見到對胎兒危害的跡象（并且也沒有對其后6個月的危害性的證據(jù)），可能對胎兒的影響甚微。B級：在動物繁殖性研究中(并未進(jìn)行孕婦的對照研究),未見到對胎兒的影響。在動物繁殖性研究中表現(xiàn)有副作用，這些(zhèxiē)副作用并未在妊娠3個月的婦女得到證實（也沒有對其后6個月的危害性的證據(jù)）。（如青霉素、磺胺類、地高辛等）第三十六頁，共五十五頁。藥物(yàowù)的妊娠安全性分級標(biāo)準(zhǔn)C級：在動物的研究證明它有對胎兒的副作用（致畸或殺死胚胎）但并未在對照組的婦女進(jìn)行研究，或沒有在婦女和動物并行地進(jìn)行研究。本類藥物只有在權(quán)衡了對婦女的好處大于對胎兒的危害之后，方可應(yīng)用。

如慶大霉素、氯霉素等。D級：有對胎兒的危害性的明確證據(jù)，盡管有危害性，但孕婦用藥后有絕對的好處（例如孕婦受到死亡的威脅或患有嚴(yán)重的疾病，因此需用它，如應(yīng)用其他藥物雖然安全(ānquán)但無效）。

如苯妥英鈉。第三十七頁，共五十五頁。藥物(yàowù)的妊娠安全性分級標(biāo)準(zhǔn)

X級：在動物或人的研究表明它可使胎兒異常?；蚋鶕?jù)經(jīng)驗認(rèn)為在人，或在人及在動物，是有危害性的。在孕婦應(yīng)用這類藥物顯然是無益的。本類藥物禁用(jìnyònɡ)于妊娠或?qū)⑷焉锏幕颊摺?/p>

如利巴韋林，已烯雌酚，沙利度胺妊娠期用藥可參考表中分類，以及用藥后患者的受益程度及可能的風(fēng)險，充分權(quán)衡后決定。第三十八頁，共五十五頁。藥物對胎兒危害的分類(fēnlèi)標(biāo)準(zhǔn)A:動物實驗和臨床觀察未見對胎兒有危害，最安全；B:動物實驗未顯示對胎仔有危害，但臨床研究未能證實；C:僅在動物實驗證實對胎仔有致畸或殺胚胎作用，但在人類缺乏研究資料證實；D:臨床有一定資料表明(biǎomíng)對胎兒有危害，但療效肯定，又無替代藥；X:證實對胎兒有危害，禁用。第三十九頁，共五十五頁。第四十頁，共五十五頁。第四十一頁，共五十五頁。妊娠期用藥的基本(jīběn)原則１.明確診斷，確定用藥指征２.權(quán)衡對孕婦好處與對胎兒損害(sǔnhài)間的利弊

3.慎重制定用藥的具體方案（藥物種類、劑量、途徑和時間）４.盡量用單藥，療效肯定的藥，避免使用新藥 必要時終止妊娠第四十二頁，共五十五頁。妊娠期用藥(yònɡyào)問題早期用藥

著床前可短療程應(yīng)用少量藥物；妊娠3-12周,最敏感時期，用藥要特別慎重。中期和晚期(wǎnqī)

致畸可能性減少，但應(yīng)注意對胎兒牙、生殖系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育有影響的藥物。第四十三頁，共五十五頁。妊娠期常用(chánɡyònɡ)藥物抗菌藥物：多數(shù)青霉素、頭孢菌素屬于B類，相對安全、C類四環(huán)素類：影響牙齒、骨骼發(fā)育氨基苷類：耳毒性氯霉素：灰嬰綜合征氟喹諾酮類：骨關(guān)節(jié)磺胺類藥物：臨產(chǎn)前應(yīng)用可發(fā)生(fāshēng)黃疸第四十四頁，共五十五頁。妊娠期常用(chánɡyònɡ)藥物抗真菌藥：灰黃霉素、酮康唑等均有致畸性抗寄生蟲藥：甲硝唑（孕早期最好不用）抗病毒藥物胎兒宮內(nèi)感染：死胎、畸胎、發(fā)育遲緩(chíhuǎn)等乙肝、艾滋病等患者：阻斷垂直傳播第四十五頁，共五十五頁。妊娠期常用(chánɡyònɡ)藥物強心藥和抗心律失常藥物：地高辛抗癲癇：苯妥英鈉、卡馬西平等，最小有效劑量治療止吐藥：對癥處理為主，VitB6性激素：己烯雌酚（禁用）；口服避孕藥：媽富?。ǘ绦В笕仓Z孕酮片（緊急(jǐnjí)避孕藥）一般認(rèn)為沒有明顯致畸作用；長效避孕藥（停藥3-6個月）疫苗：避免用活的病毒疫苗第四十六頁，共五十五頁。四、哺乳期用藥(yònɡyào)

藥物經(jīng)母乳進(jìn)入新生兒的量取決于： 藥物分布到母乳中的數(shù)量（一般(yībān)1~2%） 與分子量、解離度、脂溶性、弱堿性有關(guān) 新生兒從母乳中攝入的藥量新生兒特點： 白蛋白少，代謝活性低，排泄能力弱第四十七頁，共五十五頁。哺乳期用藥(yònɡyào)藥物在乳汁中的排泄藥物由母體血漿通過血漿-乳汁屏障進(jìn)入乳汁中，而后經(jīng)嬰兒吮吸后通過消化道吸收。藥物可通過乳汁轉(zhuǎn)運到嬰兒體內(nèi)，但其含量一般不超過母親攝入量的1%～2%，通常不致于給哺乳兒帶來危害。一些藥物在乳汁中的排泄量較大，如磺胺甲基異惡唑、紅霉素、巴比妥類和安定等，母親服用時應(yīng)考慮(kǎolǜ)對哺乳嬰兒的危害，避免濫用。第四十八頁，共五十五頁。新生兒藥物代謝(dàixiè)特點新生兒血漿白蛋白含量少，與藥物結(jié)合的能力差。新生兒肝功能尚未健全，葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性低，使新生兒對多種藥物的代謝能力低，易致藥物中毒。新生兒腎小球濾過率低，消除能力低，易至蓄積。第四十九頁，共五十五頁。新生兒藥物代謝特點藥物通過母乳進(jìn)入新生兒體內(nèi)的量，與兩方面因素有關(guān)：一是藥物分布到乳汁(rǔzhī)中的數(shù)