有害物的生物轉(zhuǎn)化

關(guān)于有害物的生物轉(zhuǎn)化第1頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月生物轉(zhuǎn)化氧化還原水解結(jié)合第一相反應(yīng)第二相反應(yīng)

外源化學(xué)物排出體外生物轉(zhuǎn)化的反應(yīng)類型引入極性基團(tuán)，增加分子極性與內(nèi)源親水物質(zhì)結(jié)合，增加親水性第2頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月

二、第一相反應(yīng)：從親脂性到極性（一）氧化：最重要的1相反應(yīng)醛脫氫酶醇脫氫酶胺氧化酶氧化反應(yīng)微粒體混合功能氧化酶非微粒體混合功能氧化酶脂肪族羥化芳香族羥化環(huán)氧化反應(yīng)S-氧化反應(yīng)O-脫烷基反應(yīng)S-脫烷基反應(yīng)N-羥化反應(yīng)金屬脫烷基反應(yīng)氧化脫鹵反應(yīng)N-脫烷基反應(yīng)脫硫反應(yīng)第3頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月（一）氧化反應(yīng)1、MFOS催化的氧化反應(yīng)MFOS(microsomalmixedfunctionoxidasesystem)：微粒體混合功能氧化酶主要存在于肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中；特異性低：可催化幾乎所有環(huán)境化學(xué)物的氧化反應(yīng)；第4頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月MFOS酶的結(jié)構(gòu)示意圖第5頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月(1)組成：由多種酶構(gòu)成的多酶系統(tǒng)。CytP450（P448)NADPH（輔酶II）Cytb-5NADH（輔酶I）環(huán)氧化物水化酶；

黃素蛋白單加氧酶（FAD)第6頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月(2)反應(yīng)

RH+NADPH+H++O2ROH+H2O+NADP+

底物還原型輔酶Ⅱ氧化產(chǎn)物MFOS第7頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月(3)催化的反應(yīng)類型第8頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月A、脂肪族羥化

RCH3RCH2OHOPOONCH3CH3NCH3CH3PNCH3CH3NCH3CH3O[o]POONCH3CH3NCH3CH3PNCH2OHCH3NCH3CH3O八甲磷N-羥甲基八甲磷毒性增加10倍第9頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月B、芳香族羥化第10頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月C：環(huán)氧化反應(yīng)脂肪族烯烴：芳香環(huán)氧化反應(yīng)第11頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月D、脫烷基反應(yīng)☆與N-、O-、S-相結(jié)合的烷基☆是藥物、殺蟲劑和N-烷基外源化學(xué)物的共同反應(yīng)。煙堿去甲基煙堿R-O-CH3[R-O-CH2OH]ROH+HCHOR-S-CH3[R-S-CH2OH]RSH+HCHORNH-R`-R``胺RNH2+R`-CO–R酮[O]第12頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月E、脫氨基反應(yīng)伯胺類化合物，在鄰近N原子的C原子上發(fā)生氧化：R-CH3-NH2R-CHO+NH3F、N-羥化反應(yīng)氨基上的一個H與氧結(jié)合。不致癌

致癌可使血紅蛋白氧化第13頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月G、烷基金屬脫烷基反應(yīng)Pb(C2H5)4Pb(C2H5)3Pb(C2H5)2H、S-氧化反應(yīng)硫醚類化合物，S原子被氧化，形成亞砜、砜

R-S-R’R-SO-R’R-SO2-R’

硫醚亞砜砜第14頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月鹵代烴氧化成鹵代醇，不穩(wěn)定，脫去鹵素。I、氧化脫鹵反應(yīng)R-CH2XR-CHOHRCHO+HXDDTDDEDDA第15頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月2、非MFOS催化的氧化反應(yīng)主要催化有醇、醛、酮功能基團(tuán)的外源化學(xué)物

(1)醇脫氫酶：存在于胞液中：

RCH2OH+NAD(P)+RCHO+HAD(P)H2+(2)醛脫氫酶：存在于肝細(xì)胞線粒體和胞液中：

RCHO+NAD(P)+RCOOH+HAD(P)H2+(3)胺氧化酶：主要存在于線粒體單胺氧化酶（monoamineoxidase):RCH2NH2+[O]RCHO+NH3+H2O二胺氧化酶：催化二胺類氧化形成醛。第16頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）還原反應(yīng)還原反應(yīng)發(fā)生條件：①存在局部性還原環(huán)境

②某些酶可在有氧條件下催化還原反應(yīng)

③氧化還原反應(yīng)中的可逆反應(yīng)

還原酶：肝、腎和肺的微粒體和胞液以及腸道中。第17頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月還原反應(yīng)含鹵素基團(tuán)還原反應(yīng)羰基還原反應(yīng)含氮基團(tuán)還原反應(yīng)含硫基團(tuán)還原反應(yīng)無機(jī)化合物還原第18頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月

醛類和酮類可分別還原成伯醇和仲醇。

RCHORCH2OH醛伯醇酮

仲醇乙醇乙醛

醇脫氫酶1.羰基還原反應(yīng)第19頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月2．含氮基團(tuán)還原反應(yīng)（1）硝基還原反應(yīng)硝基苯亞硝基苯苯羥胺苯胺（2）偶氮還原反應(yīng)R-N=N-R’R-NH2+R’NH2

脂溶性偶氮化合物：易被腸道吸收，主要在肝微粒體和腸道中還原；非脂溶性偶氮化合物：不易吸收，主要在腸道中被腸道菌叢還原。（3）N-氧化物還原第20頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月3．含硫基團(tuán)還原反應(yīng)

二硫化物、亞砜化合物等可在體內(nèi)被還原。三硫磷亞砜三硫磷第21頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月4．含鹵素基團(tuán)還原反應(yīng)

與碳原子結(jié)合的鹵素被氫原子取代。

例1：在NADPH-CytP450催化下：

CCl4+NADPHCCl3˙+HCl

CCl3˙破壞肝細(xì)胞膜脂質(zhì)結(jié)構(gòu)

例2：F3CH-CH2BrF3CH-CH2˙F3CH-CH3

破壞肝細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)。

5．無機(jī)化合物還原AsO42-

AsO32-+H2O第22頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月

在水解酶的催化下，化學(xué)物與水發(fā)生化學(xué)反應(yīng)而引起化學(xué)物分解的反應(yīng)。水解酶：血漿、肝、腎、腸、肌肉和神經(jīng)組織（三）水解反應(yīng)水解反應(yīng)酯類水解反應(yīng)酰胺類水解反應(yīng)水解脫鹵反應(yīng)環(huán)氧化物的水化反應(yīng)第23頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月1、脂類水解反應(yīng)

RCOOR’+H2ORCOOH+R’OH

許多有機(jī)磷殺蟲劑在體內(nèi)的主要代謝方式：2、酰胺類水解反應(yīng)：酰胺：羧酸中的-OH被-NH2所取代。酰胺通式：R-CO-NH2或R-CO-NH-R’。R-CO-NH-R’+H2OR-COOH+R’NH2

第24頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月3、水解脫鹵反應(yīng)：例如：

DDT水解脫鹵DDE(毒性降低、可繼續(xù)轉(zhuǎn)化為易排泄物)

人體吸收的DDT，60%可經(jīng)此途徑轉(zhuǎn)化。4、環(huán)氧化物的水化反應(yīng)水化反應(yīng)(水合反應(yīng))：含雙鍵或三鍵化合物在酶催化下與水分子結(jié)合。H2C=CH2+H2OCH3CH2OH

芳烴類和脂肪族烴類化合物環(huán)氧化物二氫二醇化合物DDT-脫氯化氫酶[O]水化反應(yīng)酶第25頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月三、第二相反應(yīng)（結(jié)合反應(yīng)，Conjugation)：從極性到親水性結(jié)合反應(yīng)：進(jìn)入體內(nèi)的外源化學(xué)物在代謝過程中與某些其他內(nèi)源性化學(xué)物或基團(tuán)發(fā)生的生物合成反應(yīng)，形成的產(chǎn)物稱結(jié)合物。

第26頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月結(jié)合反應(yīng)葡萄糖醛酸結(jié)合甲基結(jié)合氨基酸結(jié)合乙酰結(jié)合谷胱甘肽結(jié)合硫酸結(jié)合

根據(jù)與外源化學(xué)物結(jié)合的結(jié)合劑不同，可將結(jié)合反應(yīng)分為以下幾種類型：第27頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月發(fā)生結(jié)合反應(yīng)的功能基團(tuán)的類型結(jié)合反應(yīng)功能基團(tuán)葡萄糖醛酸-OH,-COOH,-NH2,-SH,-CH硫酸Aromatic-OH,aromatic-NH2,alcohols谷胱甘肽Epoxides,organichalides乙?；?NH2,-SO2NH2,hydrazines氨基酸Aromatic-NH2,-COOH甲基Aromatic-OH,-NH2,-NH,-SH第28頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月G-1-P+UTPUDP-GUDP-G脫氫酶COOHOOUDP(UDP-GA,葡萄糖醛酸)NAD+NADH++H+(一)葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)（Glucuronicconjugation)

在葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶催化下，將葡萄糖醛酸基結(jié)合到外源化學(xué)物的-OH、-COOH等極性基團(tuán)上。第29頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月形成O-葡萄糖醛酸化物形成N-葡萄糖醛酸化物形成S-葡萄糖醛酸化物第30頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）硫酸結(jié)合反應(yīng)

(SulfateConjugation)主要在肝、腎、胃和腸中進(jìn)行。★硫酸首先需要被激活:SO42-+ATPAPS+PPi(ATP硫酸化酶)APS+ATPPAPS+PAP（ATP激酶）

PAPS：

3-磷酸腺苷-5-磷酸硫酸ATP：三磷酸腺苷第31頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月通常，硫酸結(jié)合后，親水性大大加強(qiáng),毒性降低。但也存在毒性增加的情況?！镌僭诨腔D(zhuǎn)移酶的催化下與醇類、酚類或胺類結(jié)合為硫酸酯。苯胺N-苯基氨基磺酸酯第32頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月（三）谷胱甘肽結(jié)合

(Glutathioneconjugation)在谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶的催化下進(jìn)行酶：存在于肝、腎細(xì)胞的微粒體中可與鹵代芳香烴、鹵代硝基苯、環(huán)氧化物等結(jié)合體內(nèi)重要解毒機(jī)制。谷胱甘肽的結(jié)構(gòu)：(G-SH)第33頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月環(huán)氧化物的解毒：?。◇w內(nèi)大量親電子化合物的出現(xiàn)，將使GSH耗竭，出現(xiàn)嚴(yán)重?fù)p害環(huán)氧溴化苯：強(qiáng)肝臟毒物第34頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月（四）其他結(jié)合反應(yīng)1、乙酰結(jié)合：☆可與芳香胺類，酰肼類、磺胺類化合物等結(jié)合☆可掩蓋氨基，但水溶性降低。第35頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月2、氨基酸結(jié)合帶－COOH的外源化合物與氨基酸肽式結(jié)合，以甘氨酸為主．

C6H5COOH+NH2CH2COOH

C6H5CONHCH2COOH+H2O

苯甲酸甘氨酸馬尿酸第36頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月3、甲基結(jié)合由甲基轉(zhuǎn)移酶催化，由S-腺苷氮氨酸提供甲基可甲基化的化合物：多酚類、硫醇類、胺類、氮雜環(huán)化合物、重金屬等體內(nèi)生物胺失活的主要方式，但產(chǎn)物水溶性常降低。甲基嵌入位置：-O,-N,-S4、環(huán)氧化物水解酶（Epoxidehydrolase)第37頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月生物轉(zhuǎn)化的作用

●通常：轉(zhuǎn)化極性及水溶性增加易于排泄毒性降低或消失生物失活(bio-inactivation)●例外：

轉(zhuǎn)化水溶性降低、毒性增加生物活化(bio-acivation)。第38頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月四、生物活化（一）I相反應(yīng)過程中的生物活化：肝細(xì)胞壞死神經(jīng)毒性肝癌第39頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月可使血紅素變性致癌CCl4,CHCl3·CCl3肝、腎細(xì)胞壞死第40頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）通過II相反應(yīng)活化形成的硝離子和羰離子具有很強(qiáng)的親核性，能與RNA，DNA和蛋白質(zhì)等大分子結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞死亡或腫瘤．苯胺葡萄糖醛酸結(jié)合產(chǎn)物在酸性條件下分解，形成羥基苯胺，親電子化合物，導(dǎo)致膀胱癌。第41頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月硫酸結(jié)合產(chǎn)物，轉(zhuǎn)化為具有高度活性的化合物。二溴乙烷，谷胱苷肽結(jié)合產(chǎn)物，轉(zhuǎn)化為高度親電子化合物。致畸，致癌。第42頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月五、生物轉(zhuǎn)化的復(fù)雜性(一)生物轉(zhuǎn)化的多樣性(二)生物轉(zhuǎn)化的連續(xù)性(三)代謝轉(zhuǎn)化的兩重性解毒與生物活化(毒性加強(qiáng))第43頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月(四)代謝飽和狀態(tài)毒物的代謝途徑,可因劑量的不同產(chǎn)生差異例如：氯乙烯。正常代謝：氯乙烯醇脫氫酶氯乙醇氯乙醛氯乙酸氯乙烯代謝飽和時：MFO環(huán)氧氯乙烯氯乙醛誘變、致癌溴苯：正常：MFO作用下環(huán)氧溴苯70%與GSH結(jié)合解毒代謝飽和：GSH(谷胱甘肽)消耗環(huán)氧溴苯積累肝細(xì)胞損害第44頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月六、影響生物轉(zhuǎn)化的因素（一）物種差異和個體差異１、代謝酶的種類不同OOOOHCOOC2H5OOHOOOOHCOOC2H5OOHOHOCH2CH2OOOHCOOHOOHManrabbit抗凝劑第45頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月2、代謝酶的活性不同。Glucuronide(葡萄糖苷酸)Sulfate(硫酸鹽)Cat貓087Man人2371Rat鼠2568Rabbit兔4645Pig豬1000苯酚(Phenol)結(jié)合反應(yīng)（占總排泄％）第46頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2