歐盟《確認(rèn)與驗(yàn)證》和FDA《工藝驗(yàn)證指南》對(duì)中國GMP的推動(dòng)-葉非 【兼容模式】

歐盟《確認(rèn)與驗(yàn)證》和FDA《工藝驗(yàn)證指南》對(duì)中國GMP的推動(dòng)一.背景1.2011年1月，F(xiàn)DA正式發(fā)布了《GuidanceforIndustry

Process

Validation:GeneralPrinciplesandPractices工藝驗(yàn)證：一般原則與規(guī)范》。起草該指南的背景是：代替《工藝驗(yàn)證：一般原則與指南》（1987年版）在與1987年版的基本原則保持一致的基礎(chǔ)上，將工藝驗(yàn)證活動(dòng)與產(chǎn)品生命周期概念和現(xiàn)有FDA

指南和現(xiàn)代風(fēng)險(xiǎn)管理和質(zhì)量體系的工具（ICHQ8/Q9/Q10)及概念進(jìn)行了協(xié)調(diào)。?

2001年歐盟GMP附錄15

驗(yàn)證與確認(rèn)

正式發(fā)布生效，2013年2月歐盟開始修訂該附件，到2014年3月推出最終意見稿，最終確定生效（生效日期：2015年10月

1日，比預(yù)期的日期：2014年10月，推遲了一年時(shí)間）?；ㄙM(fèi)了整整兩年的多的時(shí)間。?

歐盟最新的附錄15的修訂背景，和FDA的工藝驗(yàn)證修訂背景類似，都是因?yàn)樽罱鼛啄陙?，法?guī)和質(zhì)量管理理念的不斷修訂，特別是ICHQ8，ICHQ9，ICHQ10，不斷更新了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，質(zhì)量源于設(shè)計(jì)及產(chǎn)品生命周期中的質(zhì)量體系等概念，為了使GMP中的活動(dòng)能夠更好的貫徹以上理念，歐盟和FDA圍繞著這些理念，修訂了一些相關(guān)的法規(guī)指南。?

相對(duì)于FDA的工藝驗(yàn)證指南，歐盟附錄15涵蓋的范圍更為廣泛，對(duì)于一些具體的要求，也更加細(xì)致3.國家局分別在2013年4月和2014年6月發(fā)布了《驗(yàn)證與確認(rèn)》的征求意見稿?！端幤飞a(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》2010年修訂版中，并沒有象歐盟GMP一樣，對(duì)于驗(yàn)證和確認(rèn)有專門的要求，僅僅在質(zhì)量管理章節(jié)中有簡單的

要求。2013年4月版本的征求意見稿的內(nèi)容，和歐盟GMP附錄15（2001年版）的內(nèi)容，基本一致。2014年6月的修訂版，則是根據(jù)歐盟最新的附錄15，進(jìn)行了修訂。二.FDA工藝驗(yàn)證指南解析?

FDA工藝驗(yàn)證是首個(gè)將QbD和產(chǎn)品生命周期的理念貫徹到具體法規(guī)指南的文件?；诋a(chǎn)品的生命周期，F(xiàn)DA提出了工藝驗(yàn)證的三個(gè)階段：?

第一階段‐工藝設(shè)計(jì)?

第二階段‐工藝確認(rèn)?

第三階段‐持續(xù)的工藝驗(yàn)證第一階段：工藝設(shè)計(jì)?

第一階段的定義：在該階段，基于從開發(fā)和放大試驗(yàn)活動(dòng)中得到的知識(shí)確定商業(yè)化生產(chǎn)工藝。第一階段：工藝設(shè)計(jì)?

工藝設(shè)計(jì)階段主要是在實(shí)驗(yàn)室或者中試車間內(nèi)進(jìn)行，雖然FDA在指南中說該階段不需要在CGMP的條件下進(jìn)行，但是FDA建議在該階段依照可靠的科學(xué)方法和原則進(jìn)行，包括藥品文件編制管理規(guī)范，保持和ICHQ10一致。第一階段：工藝設(shè)計(jì)?

工藝設(shè)計(jì)階段的目的：1.

建立和捕獲工藝知識(shí)與理解2.

建立工藝控制策略第一階段：工藝設(shè)計(jì)?

建立和捕獲工藝知識(shí)與理解?

簡單的來說，建立和捕獲工藝知識(shí)與理解，可以理解為需要找到影響工藝的內(nèi)因。?

影響工藝的內(nèi)因是指所開發(fā)工藝本身的特點(diǎn)，例如：工藝中物料的性質(zhì)對(duì)工藝的影響，物料在溶液狀態(tài)下不穩(wěn)定，就需要考慮物料需要控制溶液狀態(tài)下的時(shí)間或者采用另外的非溶液狀態(tài)下的形式進(jìn)行生產(chǎn)。第一階段：工藝設(shè)計(jì)?

值得注意的是，F(xiàn)DA特別強(qiáng)調(diào)了，需要將該階段的活動(dòng)進(jìn)行文字化的記錄。因?yàn)檫@些檔案能夠反映出來對(duì)于工藝進(jìn)行決斷的理論基礎(chǔ)，而這些正是判定以后的工藝變更、偏差的理論來源及依據(jù)。例如：判定工藝變更是否是關(guān)鍵變更，偏差是否是關(guān)鍵偏差等。?

所以，F(xiàn)DA對(duì)于該階段的CGMP要求，更多的在于文件記錄的要求，而并非研發(fā)流程的要求。第一階段：工藝設(shè)計(jì)?

建立工藝控制策略?

相對(duì)于建立和捕獲工藝知識(shí)與理解是找到影響工藝的內(nèi)因，那么建立工藝控制的策略，就是找到影響工藝的外因。?

影響工藝的外因是指所開發(fā)工藝在商業(yè)化生產(chǎn)時(shí)，所要求的外部因素，例如：設(shè)備、廠房、公用工程系統(tǒng)等。?

在該階段，需要結(jié)合找到的內(nèi)外部因素，制定出合理的監(jiān)控指標(biāo)。第一階段：工藝設(shè)計(jì)?

需要注意的是，在這個(gè)階段確定的監(jiān)控指標(biāo)并非是最終商業(yè)化生產(chǎn)時(shí)的監(jiān)控指標(biāo)，商業(yè)化生產(chǎn)的監(jiān)控指標(biāo)是在工藝驗(yàn)證后才最終確定。第二階段：工藝確認(rèn)?

第二階段的定義：在此階段，對(duì)工藝設(shè)計(jì)進(jìn)行評(píng)估，以確認(rèn)工藝是否具備可重現(xiàn)的商品化制造能力。?

這也就是我們?cè)谝郧八f的產(chǎn)品工藝驗(yàn)證階段。第二階段：工藝確認(rèn)?

該階段包含兩個(gè)因素：1.廠房設(shè)施設(shè)計(jì)以及公用設(shè)施與設(shè)備確認(rèn)2.工藝性能確認(rèn)第二階段：工藝確認(rèn)?

廠房設(shè)施設(shè)計(jì)以及公用設(shè)施與設(shè)備確認(rèn)可以理解為在實(shí)施工藝驗(yàn)證前，對(duì)影響到工藝的外部因素的確認(rèn)。?

只有確認(rèn)了外部因素在受控范圍內(nèi)，再進(jìn)行下一步的工藝確認(rèn)才是有意義的。第二階段：工藝確認(rèn)?

公用設(shè)施和設(shè)備確認(rèn)一般包括下述活動(dòng)：

選擇公用設(shè)施和設(shè)備建筑材料、操作原則、以及性能特性是否以適用于其特定用途為基礎(chǔ)

核實(shí)公用設(shè)施體系和設(shè)備遵照設(shè)計(jì)規(guī)范建造與安裝（例如，使用適當(dāng)材料、產(chǎn)能、和功能按照設(shè)計(jì)建造，并正確連接和校準(zhǔn)）。

按照工藝要求操作，在所有預(yù)見到的運(yùn)行范圍內(nèi)，核實(shí)公用設(shè)施系統(tǒng)和設(shè)備。應(yīng)包括在可與日常生產(chǎn)預(yù)期相比的負(fù)荷下考驗(yàn)設(shè)備或系統(tǒng)功能。還應(yīng)包括預(yù)期的日常生產(chǎn)條件下的干預(yù)、停止和啟動(dòng)性能。運(yùn)行范圍應(yīng)顯示能夠保持與日常生產(chǎn)需要一樣盡可能長。第二階段：工藝確認(rèn)?

公用系統(tǒng)與設(shè)備的確認(rèn)可以作為單一的方案或整體項(xiàng)目方案的一個(gè)部分。這個(gè)方案應(yīng)當(dāng)考慮使用的需要，而且能夠結(jié)合風(fēng)險(xiǎn)管理來區(qū)分某些活動(dòng)的優(yōu)先次序，并能辨識(shí)確認(rèn)活動(dòng)中性能與文檔的投入水平。第二階段：工藝確認(rèn)?

該方案應(yīng)當(dāng)包括以下內(nèi)容(1)

所用的研究或試驗(yàn)；(2)

用來評(píng)估結(jié)果的適當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)；(3)

確認(rèn)活動(dòng)的時(shí)間限定；(4)

相關(guān)部門和質(zhì)量部門的責(zé)任；(5)

用于歸檔或?qū)徍嗽摯_認(rèn)的程序，還應(yīng)包括公司對(duì)變更進(jìn)行評(píng)估的要求。第二階段：工藝確認(rèn)?

確認(rèn)活動(dòng)應(yīng)記錄在案，撰寫報(bào)告進(jìn)行總結(jié)，并有與接受標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照的結(jié)論。質(zhì)量控制部門必須審核并批準(zhǔn)該確認(rèn)的方案與報(bào)告第二階段：工藝確認(rèn)?

工藝性能確認(rèn)，也即我們通常說的產(chǎn)品工藝驗(yàn)證（PV）階段。工藝性能確認(rèn)（PPQ）結(jié)合實(shí)際設(shè)施、公用設(shè)施、設(shè)備、以及在商品化制造工藝、控制程序、和生產(chǎn)商品批次組分方面接受過訓(xùn)練的人員。一項(xiàng)成功的工藝性能確認(rèn)將對(duì)工藝設(shè)計(jì)給予確認(rèn)，并顯示商品化制造工藝性能與預(yù)期一樣。第二階段：工藝確認(rèn)?

只有成功的實(shí)施了PV，才能證明產(chǎn)品工藝是可靠的，能夠始終如一的生產(chǎn)出產(chǎn)品。?

只有成功的實(shí)施了PV后，產(chǎn)品才能進(jìn)行商業(yè)化的流通。第二階段：工藝確認(rèn)?

工藝性能確認(rèn)方法應(yīng)該以可靠的科學(xué)、以及生產(chǎn)商對(duì)產(chǎn)品和工藝的理解、可驗(yàn)證的控制的總體水平為基礎(chǔ)。來自所有相關(guān)研究的累積數(shù)據(jù)（例如，經(jīng)過設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)、實(shí)驗(yàn)室小試、中試、以及商品批次）應(yīng)用于在工藝性能確認(rèn)中建立生產(chǎn)條件。?

問題：工藝驗(yàn)證批的批量，是否一定要和商業(yè)批保持一致？第二階段：工藝確認(rèn)?

與典型的常規(guī)商品化生產(chǎn)相比，工藝性能確認(rèn)將擁有較高的取樣和額外檢測(cè)水平，以及更仔細(xì)的工藝性能查證。監(jiān)測(cè)和檢測(cè)水平應(yīng)足以在整個(gè)批次內(nèi)確認(rèn)始終如一的產(chǎn)品質(zhì)量。在適當(dāng)?shù)那闆r下，審查、檢測(cè)和取樣程度增加應(yīng)持續(xù)貫穿工藝核實(shí)階段，以建立常規(guī)取樣和對(duì)特定產(chǎn)品及工藝的監(jiān)測(cè)水平和頻率。考慮加強(qiáng)取樣期限和監(jiān)測(cè)期，包括但不局限于產(chǎn)量、工藝性復(fù)雜性、工藝?yán)斫馑胶皖愃飘a(chǎn)品及工藝的經(jīng)驗(yàn)。第二階段：工藝確認(rèn)?

工藝性能確認(rèn)方案通常包括的內(nèi)容有：?

生產(chǎn)條件，包括操作參數(shù)、工藝限度以及成分(

原材料)

的投入。?

待收集的數(shù)據(jù)，以及何時(shí)、怎樣對(duì)其進(jìn)行評(píng)估。?

每一個(gè)重要工藝步驟應(yīng)做的檢測(cè)(

中間控制、放行和特性)

以及驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。?

每一單元操作與產(chǎn)品屬性的取樣計(jì)劃，包括取樣點(diǎn)、樣本數(shù)量以及取樣頻率。樣本數(shù)量應(yīng)足夠以便提供充分的批內(nèi)與批‐批之間質(zhì)量統(tǒng)計(jì)的保證。所選擇的置信水平可以建立在與考察中的特定屬性相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)分析之上。這個(gè)階段的取樣應(yīng)該比典型的日常生產(chǎn)中的取樣更廣泛。第二階段：工藝確認(rèn)?

做出工藝是否能始終生產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品結(jié)論的判定標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括以下內(nèi)容：——用于分析所有已采集數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)方法的描述(

例如：用于定義批內(nèi)及批‐

批間變異性的統(tǒng)計(jì)圖表分析法)?！鉀Q預(yù)期條件偏差的規(guī)定以及對(duì)不符合數(shù)據(jù)的處理。對(duì)于PQ

項(xiàng)目而言，如果沒有證明文件和科學(xué)基礎(chǔ)上的判定，數(shù)據(jù)不應(yīng)被排除于進(jìn)一步的考慮之外。?

設(shè)施的設(shè)計(jì)與公用系統(tǒng)和設(shè)備的確認(rèn)、人員培訓(xùn)與資質(zhì)以及物料(

原材料與容器/

密閉材料)

來源的核實(shí)，這些如果先前沒有完成的話。?

檢測(cè)工藝、中間體與產(chǎn)品所使用分析方法的驗(yàn)證狀態(tài)。?

適當(dāng)部門與質(zhì)量部門的審核與批準(zhǔn)。第二階段：工藝確認(rèn)?

工藝性能確認(rèn)執(zhí)行與報(bào)告?

討論并相互參照方案的各個(gè)方面?

按照方案的規(guī)定，匯總所收集的數(shù)據(jù)并進(jìn)行分析?

評(píng)價(jià)任何意料不到的觀察結(jié)果以及方案中沒有規(guī)定的額外數(shù)據(jù)?

總結(jié)和討論所有生產(chǎn)中的不符合項(xiàng)，如：偏差、異常檢測(cè)結(jié)果或其他的與工藝有效性相關(guān)的資料?

充分詳細(xì)地描述對(duì)現(xiàn)有程序與控制方法所采取的任何糾正行動(dòng)或變更第二階段：工藝確認(rèn)?明確地陳述結(jié)論，說明數(shù)據(jù)是否表明了這一工藝與方案中建立的條件相符合，以及工藝是否可視為處于足夠受控狀態(tài)。否則，該報(bào)告應(yīng)闡明在能得出這樣一個(gè)結(jié)論前還應(yīng)當(dāng)做些什么。該結(jié)論應(yīng)該建立在有證明文件的判定理由之上，考慮到從設(shè)計(jì)階段到工藝確認(rèn)階段所獲得的整個(gè)知識(shí)及信息的匯編，這種理由也是批準(zhǔn)該工藝并放行該驗(yàn)證批次產(chǎn)品所需的。?

包括所有適當(dāng)?shù)牟块T與質(zhì)量部門的審核與批準(zhǔn)第三階段

‐

持續(xù)工藝驗(yàn)證?第三階段的定義：在日常生產(chǎn)中獲得工藝保持處于受控狀態(tài)的持續(xù)和不斷發(fā)展的保證。第三階段

‐

持續(xù)工藝驗(yàn)證?第三個(gè)驗(yàn)證階段的目標(biāo),是在商品化生產(chǎn)期間持續(xù)保證工藝處于受控狀態(tài)（已驗(yàn)證狀態(tài)）。必須建立一個(gè)持續(xù)和不斷發(fā)展的程序,收集和分析與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的產(chǎn)品和工藝數(shù)據(jù)。所搜集的數(shù)據(jù),應(yīng)包括相關(guān)的工藝趨勢(shì)和引入物料或組分、在加工材料和成品。數(shù)據(jù)應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)趨勢(shì)分析,并由經(jīng)過培訓(xùn)的人員審核。第三階段

‐

持續(xù)工藝驗(yàn)證?用簡單的話語概括這個(gè)階段的內(nèi)容就是：收集數(shù)據(jù)，判斷趨勢(shì)。通過收集和評(píng)估所有生產(chǎn)中的信息和數(shù)據(jù)以評(píng)估工藝處在驗(yàn)證狀態(tài)。第三階段

‐

持續(xù)工藝驗(yàn)證?持續(xù)工藝驗(yàn)證階段并非是原來我們所有的回顧性驗(yàn)證或者年度回顧，它更加強(qiáng)調(diào)工藝驗(yàn)證的持續(xù)狀態(tài)，也即持續(xù)的工藝驗(yàn)證并非只局限于在每年年底或者只是選擇多少批的產(chǎn)品進(jìn)行分析，而是時(shí)時(shí)刻刻的對(duì)于產(chǎn)品工藝數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，確保通過這種連續(xù)不斷的跟蹤，能夠及時(shí)發(fā)現(xiàn)工藝中的缺陷，并及時(shí)的進(jìn)行糾正。真正體現(xiàn)CGMP中的current的意義。?

一個(gè)較為完整的產(chǎn)品生命周期的圖示：三.

歐盟附錄15：確認(rèn)與驗(yàn)證?

詳細(xì)解析1.原則?

舊版：舊版中的原則是比較簡單的，只說明了對(duì)可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的設(shè)施、設(shè)備和工藝的重大變更應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證。應(yīng)使用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方式?jīng)Q定驗(yàn)證的范圍與程度。?

草案：在這一個(gè)版本中，正式提出了藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求藥品生產(chǎn)企業(yè)通過對(duì)藥品與工藝整個(gè)生命周期的確認(rèn)與驗(yàn)證來控制其特定操作的關(guān)鍵方面。特別強(qiáng)調(diào)了“應(yīng)正式記錄任何可能會(huì)影響產(chǎn)品質(zhì)量的設(shè)施、設(shè)備、公用工程與工藝的計(jì)劃內(nèi)變更，并對(duì)驗(yàn)證狀態(tài)或控制策略影響進(jìn)行評(píng)估?！绷硗?，正式在該指南中，提出了驗(yàn)證的策略中應(yīng)考慮IC

H

Q

8、IC

H

‐Q

1

0與IC

H

‐Q1

1中提出的相關(guān)概念與指南。?

新版：在新版中，在適用范圍中，增加了“也可用作活性物質(zhì)的可選補(bǔ)充指南，但并不對(duì)歐盟藥事法第4卷第二部分引入附加要求”的說明。1.原則?

解讀：在原則中，可以明確的體會(huì)到，隨著法規(guī)理念和技術(shù)的進(jìn)步，特別是質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理和質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念，對(duì)于驗(yàn)證活動(dòng)，已經(jīng)不再僅僅是產(chǎn)品某個(gè)階段的活動(dòng)，而是貫穿于整個(gè)產(chǎn)品或者設(shè)備的整個(gè)生命周期中。2.通則?

舊版：沒有該內(nèi)容?

草案：增加了該內(nèi)容，再次強(qiáng)調(diào)了“驗(yàn)證及確認(rèn)范圍與程度的決定應(yīng)基于經(jīng)過證明的、文件記錄的設(shè)施、設(shè)備、公用工程與工藝的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”。另外，首次提出了“如經(jīng)過論證并能充分保證對(duì)數(shù)據(jù)獲得過程進(jìn)行了全程控制，那么從生產(chǎn)企業(yè)自身驗(yàn)證程序以外資源所獲得的支持確認(rèn)和/

或驗(yàn)證研究的數(shù)據(jù)是可以使用的?！?.通則?

解讀：回顧性驗(yàn)證曾經(jīng)是我們很多人習(xí)慣采用的一種驗(yàn)證方式，但是回顧性驗(yàn)證做為一種事后的驗(yàn)證手段，和現(xiàn)代質(zhì)量管理概念中的“必須建立一個(gè)持續(xù)和不斷發(fā)展的程序,收集和分析與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的產(chǎn)品和工藝數(shù)據(jù)?！钡某掷m(xù)改進(jìn)的概念是有沖突的，因此，新的驗(yàn)證指南，希望企業(yè)建立的是一個(gè)能夠持續(xù)改進(jìn)的驗(yàn)證系統(tǒng)。?

需要注意的是，回顧性驗(yàn)證的概念是針對(duì)的產(chǎn)品，而非設(shè)備或者系統(tǒng)。?

中國GMP的征求意見稿，該內(nèi)容較為簡單。3.確認(rèn)和驗(yàn)證的組織與策劃??舊版：舊版該部分的內(nèi)容，僅僅只是描述了驗(yàn)證主計(jì)劃的編寫要求。草案：草案中，首次將該內(nèi)容變?yōu)椤按_認(rèn)和驗(yàn)證的組織與策劃”。和舊版相比的變化在于在正文中增加了以下內(nèi)容：????“所有確認(rèn)與驗(yàn)證活動(dòng)都應(yīng)進(jìn)行策劃，并考慮設(shè)備、工藝與產(chǎn)品的生命周期。”?強(qiáng)調(diào)了“驗(yàn)證活動(dòng)應(yīng)由經(jīng)過相應(yīng)培訓(xùn)的人員按照已經(jīng)批準(zhǔn)的驗(yàn)證規(guī)程實(shí)施。”?驗(yàn)證人員應(yīng)按照制藥質(zhì)量體系的要求來報(bào)告，雖然這可能不是質(zhì)量管理與質(zhì)量保證職能所必須，然而應(yīng)該有適當(dāng)?shù)尼槍?duì)整個(gè)驗(yàn)證生命周期的監(jiān)督。???應(yīng)在驗(yàn)證主計(jì)劃（V

M

P

)或其他等同文件中明確規(guī)定并記錄現(xiàn)場(chǎng)驗(yàn)證程序的關(guān)鍵要素。?驗(yàn)證活動(dòng)應(yīng)采用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理方式，因其在項(xiàng)目階段或商業(yè)生產(chǎn)期間可能會(huì)產(chǎn)生變更，如需要，可根據(jù)從這些變更中所積累的知識(shí)和了解而重復(fù)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。應(yīng)清楚記錄用來支持驗(yàn)證活動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方式。?在驗(yàn)證主計(jì)劃的具體要求中，增加了：

?驗(yàn)證的偏差管理

?可接受標(biāo)準(zhǔn)

?對(duì)所需資源的評(píng)估

?持續(xù)驗(yàn)證策略，如需要，包括重新驗(yàn)證和/

或重新確認(rèn)。

?確認(rèn)驗(yàn)證用物料符合所要求的質(zhì)量，并且供應(yīng)企業(yè)具有合適的資質(zhì)水平。3.確認(rèn)和驗(yàn)證的組織與策劃?

新版：和草案相比，有以下區(qū)別：

?對(duì)于驗(yàn)證主計(jì)劃中的內(nèi)容，可以不限于驗(yàn)證主計(jì)劃，也可以在其他等同文件中規(guī)定。

?刪除了“方案與報(bào)告格式模版?！?/p>

?刪除了“計(jì)劃與時(shí)間表”

?刪除了“對(duì)所需資源的評(píng)估。”

?刪除了“確認(rèn)驗(yàn)證用物料符合所要求的質(zhì)量，并且供應(yīng)企業(yè)具有合適的資質(zhì)水平?！?/p>

?“持續(xù)驗(yàn)證策略，如需要，包括重新驗(yàn)證和/

或重新確認(rèn)?！弊?yōu)榱恕按_認(rèn)和驗(yàn)證策略，適當(dāng)時(shí)應(yīng)包括再確認(rèn)”3.確認(rèn)和驗(yàn)證的組織與策劃?

解讀：草案和新版除了繼續(xù)強(qiáng)調(diào)驗(yàn)證與確認(rèn)活動(dòng)貫穿于整個(gè)產(chǎn)品的生命周期，需要在驗(yàn)證活動(dòng)中實(shí)施并記錄用于支持驗(yàn)證活動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估外，也都強(qiáng)調(diào)了驗(yàn)證活動(dòng)必須由經(jīng)過培訓(xùn)的人員按照預(yù)先批準(zhǔn)的驗(yàn)證程序進(jìn)行。對(duì)于驗(yàn)證主計(jì)劃，歐盟不再要求驗(yàn)證主計(jì)劃是唯一的指導(dǎo)驗(yàn)證原則的文件，其他等效的文件也可以，例如：驗(yàn)證管理規(guī)程。對(duì)于驗(yàn)證主計(jì)劃的要求，更多的把驗(yàn)證主計(jì)劃當(dāng)做是一個(gè)驗(yàn)證的綱領(lǐng)性的文件，把一些可以在其他文件中規(guī)定的內(nèi)容，從驗(yàn)證主計(jì)劃必須的內(nèi)容中刪除。更加突出了其綱領(lǐng)文件的作用。?

新版GMP的征求意見稿，沒有完全參考?xì)W盟附錄，僅僅增加了一項(xiàng)保持持續(xù)驗(yàn)證狀態(tài)的策略，包括必要的再確認(rèn)和再驗(yàn)證。4.文件記錄，包括VMP?

舊版：舊版該部分內(nèi)容，僅3條。?

草案：和舊版相比，草案中細(xì)化了對(duì)于文件記錄的具體的要求，這里不一一列舉這些具體的要求變化。但是有幾點(diǎn)的變化是值得注意的：?

?如果驗(yàn)證方案是由第三方提供的，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在批準(zhǔn)前確認(rèn)該方案與公司規(guī)程的適用性與符合性。?

?項(xiàng)目執(zhí)行期間，任何對(duì)已批準(zhǔn)的方案所做的變更應(yīng)作為偏差來記錄，并進(jìn)行科學(xué)的論證。?

?驗(yàn)證過程中，相關(guān)負(fù)責(zé)人員應(yīng)授權(quán)正式放行到下一步，該授權(quán)可作為驗(yàn)證報(bào)告審批的一部分，或作為一個(gè)單獨(dú)的總結(jié)文件。若某些驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)或偏差尚未完全處理，但有評(píng)估文件認(rèn)為對(duì)下一個(gè)活動(dòng)沒有重大影響，則可以考慮有條件地批準(zhǔn)進(jìn)入驗(yàn)證下一階段。4.文件記錄，包括VMP?

草案中明確了企業(yè)可以直接采用第三方的驗(yàn)證方案，但是前提條件是企業(yè)必須對(duì)方案的適用性和符合性進(jìn)行審核，這點(diǎn)變化是基于一些企業(yè)大量使用第三方的驗(yàn)證機(jī)構(gòu)來協(xié)助完成本公司的驗(yàn)證。?

對(duì)于已批準(zhǔn)的方案的變更做為偏差來記錄而不是變更，更多的是基于避免企業(yè)通過變更標(biāo)準(zhǔn)來使驗(yàn)證符合要求的做法，但是個(gè)人認(rèn)為，如果企業(yè)有良好的變更體系，一樣的可以避免類似的活動(dòng)發(fā)生。很多驗(yàn)證活動(dòng)中的偏差，是不涉及到最終產(chǎn)品放行，也不會(huì)對(duì)下一步的驗(yàn)證產(chǎn)生影響，而驗(yàn)證活動(dòng)中，本身就會(huì)存在一些不確定的因素，調(diào)查出確切的

原因也需要耗費(fèi)大量的時(shí)間，因此，基于驗(yàn)證的風(fēng)險(xiǎn)考慮，可以在偏差沒有完成的前提下，進(jìn)入下一個(gè)階段。4.文件記錄，包括VMP?

新版：新版和草案之間的變化在于，?

?增加了“確認(rèn)文件在適當(dāng)時(shí)可以合并在一起，例如，安裝確認(rèn)（IQ）和運(yùn)行確認(rèn)（OQ）。?

?對(duì)于“如果驗(yàn)證方案是由第三方提供的，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在批準(zhǔn)前確認(rèn)該方案與公司規(guī)程的適用性與符合性”修訂為“如果驗(yàn)證方案和其它文件記錄由驗(yàn)證服務(wù)第三方提供，則應(yīng)由生產(chǎn)場(chǎng)所的適當(dāng)人員對(duì)文件記錄的適用性進(jìn)行確認(rèn)，在批準(zhǔn)前確認(rèn)其符合內(nèi)部程序。供應(yīng)商方案在使用前可以進(jìn)行文件記錄/測(cè)試增補(bǔ)?！?

?對(duì)于“項(xiàng)目執(zhí)行期間，任何對(duì)已批準(zhǔn)的方案所做的變更應(yīng)作為偏差來記錄，并進(jìn)行科學(xué)的論證?！毙抻啚椤霸趯?shí)施期間，對(duì)已批準(zhǔn)的方案進(jìn)行任何重大變更，例如，可接受標(biāo)準(zhǔn)、操作參數(shù)等，均應(yīng)記錄為偏差并經(jīng)過科學(xué)論證?！?.文件記錄，包括VMP?

解讀：新版的附錄的要求，更加明確和細(xì)致，對(duì)企業(yè)更有指導(dǎo)意義，同時(shí)，在保證驗(yàn)證文件的基本要求的GMP基本要去的基礎(chǔ)上，也賦予了企業(yè)一定的靈活度。例如：對(duì)于一些簡單的設(shè)備或者儀器，完全沒有必要設(shè)置單獨(dú)的IQ和OQ文件，去增加這個(gè)審批流程和文件的復(fù)雜性?；诂F(xiàn)在企業(yè)使用第三方驗(yàn)證的現(xiàn)狀，對(duì)使用第三方驗(yàn)證文件提出了要求。另外，也明確了哪些方案變更是需要走偏差流程的，避免了草案中一棒子打死一片的問題。對(duì)于驗(yàn)證活動(dòng)的偏差的處理思想，也體現(xiàn)了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的原則。?

新版GMP附錄，基本上借鑒了歐盟內(nèi)容，但是并沒有要求變更按照偏差走，而是可以按照變更流程進(jìn)行評(píng)估。5.設(shè)備、設(shè)施與公用工程確認(rèn)階段?

該章節(jié)的內(nèi)容，是本次附錄中變化較大的部分。?

舊版：舊版認(rèn)定的設(shè)備、設(shè)施與公用工程確認(rèn)階段是從DQ開始，但是從草案開始，URS納入納入到了確認(rèn)階段的內(nèi)容。草案：和舊版的變化內(nèi)容有：?

?增加了URS的確認(rèn)要求?

?在DQ中，明確了在該階段需要確證URS的要求?

?增加了工廠驗(yàn)收測(cè)試（FAT）和現(xiàn)場(chǎng)驗(yàn)收測(cè)試（SAT）的要求?

?在IQ中，增加了確認(rèn)安裝確認(rèn)與設(shè)計(jì)說明一致的要求?

?明確了根據(jù)設(shè)備復(fù)雜性，安裝確認(rèn)與運(yùn)行確認(rèn)也可以合并為安裝/運(yùn)行確認(rèn)（IO

Q

)來實(shí)施。?

?明確了PQ應(yīng)該證明最差條件，另外，明確了“除非有來自開發(fā)階段能夠證明該運(yùn)行范圍是可用的文件，否則測(cè)試應(yīng)該涵蓋預(yù)期工藝運(yùn)行范圍”?

?刪除了“已使用設(shè)施、系統(tǒng)和設(shè)備的確認(rèn)”的內(nèi)容5.設(shè)備、設(shè)施與公用工程確認(rèn)階段新版：和草案的變化內(nèi)容有：?

?增加了再確認(rèn)的內(nèi)容，明確了：“設(shè)備、設(shè)施、公用系統(tǒng)和系統(tǒng)應(yīng)以適當(dāng)?shù)念l次進(jìn)行評(píng)估，以確認(rèn)其仍處于受控狀態(tài)?！薄叭绻枰谝粋€(gè)特定時(shí)間周期內(nèi)進(jìn)行再驗(yàn)證，則應(yīng)對(duì)該時(shí)間周期進(jìn)行論證，并確定評(píng)估的標(biāo)準(zhǔn)。另外，應(yīng)評(píng)估在此期間進(jìn)行小型變更的可能性?！?

?FAT的要求，由必須的要求，變?yōu)檫m當(dāng)時(shí)。5.設(shè)備、設(shè)施與公用工程確認(rèn)階段解讀：這部分最大的變化在于首次將設(shè)備、設(shè)施和系統(tǒng)的驗(yàn)證起點(diǎn)，從DQ延伸至URS，這同樣是體現(xiàn)了驗(yàn)證貫穿于整個(gè)設(shè)備的生命周期的理念。其實(shí)最早的驗(yàn)證V模型的起點(diǎn)，就是URS。增加了FAT和SAT的內(nèi)容，則是基于GEP的管理理念在藥廠中越來越深入，越來越多的被藥廠在實(shí)際的活動(dòng)中應(yīng)用，同樣也是設(shè)備生命周期的一部分內(nèi)容，

納入到GMP中的體系中。IQ中，增加了需要確認(rèn)和設(shè)計(jì)說明一致，也體現(xiàn)了驗(yàn)證過程的延續(xù)性；IOQ文件可以合并，理由在文件章節(jié)已經(jīng)進(jìn)行了解讀。PQ中，明確了需要證明最差條件，同時(shí)，也明確了，除非有研發(fā)數(shù)據(jù)的支持，否則PQ應(yīng)該涵蓋預(yù)期工藝運(yùn)行的范圍。這點(diǎn)和FDA的工藝驗(yàn)證指南的理念是相同的。新版GMP附錄的設(shè)備確認(rèn)仍然是從DQ開始，這個(gè)可能是和考慮到國情的需要，但是個(gè)人認(rèn)為，未來這點(diǎn)會(huì)接軌。6.工藝驗(yàn)證草案和舊版除了在同步驗(yàn)證和部分內(nèi)容中一致外，其余基本上是重新寫了該章節(jié)，因此此處不再做過多的比較。新版和草案的變化在于：

?明確了，回顧性驗(yàn)證不再是一種被接受的方法

?在工藝驗(yàn)證方案中，刪除了“建議的時(shí)間表”6.工藝驗(yàn)證解讀：工藝驗(yàn)證章節(jié)也是此次修訂中，修改幅度最大的章節(jié)之一，其原因也是因?yàn)镮CHQ8/Q9/Q10及FDA工藝驗(yàn)證指南的發(fā)布，對(duì)于工藝驗(yàn)證的理念和定義，和以往發(fā)生了較大的變化。以往工藝驗(yàn)證中的前驗(yàn)證、同步驗(yàn)證和回顧性驗(yàn)證的概念，雖然在這個(gè)附錄中還部分保留了前驗(yàn)證和同步驗(yàn)證的概念，但是保留這些概念的目的個(gè)人認(rèn)為只是為了在說明一些問題時(shí)，保持理解的連續(xù)性。工藝驗(yàn)證現(xiàn)在已經(jīng)不在僅僅被定義為產(chǎn)品上市前的一種一次性的行為或者是割裂的某個(gè)時(shí)段的事情。它是涵蓋了產(chǎn)品的整個(gè)生命周期中的行為，也是一種持續(xù)進(jìn)行的活動(dòng)。歐盟的GMP雖然沒有象FDA那樣，明確將工藝驗(yàn)證分為三個(gè)階段，但是體現(xiàn)出來的基本理念是一致的，即質(zhì)量源于設(shè)計(jì)，工藝驗(yàn)證涵蓋產(chǎn)品的整個(gè)生命周期，包括研發(fā)。驗(yàn)證活動(dòng)，也不再是一個(gè)孤立的活動(dòng)，而是通過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估等工具，貫穿于產(chǎn)品的整個(gè)生命周期。另外，新產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證應(yīng)涵蓋所有的規(guī)格及使用到的生產(chǎn)線。新版GMP的附錄，并沒有禁止回顧性驗(yàn)證。7.運(yùn)輸驗(yàn)證舊版：無該內(nèi)容，草案中新增了該內(nèi)容。草案和新版沒有原則的差異，只是在個(gè)別的語言上做了細(xì)微的調(diào)整。解讀：運(yùn)輸驗(yàn)證是一個(gè)新的驗(yàn)證內(nèi)容，實(shí)際上，從質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的角度，運(yùn)輸過程往往并不由生產(chǎn)企業(yè)完成，而是由其他的運(yùn)輸單位完成，而這個(gè)過程對(duì)于產(chǎn)品質(zhì)量，又是非常關(guān)鍵的步驟，實(shí)際上，很多產(chǎn)品的投訴或者召回，往往是因?yàn)樵谶\(yùn)輸環(huán)節(jié)不受控，而導(dǎo)致。因此，需要通過運(yùn)輸驗(yàn)證，來確認(rèn)運(yùn)輸過程受控，是一個(gè)非常重要的工作。8.包裝驗(yàn)證舊版：無該內(nèi)容，草案中新增了該內(nèi)容。草案中，對(duì)于包裝驗(yàn)證的范圍限定為內(nèi)包裝工藝，但是在新版中，明確了包裝驗(yàn)證包括內(nèi)包裝和外包裝。解讀：過去，對(duì)于包裝工藝的驗(yàn)證往往是通過容器的密封性驗(yàn)證或者是在產(chǎn)品工藝驗(yàn)證中進(jìn)行，很少將包裝工藝做為單獨(dú)的一個(gè)驗(yàn)證內(nèi)容。很多時(shí)候，會(huì)因?yàn)楹雎园b工藝的參數(shù)變化，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。新版的附錄，沒有該內(nèi)容。9.公用工程系統(tǒng)驗(yàn)證舊版：無該內(nèi)容，草案中新增了該內(nèi)容。草案和新版沒有原則上的差異。解讀：公用工程系統(tǒng)的驗(yàn)證要求，和設(shè)備的驗(yàn)證類似，歐盟在此處強(qiáng)調(diào)了公用工程系統(tǒng)的驗(yàn)證應(yīng)考慮到季節(jié)的變化，因?yàn)橥饨绲沫h(huán)境變化，往往會(huì)對(duì)系統(tǒng)產(chǎn)生影響，例如：倉庫的溫濕度驗(yàn)證等，因此這類系統(tǒng)除了設(shè)備驗(yàn)證的要求外，還需要考慮到季節(jié)對(duì)于驗(yàn)證的影響。另外，歐盟在此處提出了使用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來判定直接影響或者間接影響產(chǎn)品質(zhì)量的系統(tǒng)，這點(diǎn)和ISPE的要求類似。新版無此章節(jié)。10.分析方法驗(yàn)證舊版：無該內(nèi)容，草案中新增了該內(nèi)容。草案和新版沒有原則上的差異。解讀：附錄15中，明確了哪些分析方法需要進(jìn)行驗(yàn)證，特別注意的是，附錄15提出了，需要對(duì)潔凈室的表面微生物的監(jiān)測(cè)方法進(jìn)行驗(yàn)證，證明表面微生物的監(jiān)測(cè)不受消毒劑的影響。額外的，對(duì)于有抑菌作用的產(chǎn)品的環(huán)境監(jiān)測(cè)，在環(huán)境監(jiān)測(cè)中，同樣需要考慮到產(chǎn)品可能對(duì)環(huán)境監(jiān)測(cè)方法的影響。11.清潔驗(yàn)證草案和舊版的主要變化在于：

?草案中提出了“當(dāng)將不同的設(shè)備歸為一類時(shí),最好能夠就進(jìn)行清潔驗(yàn)證的特定的設(shè)備的選擇原因進(jìn)行論證。”

?草案中明確提出了，目測(cè)合格可以作為清潔驗(yàn)證可接受標(biāo)準(zhǔn)之一，但是不能是唯一的標(biāo)準(zhǔn)。

?草案中提出了“清潔驗(yàn)證程序可能會(huì)花費(fèi)一些時(shí)間來完成，并且可能需要在每個(gè)批次完成后通過持續(xù)的確證來進(jìn)行驗(yàn)證。需要評(píng)估從確證中得到支持設(shè)備潔凈這一結(jié)論的數(shù)據(jù)?！?/p>

?草案中提出了，在清潔驗(yàn)證中，應(yīng)考慮到清潔程序自動(dòng)化的程度，應(yīng)對(duì)公用工程特定正常操作范圍進(jìn)行驗(yàn)證。當(dāng)進(jìn)行人工清潔時(shí)，應(yīng)進(jìn)行評(píng)估來確定影響清潔效果的可變因素，如操作者、規(guī)程的詳盡程度，諸如沖洗次數(shù)等。

?草案中，明確了“可攜帶產(chǎn)品殘留限度，應(yīng)基于毒理評(píng)價(jià)確定產(chǎn)品特定的日允許暴露量（P

D

E

)數(shù)值。應(yīng)在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中記錄所選定日允許暴露量數(shù)值的論證，包括所有支持性參考文件?？山邮軜?biāo)準(zhǔn)應(yīng)考慮到工藝設(shè)備鏈中多個(gè)設(shè)備的潛在累積影響。11.清潔驗(yàn)證草案中，明確了“應(yīng)在驗(yàn)證期間評(píng)估潛在的微生物和/

或如果相關(guān)的內(nèi)毒素污染?！?/p>

?草案中，明確了“當(dāng)進(jìn)行階段性生產(chǎn)時(shí)，應(yīng)考慮同品種不同批次之間的簡單清潔，階段性生產(chǎn)的最大間隔（間隔時(shí)間和批次數(shù)量）應(yīng)該源于清潔驗(yàn)證。

?草案中，明確了“當(dāng)采用最差情況產(chǎn)品的作為清潔驗(yàn)證模型，應(yīng)對(duì)選擇最差情況產(chǎn)品的原理進(jìn)行論證，并對(duì)新產(chǎn)品對(duì)現(xiàn)場(chǎng)的影響進(jìn)行評(píng)估。當(dāng)使用多用途設(shè)備而沒有單個(gè)最差情況產(chǎn)品時(shí)，選擇最差情況應(yīng)考慮毒性、日允許暴露量（P

D

E

)數(shù)值與溶解度。應(yīng)對(duì)所使用的每種清潔方法進(jìn)行最差情況清潔驗(yàn)證。

草案中，明確了“清潔驗(yàn)證方案中應(yīng)列明取樣位置、取樣位置選擇原理，并確定可接受標(biāo)準(zhǔn)?！?/p>

?草案中，明確了“在清潔的最后階段根據(jù)取樣位置進(jìn)行擦拭取樣和/或沖淋取樣或采用其他取樣方法。擦拭用材質(zhì)不能影響測(cè)試結(jié)果。如果采用沖淋方法，應(yīng)對(duì)清潔過程的最后沖淋水進(jìn)行取樣。設(shè)備中任何材質(zhì)使用的所有取樣方法的回收率必須符合要求。

?草案中，明確了“清潔規(guī)程執(zhí)行的次數(shù)應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并符合可接受標(biāo)準(zhǔn)，來證明清潔方法經(jīng)過驗(yàn)證?！?/p>

?草案中，明確了“對(duì)于研究用藥或不經(jīng)常生產(chǎn)的產(chǎn)品，可用清潔確證代替清潔驗(yàn)證。如果使用，每個(gè)批次后進(jìn)行的清潔確證應(yīng)遵循本附錄本節(jié)的原則。”

?草案中，明確了”當(dāng)清潔驗(yàn)證已經(jīng)證明無效或不適合某些設(shè)備，那么每種產(chǎn)品應(yīng)使用專用的設(shè)備。”11.清潔驗(yàn)證新版和草案的變化在于：

?草案中，是不同類型的設(shè)備歸為一類，需要進(jìn)行論證，新版中，是同類型的設(shè)備歸為一類，則需要論證為什么選擇特定的設(shè)備。新版的規(guī)定，更符合大多數(shù)企業(yè)的做法，也更合理，同類型的設(shè)備歸為一類，然后選擇其中的一個(gè)做為清潔驗(yàn)證的目標(biāo)，是比較常用的做法。

?新版中，刪除了“當(dāng)進(jìn)行人工清潔時(shí)，應(yīng)進(jìn)行評(píng)估來確定影響清潔效果的可變因素，如操作者、規(guī)程的詳盡程度，諸如沖洗次數(shù)等?！倍菍⒃搩?nèi)容的含義，放