第十一章雜環(huán)類(lèi)藥物的質(zhì)量分析

學(xué)習(xí)目標(biāo)1.熟悉異煙肼和鹽酸氯丙嗪的質(zhì)量分析過(guò)程和鑒別、質(zhì)檢查及含量測(cè)定方法。2.了解異煙肼和鹽酸氯丙嗪的結(jié)構(gòu)。目前一頁(yè)\總數(shù)四十二頁(yè)\編于十八點(diǎn)雜環(huán)化合物：

指環(huán)狀有機(jī)化合物的碳環(huán)中夾雜有非碳原子（如O、S、N等）的化合物。非碳原子稱(chēng)為雜原子目前二頁(yè)\總數(shù)四十二頁(yè)\編于十八點(diǎn)具有雜環(huán)結(jié)構(gòu)的藥物很多，例如吡啶類(lèi)、吲哚類(lèi)、托烷類(lèi)、喹諾酮類(lèi)、吩噻嗪類(lèi)、苯并二氮卓類(lèi)等。本章主要介紹吡啶類(lèi)藥物異煙肼和吩噻嗪類(lèi)藥物鹽酸氯丙嗪的質(zhì)量分析。異煙肼

目前三頁(yè)\總數(shù)四十二頁(yè)\編于十八點(diǎn)第一節(jié)異煙肼的質(zhì)量分析

異煙肼是一種抗結(jié)核藥，它的化學(xué)結(jié)構(gòu)為4-吡啶甲酰肼，是以4-甲基吡啶為原料，在金屬釩催化劑的催化下，與空氣中的氧作用，氧化成為異煙酸；再和水合肼縮合制備而成?！吨袊?guó)藥典》2010年版除了收載異煙肼原料，還收載了異煙肼片、注射用異煙肼等劑型。目前四頁(yè)\總數(shù)四十二頁(yè)\編于十八點(diǎn)一、異煙肼的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

異煙肼原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)查閱（《中國(guó)藥典》2010年版第二部294頁(yè)）。通過(guò)課前預(yù)習(xí)，思考完成下列問(wèn)題？

1.你能自己在中國(guó)藥典上找到注射用異煙肼的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)嗎？2.分析異煙肼分子結(jié)構(gòu)上有哪些官能團(tuán)。目前五頁(yè)\總數(shù)四十二頁(yè)\編于十八點(diǎn)二、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)解讀（一）鑒別（二）檢查（三）含量測(cè)定目前六頁(yè)\總數(shù)四十二頁(yè)\編于十八點(diǎn)第1節(jié)吡啶類(lèi)藥物

一、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)異煙肼

尼可剎米

均含吡啶環(huán)目前七頁(yè)\總數(shù)四十二頁(yè)\編于十八點(diǎn)二、性質(zhì)（1）吡啶環(huán)上N原子：弱堿性pKb～8.8，可用非水滴定法測(cè)定含量或與重金屬鹽的沉淀反應(yīng)鑒別（2）吡啶環(huán)可發(fā)生開(kāi)環(huán)反應(yīng)，可用于吡啶類(lèi)藥物的鑒別（3）共軛結(jié)構(gòu)：UV、IR吸收（4）水解性：易水解，遇堿水解后，釋放二乙胺，能使?jié)駶?rùn)的紅色石蕊試紙變藍(lán)色，故可進(jìn)行鑒別。目前八頁(yè)\總數(shù)四十二頁(yè)\編于十八點(diǎn)（一）鑒別（一）酰肼基團(tuán)的反應(yīng)（異煙肼的鑒別）1、與氨制硝酸銀試液反應(yīng)異煙肼的吡啶環(huán)γ位上被酰肼基取代，酰肼基具有較強(qiáng)的還原性，可與不同的氧化試劑反應(yīng)。在酸性條件下可與溴酸鉀、碘、溴、硝酸銀等反應(yīng)，生成異煙酸并同時(shí)放出氮?dú)狻．悷熾?AgNO3異煙酸銀+N2+(白色）Ag目前九頁(yè)\總數(shù)四十二頁(yè)\編于十八點(diǎn)

2.縮合反應(yīng)

異煙肼+香草醛-H2O異煙腙（黃色）熔點(diǎn)為228～231℃方法：取異煙肼約0.1g，加水5ml溶解后，加10％香草醛的乙醇溶液1ml，搖勻，微熱，放冷，即析出黃色結(jié)晶；濾過(guò)，用稀乙醇重結(jié)晶，在105℃干燥后，依法測(cè)定熔點(diǎn)，熔點(diǎn)為228～231℃，熔融時(shí)同時(shí)分解。目前十頁(yè)\總數(shù)四十二頁(yè)\編于十八點(diǎn)3、紅外光譜法該法是專(zhuān)屬性很強(qiáng)的鑒別方法，其紅外光吸收?qǐng)D譜應(yīng)依次與對(duì)照的圖譜一致。4、高效液相色譜法該法具有較強(qiáng)的分離能力，且有較高的靈敏度，在含量測(cè)定項(xiàng)下記錄的色譜圖中，供試品主峰的保留時(shí)間應(yīng)與對(duì)照品主峰的保留時(shí)間一致。目前十一頁(yè)\總數(shù)四十二頁(yè)\編于十八點(diǎn)（二）尼可剎米的鑒別1.水解反應(yīng)

尼可剎米

二乙胺（臭氣）

能使?jié)駶?rùn)的紅色石蕊試紙變藍(lán)NaOH△2.戊烯二醛反應(yīng)

方法：取本品1滴，加水50ml，搖勻，分取2ml，加溴化氰試液2ml與2.5％苯胺溶液3ml，搖勻，溶液漸顯黃色。目前十二頁(yè)\總數(shù)四十二頁(yè)\編于十八點(diǎn)3.2,4-二硝基氯苯反應(yīng)在無(wú)水條件下，將吡啶及某些衍生物與2,4-二硝基氯苯混合共熱或使其熱至熔融，冷卻后加醇制氫氧化鉀溶液將殘?jiān)芙猓芤撼首霞t色的反應(yīng)。目前十三頁(yè)\總數(shù)四十二頁(yè)\編于十八點(diǎn)思考與交流1.請(qǐng)問(wèn)異煙肼吡啶環(huán)上的Ｎ原子是堿性原子嗎？2.異煙肼上的酰肼基與氨制硝酸銀反應(yīng)，是利用它的什么化學(xué)性質(zhì)？目前十四頁(yè)\總數(shù)四十二頁(yè)\編于十八點(diǎn)1、酸堿度異煙肼在酸或堿的存在下，酰肼可水解生成異煙酸和游離肼。影響水解的因素有光、溫度、pH等。（二）檢查目前十五頁(yè)\總數(shù)四十二頁(yè)\編于十八點(diǎn)2、游離肼來(lái)源：1）合成工藝中：原料引入

2）貯藏過(guò)程中：降解產(chǎn)生游離肼:毒性大，是一種誘變劑和致癌物質(zhì)國(guó)內(nèi)外藥典多數(shù)規(guī)定了異煙肼及其制劑中游離肼的限度檢查。方法：薄層色譜法檢查異煙肼原料和注射用異煙肼中的游離肼。肼＋對(duì)二甲基苯甲醛→腙(顯色)對(duì)照——硫酸肼顯色——對(duì)二甲氨基苯甲醛規(guī)定——在硫酸肼斑點(diǎn)相應(yīng)的位置上，供試品不得顯黃色斑點(diǎn)。目前十六頁(yè)\總數(shù)四十二頁(yè)\編于十八點(diǎn)3、有關(guān)物質(zhì)異煙肼生產(chǎn)中所用原料主要包括異煙酸和水合肼,異煙酸是其主要降解產(chǎn)物《中國(guó)藥典》2010年采用高效液相色譜法為有關(guān)物質(zhì)(異煙酸及其他有關(guān)物質(zhì))進(jìn)行限量檢查。4、其他檢查溶液的澄清度、干燥失重、熾灼殘?jiān)⒅亟饘贆z查等。目前十七頁(yè)\總數(shù)四十二頁(yè)\編于十八點(diǎn)思考與交流1.異煙肼為什么要進(jìn)行酸堿度檢查？2.異煙肼中游離肼的檢查，《中國(guó)藥典》2010年版采用什么方法檢查？3.什么是“有關(guān)物質(zhì)”，為什么采用高效液相色譜法進(jìn)行檢查？目前十八頁(yè)\總數(shù)四十二頁(yè)\編于十八點(diǎn)高效液相色譜法：《中國(guó)藥典》2010年版規(guī)定異煙肼的含量測(cè)定：照高效液相色譜法（附錄VD）測(cè)定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以0.02mol/L磷酸氫二鈉溶液（用磷酸調(diào)pH值至6.0）-甲醇（85:15）為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為262nm。理論板數(shù)按異煙肼峰計(jì)算不低于4000。測(cè)定法取本品適量，精密稱(chēng)定，加水溶解并稀釋制成每1ml中約含0.1mg的溶液，精密量取10μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取異煙肼對(duì)照品適量，精密稱(chēng)定。同法測(cè)定。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。（三）含量測(cè)定目前十九頁(yè)\總數(shù)四十二頁(yè)\編于十八點(diǎn)思考與交流1.試比較異煙肼原料和異煙肼片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的不同。2.試比較新版藥典與《中國(guó)藥典》2005年版對(duì)異煙肼原料和異煙肼片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)做了怎樣的改進(jìn)？為什么？目前二十頁(yè)\總數(shù)四十二頁(yè)\編于十八點(diǎn)第二節(jié)鹽酸氯丙嗪的質(zhì)量分析

鹽酸氯丙嗪是一種抗精神病藥，它的化學(xué)結(jié)構(gòu)為N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺鹽酸鹽。本品制備以鄰氯苯甲酸和間氯苯胺為原料，進(jìn)行Ullmann反應(yīng)，在高溫脫竣后，與硫熔融，環(huán)合成2-氯吩噻嗪母環(huán)，再與N,N-二甲基-3-氯-丙胺縮合，最后成鹽酸鹽?！吨袊?guó)藥典》2010年版除了收載鹽酸氯丙嗪原料，還收載了鹽酸氯丙嗪片、鹽酸氯丙嗪注射液等劑型。目前二十一頁(yè)\總數(shù)四十二頁(yè)\編于十八點(diǎn)一、鹽酸氯丙嗪的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)鹽酸氯丙嗪原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)查閱（《中國(guó)藥典》2010年版第二部784頁(yè)）。通過(guò)課前預(yù)習(xí)，思考完成下列問(wèn)題？

1.你能在中國(guó)藥典上找到鹽酸氯丙嗪注射液的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)嗎？2.你能判斷鹽酸氯丙嗪分子結(jié)構(gòu)上的

10位側(cè)鏈上的N原子堿性強(qiáng)弱嗎？目前二十二頁(yè)\總數(shù)四十二頁(yè)\編于十八點(diǎn)二、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)解讀（一）鑒別（二）檢查（三）含量測(cè)定目前二十三頁(yè)\總數(shù)四十二頁(yè)\編于十八點(diǎn)（一）鑒別1、與氧化劑的顯色反應(yīng)

鹽酸氯丙嗪結(jié)構(gòu)中的硫氮雜蒽母核易被氧化，具有還原性，可被硝酸或硫酸氧化而呈色。[鑒別]取本品約10mg，加水1ml溶解后，加硝酸5滴，即顯紅色，漸變?yōu)辄S色。目前二十四頁(yè)\總數(shù)四十二頁(yè)\編于十八點(diǎn)2、紫外分光光度法鹽酸氯丙嗪結(jié)構(gòu)中的硫氮雜蒽母核為三環(huán)共軛的π系統(tǒng)，有較強(qiáng)的紫外吸收。國(guó)內(nèi)外藥典常利用紫外吸收光譜中的最大吸收波長(zhǎng)、最小吸收波長(zhǎng)或利用最大吸收波長(zhǎng)處的吸光度或吸光系數(shù)進(jìn)行鑒別。鹽酸氯丙嗪紫外吸收特征具有三個(gè)峰值205nm、254nm和300nm附近，兩個(gè)谷220nm和280nm附近；如若被氧化則有四個(gè)吸收峰，借此可用于判斷藥品中有無(wú)氧化物。目前二十五頁(yè)\總數(shù)四十二頁(yè)\編于十八點(diǎn)3、紅外光譜法《中國(guó)藥典》2010年版用紅外分光光度法鑒別本類(lèi)藥物。其紅外吸收?qǐng)D譜應(yīng)與對(duì)照的圖譜一致。4、氯化物反應(yīng)

鹽酸氯丙嗪為鹽酸鹽，溶液中含氯離子，顯氯化物的鑒別反應(yīng)。目前二十六頁(yè)\總數(shù)四十二頁(yè)\編于十八點(diǎn)思考與交流1.鹽酸氯丙嗪還可用哪些方法進(jìn)行鑒別？2.你能說(shuō)出用紫外分光光度法鑒別鹽酸氯丙嗪藥品中有無(wú)氧化物的依據(jù)嗎？目前二十七頁(yè)\總數(shù)四十二頁(yè)\編于十八點(diǎn)雜質(zhì)來(lái)源：生產(chǎn)過(guò)程中:原料藥可能引入一般雜質(zhì)外;還可能引入一些氯吩噻嗪和間氯二苯等特殊雜質(zhì)。貯存過(guò)程中:可能被氧化而產(chǎn)生一些氧化產(chǎn)物等雜質(zhì)?！吨袊?guó)藥典》2010版規(guī)定對(duì)鹽酸氯丙嗪除檢查重金屬、水分和熾灼殘?jiān)纫话汶s質(zhì)外，還需檢查鹽酸氯丙嗪溶液的澄清度與顏色、有關(guān)物質(zhì)等特殊雜質(zhì)。（二）檢查目前二十八頁(yè)\總數(shù)四十二頁(yè)\編于十八點(diǎn)1、酸度溶液的澄清度與顏色。檢查鹽酸氯丙嗪溶液澄清度的目的在于：主要控制游離氯丙嗪特殊雜質(zhì)。鹽酸氯丙嗪在貯存過(guò)程中，會(huì)被氧化而呈色，因此應(yīng)檢查溶液的顏色。目前二十九頁(yè)\總數(shù)四十二頁(yè)\編于十八點(diǎn)2、有關(guān)物質(zhì)鹽酸氯丙嗪在生產(chǎn)過(guò)程中，原料藥中會(huì)引入氯吩噻嗪和間氯二苯胺等有關(guān)物質(zhì)雜質(zhì)。方法：《中國(guó)藥典》2010版規(guī)定其有關(guān)物質(zhì)的檢查方法為T(mén)LC法。注：1）TLC法應(yīng)在避光條件下操作，因氯丙嗪遇光不穩(wěn)定。

2）溶液也應(yīng)該臨用時(shí)新配制，否則雜質(zhì)斑點(diǎn)增多，影響檢查結(jié)果。目前三十頁(yè)\總數(shù)四十二頁(yè)\編于十八點(diǎn)3、其他檢查干燥失重、熾灼殘?jiān)?、重金屬檢查等。思考與交流1.為什么要檢查鹽酸氯丙嗪溶液的澄清度與顏色？2.為什么采用TLC法進(jìn)行檢查，溶液為什么要臨用時(shí)新配制？目前三十一頁(yè)\總數(shù)四十二頁(yè)\編于十八點(diǎn)（三）含量測(cè)定鹽酸氯丙嗪含量測(cè)定的方法有電位滴定法、紫外分光光度法。鹽酸氯丙嗪常用電位滴定法測(cè)定其含量。鹽酸氯丙嗪片劑與鹽酸氯丙嗪注射液，因其賦形劑與穩(wěn)定劑或助溶劑的干擾，需堿化提取后再用本法測(cè)定。鹽酸氯丙嗪片和鹽酸氯丙嗪注射液用紫外分光光度法測(cè)定藥物含量。目前三十二頁(yè)\總數(shù)四十二頁(yè)\編于十八點(diǎn)電位滴定法鹽酸氯丙嗪母核上氮原子的堿性較弱，不能進(jìn)行酸堿滴定，而其10位側(cè)鏈上二甲氨丙基堿性較強(qiáng)，故用冰醋酸與醋酐的混合液溶解后，用高氯酸的冰醋酸溶液作滴定液，用電位滴定法進(jìn)行滴定，以電位突躍作為滴定終點(diǎn)，將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。計(jì)算公式：目前三十三頁(yè)\總數(shù)四十二頁(yè)\編于十八點(diǎn)實(shí)例解析

鹽酸氯丙嗪的含量測(cè)定精密稱(chēng)取鹽酸氯丙嗪0.2934g，加醋酐10ml，振搖溶解后，加醋酸汞試液5ml,采用電位滴定法滴定，用高氯酸滴定液（0.1014mol/L）滴定時(shí)，滴定終點(diǎn)時(shí)消耗搞氯酸滴定液8.12ml?？瞻自囼?yàn)消耗高氯酸滴定液0.02ml。每1ml高氯酸滴定液（0.1mol/L）相當(dāng)于35.53mgC17H19ClN2S·HCl。試計(jì)算并判斷該供試品的含量是否符合《中國(guó)藥典》2010年版規(guī)定。解析：V=8.13ml，T=35.53mg/ml，V0=0.02mLW供=0.2934g與中國(guó)藥典中鹽酸氯丙嗪的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較，99.71%＞99.0%，故該供試品含量符合規(guī)定。目前三十四頁(yè)\總數(shù)四十二頁(yè)\編于十八點(diǎn)紫外分光光度法鹽酸氯丙嗪母核具有三環(huán)共軛的π系統(tǒng)，產(chǎn)生紫外特征吸收光譜，在其最大吸收波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度，利用吸收系數(shù)計(jì)算含量?；蚺c標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照溶液同時(shí)測(cè)定，計(jì)算含量。此法多用于本類(lèi)藥物制劑的含量測(cè)定。目前三十五頁(yè)\總數(shù)四十二頁(yè)\編于十八點(diǎn)（1）鹽酸氯丙嗪片避光操作。取本品10片，除去包衣后，精密稱(chēng)定，研細(xì)，精密稱(chēng)取適量（約相當(dāng)于鹽酸氯丙嗪10mg），置100ml量瓶中，加鹽酸溶液(9→1000)70ml，振搖使鹽酸氯丙嗪溶解，用同一溶劑稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，精密量取續(xù)濾液5ml，置100ml量瓶中，加同一溶劑稀釋至刻度，搖勻，照紫外-可見(jiàn)分光光度法（附錄ⅣA），在254nm的波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，按C17H19ClN2S·HCl的吸收系數(shù)為915計(jì)算，即得。

目前三十六頁(yè)\總數(shù)四十二頁(yè)\編于十八點(diǎn)（2）鹽酸氯丙嗪注射液避光操作。精密量取本品適量（約相當(dāng)于鹽酸氯丙嗪50mg），置200ml量瓶中，加鹽酸溶液(9→1000)至刻度，搖勻；精密量2ml，置100ml量瓶中，加鹽酸溶液(9→1000)至刻度，搖勻，照紫外-可見(jiàn)分光光度法（附錄ⅣA），在254nm的波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，按C17H19ClN2S·HCl的吸收系數(shù)為915計(jì)算，即得。計(jì)算公式：目前三十七頁(yè)\總數(shù)四十二頁(yè)\編于十八點(diǎn)思考與交流1.鹽酸氯丙嗪上的兩個(gè)N原子都顯堿性，為什么不能采用酸堿滴定法直接測(cè)定其含量？2.你能說(shuō)出鹽酸氯丙嗪片和鹽酸氯丙嗪注射液采用紫外分光光度法測(cè)它們的含量時(shí)有什么不同點(diǎn)嗎？3.試比較對(duì)鹽酸氯丙嗪及其制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的不同。4.試比較新版藥典與《中國(guó)藥典》2005年版對(duì)鹽酸氯丙嗪注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)做了怎樣的改進(jìn)？為什么？目前三十八頁(yè)\總數(shù)四十二頁(yè)\編于十八點(diǎn)測(cè)試題1.與氨制硝酸銀試液反應(yīng)發(fā)生氣泡和黑色渾濁，并在管壁上生成銀鏡的藥物是()A.甲硝唑B.阿苯達(dá)唑C.諾氟沙星D.異煙肼E.氯氮卓一、選擇題A型題：每道考題有A、B、C、D、E五個(gè)備選答案，請(qǐng)從中選擇一個(gè)最佳答案。目前三十九頁(yè)\總數(shù)四十二頁(yè)\編于十八點(diǎn)2.異煙肼中的游離肼的檢查《中國(guó)藥典》2010年版采用的方法是()A.紙色譜法B.薄層色譜法C.高效液相色譜D.紫外分光光度法E.旋光法3.異煙肼中的含量測(cè)定，《中國(guó)