糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制及臨床合理應(yīng)用

糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制及臨床合理應(yīng)用第一頁，共54頁。2第二頁，共54頁?！靖攀觥?第三頁，共54頁?！灸I上腺解剖結(jié)構(gòu)及功能】解剖位置激素功能球狀帶鹽皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)水鹽代謝束狀帶糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)糖、脂、蛋白質(zhì)代謝網(wǎng)狀帶性激素腎上腺雄激素4第四頁，共54頁。【皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)】

基本結(jié)構(gòu)為類固醇(甾體，Steroids)，即是由三個(gè)六元環(huán)與一個(gè)五元環(huán)組成，四個(gè)環(huán)分別稱A,B,C,D環(huán)，共21個(gè)C原子，C3上的酮基、C4-5的雙鍵及C20的碳基是保持生理活性的必需基因。C17上有羥基，C11上有氧或羥基，如可的松與氫化可的松。5第五頁，共54頁?！钧}皮質(zhì)激素和GCS的化學(xué)結(jié)構(gòu)區(qū)別】鹽皮質(zhì)激素：C17上無羥基，C11無氧（11-去氧皮質(zhì)酮）或有氧但與C18醛基形成內(nèi)脂環(huán)（醛固酮）。糖皮質(zhì)激素：C17上有羥基，C11位有酮基或羥基。6第六頁，共54頁。7第七頁，共54頁?！灸I上腺皮質(zhì)激素的調(diào)節(jié)】

CRH由下丘腦正中隆起部位的神經(jīng)細(xì)胞分泌，由垂體門靜脈進(jìn)入垂體前葉，促進(jìn)ACTH的合成和分泌。8第八頁，共54頁。表16-79第九頁，共54頁。圖16-1910第十頁，共54頁。0108124162024t（h）CORTICOSTEROIDBLOODLEVEL【腎上腺皮質(zhì)激素的分泌節(jié)律】

11第十一頁，共54頁。脂溶性高，口服、注射、局部均可吸收，化學(xué)結(jié)構(gòu)微小變化，顯著影響吸收率；氫化可的松：口服.1～2h高峰，維持8～12h,可從皮膚、眼、肺等局部吸收→全身作用；蛋白結(jié)合率90%（77%與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CBG）結(jié)合15%與白蛋白結(jié)合），肝病時(shí)CBG↓，作用↑；腎病時(shí)，蛋白排出↑，CBG↓，游離型↑，作用↑（人工合成品結(jié)合率降低，作用↑↑）。在肝臟滅活，與葡萄糖醛酸結(jié)合，GCS的代謝產(chǎn)物為17羥類固醇（17-OHCS），經(jīng)尿排出，24hr尿中含量反映了糖皮質(zhì)激素分泌正常與否。按其作用時(shí)間長短，分為三類。【GCS的體內(nèi)過程】12第十二頁，共54頁。糖皮質(zhì)激素分子中的琥珀酸殘基和磷酸殘基使其具水溶性甲基強(qiáng)的松龍與地塞米松13第十三頁，共54頁。親水頭部疏水尾部----

細(xì)胞膜琥珀酸鈉鹽電活性較弱溶易附著或穿透細(xì)胞膜磷酸鹽

帶有較強(qiáng)的負(fù)電荷限制了與細(xì)胞膜的相互作用電活性14第十四頁，共54頁。甲基強(qiáng)的松龍C6上的甲基基團(tuán)使得它的親脂性增加了很多地塞米松C9上的氟降低了其親脂性親脂性甲基強(qiáng)的松龍與地塞米松15第十五頁，共54頁。電活性較弱、親脂性較強(qiáng)糖皮質(zhì)激素必須進(jìn)入細(xì)胞核，才能發(fā)揮基因作用甲基強(qiáng)的松龍對(duì)細(xì)胞膜有高親和力，能輕易而迅速穿透磷脂層：確保迅速起效經(jīng)注射，糖皮質(zhì)激素可迅速到達(dá)炎癥部位：甲基強(qiáng)的松龍可迅速穿透任何脂肪組織舉例可以預(yù)測(cè)下面的糖皮質(zhì)激素穿透血腦屏障的能力是依次遞減的甲基強(qiáng)的松龍>地塞米松30’to6h24-72hChen,199616第十六頁，共54頁。皮質(zhì)激素和肺部受體的親和力氫化考的松100強(qiáng)的松5強(qiáng)的松龍220甲強(qiáng)龍1190地塞米松540BaxterRousseau-Humanf?tallung糖皮質(zhì)激素受體親和力受體親和力不同GCS的嗜脂性平行。甲基強(qiáng)的松龍比其他GCS多一個(gè)甲基基團(tuán)，增加了它的嗜脂性。地塞米松，增加了一個(gè)氟基，與甲基基團(tuán)相比，嗜脂性降低。.17第十七頁，共54頁。藥代動(dòng)力學(xué)－半衰期生物半衰期(h)8-1212-3612-3612-3624-4836-5436-54GCS

氫可強(qiáng)的松強(qiáng)的松龍甲潑尼龍去炎松倍他米松地塞米松

血漿t1/2(min)

90

60

200

180

300

100-300

100-300DatafromPNUfile18第十八頁，共54頁。皮質(zhì)激素對(duì)HPA軸的抑制作用HPA軸抑制時(shí)間(天)氫化考的松11.25–1.50強(qiáng)的松41.25–1.50強(qiáng)的松龍41.25–1.50甲強(qiáng)龍51.25–1.50氟羥強(qiáng)的松龍52.25貝他米松503.25地塞米松502.75對(duì)HPA軸的抑制19第十九頁，共54頁。8AM4PM12Mid8AM4PM12Mid8AM4PM12Mid8AM皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律隔天用美卓樂用地塞米松正常生物?12-36h生物?36-54h20第二十頁，共54頁。21第二十一頁，共54頁。22第二十二頁，共54頁?！綠CS的生理效應(yīng)】

糖代謝升高血糖（糖原合成）蛋白質(zhì)代謝負(fù)氮平衡（淋巴和皮膚等組織蛋白質(zhì)分解增加，合成抑制）脂肪代謝促進(jìn)分解，抑制合成---血膽固醇，脂肪重新分布水電解質(zhì)代謝潴鈉排鉀；利尿；低血鈣核酸代謝誘導(dǎo)特殊mRNA合成---轉(zhuǎn)錄一種抑制細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能的蛋白質(zhì)---抑制細(xì)胞對(duì)葡萄糖、氨基酸等物質(zhì)的攝取23第二十三頁，共54頁?！咀饔脵C(jī)制】24第二十四頁，共54頁。經(jīng)典甾體激素作用原理基因效應(yīng)：糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)非經(jīng)典作用原理快速效應(yīng)25第二十五頁，共54頁。經(jīng)典甾體激素作用原理26第二十六頁，共54頁。圖34-2糖皮質(zhì)激素對(duì)基因轉(zhuǎn)錄的影響27第二十七頁，共54頁?！綠R受體激活后的反應(yīng)】GCS與GR結(jié)合，Hsp90被解離，GCS-GR復(fù)合物活化，進(jìn)入核內(nèi)，與靶基因啟動(dòng)子序列的糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分（GRE）/負(fù)性糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分（nGRE）結(jié)合相應(yīng)轉(zhuǎn)錄增加或減少，通過mRNA影響蛋白質(zhì)合成。28第二十八頁，共54頁。抑制炎性介質(zhì)的產(chǎn)生與釋放(PGE2,PGI2,LTX4)

增加淋巴細(xì)胞合成脂皮素lipocortin-1抑制PLA2導(dǎo)致PGs(擴(kuò)管)與LTs(趨化)生成減少；

誘導(dǎo)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）降解緩激肽29第二十九頁，共54頁。下調(diào)促炎因子：IL-1β、IL-1α淋巴毒素βIL-8IFN-α、IFN-βMcp2~4上調(diào)抗炎因子：TGF-βIL-10、IL-10RIL-1RⅡ

抑制炎癥30第三十頁，共54頁。抑制促炎因子的產(chǎn)生

細(xì)胞因子的作用機(jī)制(慢性炎癥);

促進(jìn)白細(xì)胞的滲出、粘附內(nèi)皮細(xì)胞、嗜中性細(xì)胞及巨噬細(xì)胞活化血管通透性，成纖維細(xì)胞增生，刺激LC增殖、分化

GCS抑制IL-1,2,5,6,8;TNFα,GM-CSF等細(xì)胞因子的分泌，并影響其生物效應(yīng)31第三十一頁，共54頁。抑制粘附因子的產(chǎn)生(ICAM-1,E-選擇素等);

從轉(zhuǎn)錄水平直接抑制粘附分子的產(chǎn)生通過細(xì)胞因子反應(yīng)性作用抑制一氧化氮合成酶(NOS)的活性;NO：血漿滲出、水腫形成、組織損傷對(duì)炎癥細(xì)胞凋亡的影響

細(xì)胞增殖相關(guān)基因(C-myc,C-myb)表達(dá)下調(diào)特異性核酸內(nèi)切酶表達(dá)增高細(xì)胞凋亡（作用可被GR拮抗劑RU38486所阻斷）32第三十二頁，共54頁。非經(jīng)典作用原理—快速效應(yīng)非基因受體介導(dǎo)效應(yīng)快速、短暫，數(shù)分鐘起效（如大劑量抗過敏）與細(xì)胞膜類固醇受體有關(guān)，不通過胞漿受體生化效應(yīng)改變細(xì)胞膜離子通透性，氧化磷酸化耦聯(lián)解離直接抑制陽離子循環(huán)（不減少細(xì)胞內(nèi)ATP產(chǎn)生）33第三十三頁，共54頁?！舅幚碜饔谩刻瞧べ|(zhì)激素是雙刃劍！34第三十四頁，共54頁。糖皮質(zhì)激素是最強(qiáng)大的抗炎藥和免疫抑制劑；臨床上應(yīng)用最多的藥物之一；正是由于其強(qiáng)大的免疫抑制作用，在改變病理過程的同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致副作用；目前自身免疫性疾病患者生存期明顯延長，只有少數(shù)患者死于原發(fā)病，而多數(shù)死于長期、大劑量藥物使用后的并發(fā)癥其中包括糖皮質(zhì)激素。35第三十五頁，共54頁。1.允許作用(permissiveaction)

GCS對(duì)有些組織細(xì)胞無直接效應(yīng)，但可給其他激素作用的發(fā)揮創(chuàng)造有利條件；如：增強(qiáng)兒茶酚胺的血管收縮作用；增強(qiáng)胰高血糖素的升血糖作用抗炎作用：對(duì)抗各種炎癥（理化、生物、免疫等）減輕炎癥初期的滲出;減輕炎癥后期肉芽生成，防止瘢痕同時(shí)可降低機(jī)體的防御功能36第三十六頁，共54頁。3.免疫抑制作用

抑制巨噬細(xì)胞吞噬和處理抗原的作用調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞數(shù)量和分布的變化干擾和阻斷淋巴細(xì)胞的識(shí)別阻礙補(bǔ)體成分附于細(xì)胞表面抑制炎癥因子的生成抑制抗體反應(yīng)治療量-抑制細(xì)胞免疫；大劑量-抑制體液免疫。4.抗過敏作用免疫反應(yīng)可引起肥大細(xì)胞脫顆粒而釋放組胺、5-HT等，GC可減少過敏物的釋放。37第三十七頁，共54頁。4.抗毒、抗休克作用擴(kuò)張痙攣收縮的血管，心肌收縮力增加，心輸出量增加;抑制炎性因子產(chǎn)生，降低血管對(duì)縮血管物質(zhì)敏感性—擴(kuò)管，改善微循環(huán);穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子MDF的形成;

MDF可使心肌收縮力下降，心輸出量減少，內(nèi)臟血管收縮提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力。38第三十八頁，共54頁。5.退熱作用穩(wěn)定溶酶體膜、減少內(nèi)源性致熱原的釋放、抑制體溫中樞對(duì)致熱原的反應(yīng)、6.血液與造血系統(tǒng)紅細(xì)胞、血紅蛋白增加；血小板增多，提高纖維蛋白原濃度，縮短凝血時(shí)間；提高中性白細(xì)胞數(shù)量，但其功能下降；LC、嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量減少7.中樞神經(jīng)系統(tǒng)：減少腦中GABA的濃度，提高中樞興奮性;8.消化系統(tǒng)：胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促進(jìn)消化HD-GCS可誘發(fā)或加重潰瘍9.骨骼：骨質(zhì)脫鈣，骨質(zhì)疏松39第三十九頁，共54頁?！九R床應(yīng)用】40第四十頁，共54頁。替代療法：急慢性腎上腺皮質(zhì)機(jī)能減退癥（腎上腺危象）腦垂體前葉機(jī)能減退癥腎上腺次全切除嚴(yán)重感染或炎癥（合用足量抗生素）嚴(yán)重急性感染，伴毒血癥；防止某些炎癥后遺癥。

41第四十一頁，共54頁。自身免疫性疾病及過敏性疾?。猴L(fēng)濕、類風(fēng)濕性疾病其他自身免疫性疾病血清熱血管神經(jīng)性水腫過敏性鼻炎、支氣管哮喘過敏性休克等過敏性疾病42第四十二頁，共54頁?？剐菘酥委煟焊腥局卸拘孕菘耍ê嫌米懔靠股兀?，及早、短時(shí)、大劑量突擊治療；過敏性休克為次選藥，可與首選藥腎上腺素合用；心源性休克，須結(jié)合病因治療；低血容量性休克，補(bǔ)液補(bǔ)電解質(zhì)等效果不佳時(shí)，合用超大劑量皮質(zhì)激素

血液?。杭绷?、再障、粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥和過敏性紫癜等

局部應(yīng)用皮膚?。浩ぱ?、濕疹，肛門瘙癢等眼部疾?。航Y(jié)膜炎、角膜炎、虹膜炎43第四十三頁，共54頁?！居梅ㄅc用量】44第四十四頁，共54頁。GCS用量LD 0.2-0.5mg/kg.d強(qiáng)的松/甲潑尼龍維持/替代治療MD 0.5-1.0mg/kg.d強(qiáng)的松/甲潑尼龍序貫HD 1.0-2.0mg/kg.d強(qiáng)的松/甲潑尼龍疾病活動(dòng)期IVMP7.5-30mg/kg.d甲潑尼龍 病情危重IVMP適用于：神經(jīng)－精神狼瘡、難治和危重的風(fēng)濕性疾病、肺出血、嚴(yán)重血液病、心肌病變、血管炎、急性腎功能損害等45第四十五頁，共54頁。GCS的用法每日分次服晨頓服；隔日服；正確使用可發(fā)揮療效，濫用帶來危害46第四十六頁，共54頁。47第四十七頁，共54頁。GCS在風(fēng)濕性疾病中的臨床應(yīng)用針對(duì)不同疾病采用不同劑量；病情平穩(wěn)后應(yīng)用維持量維持；因人而異尋找最低的維持量逐漸減藥，防止反跳.強(qiáng)烈的應(yīng)激反應(yīng)-必要時(shí)加藥.激素用量過大，不易減撤應(yīng)及早聯(lián)合用藥(免疫抑制劑).低鈉、高鉀飲食，補(bǔ)蛋白質(zhì).VitD25,000U及補(bǔ)鈣.防感染.48第四十八頁，共54頁?！静涣挤磻?yīng)】49第四十九頁，共54頁?！鹃L期大量用】：1、醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)