第六章臨床實(shí)驗(yàn)研究信息管理

第六章

流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)研究（epidemiologicalexperiment）

1“流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)研究”的含義

流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)是以人類（病人或正常人）為研究對象，將研究對象隨機(jī)分配為實(shí)驗(yàn)組和對照組，將所研究的干預(yù)措施人為地給予實(shí)驗(yàn)組人群，對照組不給或給予安慰劑，隨訪觀察一段時(shí)間并比較兩組人群結(jié)局效應(yīng)的差異（如發(fā)病率、死亡率、治愈率等），從而判斷干預(yù)措施的效果。

“實(shí)驗(yàn)”

是指對研究對象要進(jìn)行“人為介入或安排又稱實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)、干預(yù)實(shí)驗(yàn)等?！案深A(yù)措施”

是廣義的概念，如某種新藥、新療法、某種疫苗或預(yù)防措施、或是去除疾病的危險(xiǎn)因素等。

“結(jié)局”

即接受干預(yù)措施后產(chǎn)生的預(yù)期效應(yīng)。結(jié)構(gòu)模式圖：研究對象隨機(jī)分配實(shí)驗(yàn)組對照組追蹤一段時(shí)間比較結(jié)局差異干預(yù)措施

3、特點(diǎn)①必須施加某種由研究者人為控制的干預(yù)措施

區(qū)別于觀察性研究最重要特點(diǎn)?！案深A(yù)措施”相當(dāng)于隊(duì)列研究中的暴露，但它是由研究者“安排”給實(shí)驗(yàn)對象的，而隊(duì)列研究的暴露是研究對象的自然狀態(tài)。

②設(shè)有較嚴(yán)格的對照組

具有較高的可比性

③研究方向是前瞻性的，由因素到結(jié)局的

④檢驗(yàn)效能最強(qiáng)二、臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)與實(shí)施（一）臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中的三個(gè)基本要素

●

研究因素

●受試對象

●效應(yīng)指標(biāo)

1、研究因素也稱干預(yù)措施或處理因素，是根據(jù)研究目的所確定的需要研究的某項(xiàng)措施或因素。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，確定處理因素時(shí)應(yīng)明確以下幾方面：

（1）處理因素的數(shù)量

一般一次研究只觀察一個(gè)處理因素，使其作用明確、突出且簡單、易實(shí)施。在需要和條件可能的情況下亦可同時(shí)觀察幾種因素，這樣可節(jié)約對照組，還可進(jìn)行組間的互相比較。（2）處理因素的性質(zhì)和強(qiáng)度

如在藥物療效考核中應(yīng)訂出藥物的劑量、給藥方法、療程等。（3）處理因素的效應(yīng)期

處理因素要在一定觀察期內(nèi)產(chǎn)生明顯而特異的效應(yīng)，且效應(yīng)期越短越好。（4）處理因素的標(biāo)準(zhǔn)化

在對處理因素的使用作出細(xì)致具體的規(guī)定的同時(shí)，還需使處理因素在整個(gè)研究過程中始終如一，保持不變，如藥品的生產(chǎn)廠家、批號等必須一致，如觀察的是某新的手術(shù)方法，則試驗(yàn)中所有手術(shù)的程序、熟練程度也應(yīng)保持一致。2、研究對象（受試對象）選擇研究對象需要考慮的基本原則：

（1）必須有明確的診斷和排除標(biāo)準(zhǔn)

診斷標(biāo)準(zhǔn)：最好采用國際或國內(nèi)統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：為便于工作開展或排除某些非研究因素的干擾，規(guī)定病情輕重、病程長短、有無合并癥等。

（2）要選對研究因素有較高反應(yīng)性的病人

如抗心律不齊藥物療效評價(jià)時(shí)，最好選擇近期頻繁發(fā)作者。

（3）應(yīng)注意研究對象的依從性

（4）受試者應(yīng)獲得健康效益（安全性）

不選接受處理因素后易發(fā)生不良反應(yīng)者或禁止使用危重病人。

（5）應(yīng)獲得受試者的知情同意（倫理問題）

3、效應(yīng)指標(biāo)

即根據(jù)研究目的所選定的反映處理因素效應(yīng)的觀察或測量指標(biāo)。選擇時(shí)應(yīng)注意的問題：（1）與處理因素有特異相關(guān)性

如抗結(jié)核治療應(yīng)選用痰菌陰轉(zhuǎn)為指標(biāo)。（2）盡量選用客觀性強(qiáng)的硬指標(biāo)

如易于量化的硬指標(biāo)，而少用憑主觀感覺而來的軟指標(biāo)。（3）選靈敏度高的指標(biāo)

即對處理因素的效應(yīng)反映靈敏，能最大限度反映處理效應(yīng)的指標(biāo)。

（4）選用重復(fù)性強(qiáng)的指標(biāo)。指標(biāo)（1）評價(jià)治療措施療效的主要指標(biāo)①②③（二）臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的原則

●設(shè)置對照組（setupcontrolgroup）

●隨機(jī)分組

（randomizedingroups）

●盲法觀察

（blindobservation）重復(fù)原則1、設(shè)置對照組（setupcontrolgroup）（1）目的（意義）

消除非研究因素的干擾，鑒定研究因素的效應(yīng)。

臨床試驗(yàn)常見的干擾因素：1）

疾病的自愈性；2）

潛在未知的混雜因素的干擾；

（2）設(shè)置對照的原則

齊同

即對照組與試驗(yàn)組除研究因素外的其他條件應(yīng)均衡可比。

隨機(jī)

提高均衡性。

對等

對照組與試驗(yàn)組在人數(shù)上應(yīng)相等，以保證較高的統(tǒng)計(jì)效能。

（3）設(shè)置對照的方法：

●標(biāo)準(zhǔn)對照（standardcontrol）

●空白對照（blankcontrol）

●安慰劑對照（placebocontrol）●自身對照（selfcontrol）

●交叉對照（intersectioncontrol）

●潛在對照（latentcontrol）

●歷史對照（historicalcontrol）1）標(biāo)準(zhǔn)對照

（standardcontrol）

以目前臨床公認(rèn)的治療某病最有效、最規(guī)范的治療方法施加給對照。

效果穩(wěn)定，能保證對照組成員受到合理治療。是最規(guī)范、最常用的一種對照方法。2）空白對照（blankcontrol）

對照組在試驗(yàn)期間不給任何處理，僅對他們進(jìn)行觀察、記錄結(jié)果。

對照組成員在試驗(yàn)階段未得到任何治療，可造成不良后果,應(yīng)用時(shí)要特別謹(jǐn)慎.可用于病情輕、穩(wěn)定，即使不給任何治療也不會導(dǎo)致病情惡化的疾病如近視。3）安慰劑對照（placebocontrol）

給對照組成員施加的是一種沒有藥理活性，但其色、形、味均與試驗(yàn)的新藥相同的制劑。實(shí)質(zhì)上也是一種空白對照。目的是為消除主觀因素的影響。4）自身對照（selfcontrol）

受試者要接受前后兩個(gè)階段、兩種不同的處理措施，然后對其效果進(jìn)行比較。

合格的對照措施+洗脫期研究因素+研究對象（第一階段）－（wash-out）（第二階段）－

可比性好、節(jié)約樣本量，但難以做到雙盲。5）交叉對照（intersectioncontrol）

是一種特殊的自身前后對照試驗(yàn)。對照措施+研究因素+第一組洗脫合格的（第一階段）－（第二階段）－隨機(jī)研究對象研究因素+對照措施+第二組洗脫（第一階段）－（第二階段）－

除自身對照優(yōu)點(diǎn)外，因有同期對照結(jié)果更可靠。2、隨機(jī)分組（randomizedingroups）（1）原則

所有研究對象有相同的機(jī)會被分配到試驗(yàn)的各組。（2）目的

保證組間的均衡性、可比性。（3）方法●簡單隨機(jī)分組

●區(qū)組隨機(jī)分組

●分層隨機(jī)分組

簡單隨機(jī)分組用抽簽、投幣、隨機(jī)數(shù)字表、計(jì)算機(jī)（器）等方法將研究對象隨機(jī)地分配到試驗(yàn)各組。例如：將10名研究對象隨機(jī)分配到甲（實(shí)驗(yàn)組）、乙（對照組）兩組，先將研究對象編號，然后從隨機(jī)排列表中任選一行數(shù)字，取個(gè)位數(shù)字后，排列如下：

研究對象編號12345678910隨機(jī)數(shù)字6154078392所屬組別甲乙乙甲甲乙甲乙乙甲

區(qū)組隨機(jī)分組按進(jìn)入試驗(yàn)的時(shí)間先后將研究對象先分為不同的區(qū)組，再將各區(qū)組內(nèi)的研究對象隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對照組。分層隨機(jī)分組

先根據(jù)可能影響研究結(jié)果的混雜因素（年齡、性別、病程等）將研究對象分為若干層，再在各層中用簡單隨機(jī)的方法分出試驗(yàn)組與對照組，然后把各層的試驗(yàn)組與對照組分別和在一塊形成試驗(yàn)組與對照組。優(yōu)點(diǎn)是能較好地控制混雜，保證組間的均衡性。舉例如下圖：3、盲法觀察（blindobservation）（1）概念

在實(shí)驗(yàn)實(shí)施過程中，有目的地使研究者和研究對象的一方或雙方不知道實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)內(nèi)容和分組情況，即讓其處于“盲”的狀態(tài)。（2）意義

①消除主觀心理因素對實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響

如所謂的“霍桑效應(yīng)”。

②減少失訪和不依從

病人知道服用的是安慰劑則可能拒絕合作。

（3）方法

①單盲法（singleblind）研究者知道設(shè)計(jì)及分組情況，只是研究對象不知道。可減少研究對象對研究結(jié)果帶來的影響，但不能避免由研究者所帶來的偏倚。

②雙盲法（doubleblind）研究對象和研究執(zhí)行者都不知道實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)及分組情況，只有研究設(shè)計(jì)者知道?？杀苊馐茉囯p方主觀因素的干擾。

③三盲法（tripleblind）不但研究對象和研究執(zhí)行者不知道分組情況，而且負(fù)責(zé)資料收集和分析的人員也不了解分組情況。設(shè)計(jì)、實(shí)施都較難，應(yīng)用較少。

（三）臨床試驗(yàn)的分期

1、Ⅰ期臨床試驗(yàn)試驗(yàn)人數(shù)約10～30人。試驗(yàn)?zāi)康臑榕R床藥理學(xué)和人體安全性評價(jià)，以觀察人體對藥物的耐受程度和藥物代謝動力學(xué)，確定安全劑量，以及副作用，為制定給藥方案提供依據(jù)。

2、Ⅱ期臨床試驗(yàn)試驗(yàn)人數(shù)約100～300人。試驗(yàn)?zāi)康某醪皆u價(jià)藥物的有效性，并進(jìn)一步評價(jià)安全性，推薦臨床用藥劑量。

3、Ⅲ期臨床試驗(yàn)試驗(yàn)人數(shù)約1000～3000人。試驗(yàn)?zāi)康倪M(jìn)一步確定有效性，監(jiān)測副作用，同標(biāo)準(zhǔn)療法比較，并收集安全用藥的信息。4、Ⅳ期臨床試驗(yàn)試驗(yàn)?zāi)康男滤幣鷾?zhǔn)上市后的監(jiān)測，以獲得廣泛使用后不同人群的長期用藥效果，以及遠(yuǎn)期或罕見副作用的發(fā)生率。三、應(yīng)注意的問