時(shí)辰藥理學(xué)與臨床合理用藥課件

時(shí)辰藥理學(xué)與臨床合理用藥課件第一頁，共42頁。基本內(nèi)容一、概述二、時(shí)辰藥理學(xué)對藥動(dòng)學(xué)的影響三、時(shí)辰藥理學(xué)對藥效學(xué)的影響四、時(shí)辰藥理學(xué)的臨床合理應(yīng)用5/18/20232第二頁，共42頁。一、概述時(shí)辰藥理學(xué)（CPh，時(shí)間藥理學(xué)）：是研究藥物與生物的內(nèi)源性周期節(jié)律變化關(guān)系的科學(xué)。生物節(jié)律（biologicalrhythm）：機(jī)體的功能狀態(tài)隨時(shí)間推移所呈現(xiàn)的規(guī)律性變化，包括超晝夜節(jié)律、晝夜節(jié)律、周節(jié)律、年節(jié)律等形式。5/18/20233第三頁，共42頁。有形制劑(如片劑、顆粒劑等)崩解，溶解成溶液的過程—藥劑學(xué)相成為溶液狀態(tài)的藥物吸收人血，分布到作用部位的過程—藥動(dòng)學(xué)相到達(dá)作用部位的藥物與受體結(jié)合，出現(xiàn)藥理作用的過程—藥效學(xué)相藥理作用出現(xiàn)后，與其他各因素相互影響，產(chǎn)生臨床效果的過程——藥物治療學(xué)相口服藥物→藥物臨床效果：5/18/20234第四頁，共42頁。藥物CPh疾病發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸人體生理機(jī)能藥動(dòng)學(xué)藥效學(xué)不良反應(yīng)生物節(jié)律

人體的生物節(jié)律對人的一生都起著調(diào)節(jié)影響作用，表現(xiàn)出獨(dú)特、嚴(yán)謹(jǐn)和有規(guī)律的運(yùn)轉(zhuǎn)變化。對人的生理功能、疾病的發(fā)生與轉(zhuǎn)歸、藥物的治療效應(yīng)都有十分密切的關(guān)系?，F(xiàn)代生物學(xué)和藥理學(xué)研究表明，人體的激素分泌、酶的活性都呈節(jié)律性變化，機(jī)體對藥物的生物利用度、血濃度、代謝和排泄等也具有晝夜節(jié)律性的變化。5/18/20235第五頁，共42頁。1.根據(jù)時(shí)辰藥理學(xué)選擇最佳給藥時(shí)間以充分調(diào)動(dòng)人體積極的抗病因素，使藥物治療適應(yīng)機(jī)體節(jié)律（發(fā)揮最佳療效、避免或減少不良反應(yīng)、誘導(dǎo)紊亂的人體節(jié)律恢復(fù)正常）時(shí)辰藥理學(xué)對臨床醫(yī)藥的指導(dǎo)意義：2.為評價(jià)藥物制劑的時(shí)間生物利用度提供依據(jù)3.為闡明藥物療效和毒性反應(yīng)隨時(shí)間變化的機(jī)制提供依據(jù)其主要研究內(nèi)容:時(shí)辰藥動(dòng)學(xué)（chronopharmacokinetics）

機(jī)體的生物節(jié)律對藥物體內(nèi)過程的影響時(shí)辰藥效學(xué)（chronopharmacodynamics）機(jī)體的生物節(jié)律對藥物作用的影響5/18/20236第六頁，共42頁。藥物理化性質(zhì)、生物膜面積與結(jié)構(gòu)胃酸分泌、胃液pH值胃腸道血流量胃腸蠕動(dòng)、胃排空節(jié)律性2.1機(jī)體節(jié)律性對藥物吸收的影響二、時(shí)辰藥動(dòng)學(xué)㈠口服給藥途徑影響藥物吸收因素細(xì)胞膜兩側(cè)濃度差藥物脂溶性藥物解離度胃酸上午10開始分泌↑晚上10點(diǎn)高峰飯后增加☆多數(shù)脂溶性藥物一般清晨吸收比傍晚為佳早上Tmax＜晚上Tmax早上Cmax＞晚上Cmax☆水溶性藥物受胃腸pH影響較大，不遵守以上規(guī)律Tmax早Cmax早Tmax晚Cmax晚不同時(shí)間點(diǎn)或時(shí)間段給藥，藥物Tmax、Cmax和AUC不同，產(chǎn)生的藥效亦就不同。保持療效，晚上酌情加量。7第七頁，共42頁。㈡其它給藥途徑亦存在藥物吸收的時(shí)辰差異

如：哌替啶6:00～10:00吸收差18:30～23:00吸收好（3.5倍）嗎啡15:00吸收最差，效果最弱

21:00吸收最好，效果最好2.1機(jī)體節(jié)律性對藥物吸收的影響8第八頁，共42頁。2.2機(jī)體晝夜節(jié)律對藥物分布的影響峰值---16:00峰值---8:00谷值----4:00

谷值--4:00血漿蛋白含量及其生物活性具有晝夜節(jié)律

血漿游離藥物濃度血漿蛋白含量及生物活性血漿蛋白結(jié)合率上午高夜間低下午高夜間低？？健康成人老年人9第九頁，共42頁。2.2機(jī)體晝夜節(jié)律對藥物分布的影響結(jié)合率>80%，表觀分布容積小的藥物，血漿蛋白結(jié)合率的晝夜節(jié)律變化將明顯影響其治療效果一般情況下：血漿蛋白結(jié)合率白天高，夜間低，游離濃度---------白天低，夜間高10第十頁，共42頁。2.3機(jī)體節(jié)律對藥物代謝的影響肝藥酶活性肝血流量藥物在肝代謝晝夜節(jié)律人肝血流量8:00時(shí)最高,14:00最低主要經(jīng)肝血流量消除的水溶性藥物

-----血漿清除率早晨較高大鼠肝臟環(huán)己巴比妥氧化酶活性14:00最低-----給藥誘導(dǎo)大鼠睡眠時(shí)間最長22:00最高-----誘導(dǎo)大鼠睡眠時(shí)間最短人體代謝磺胺類肝藥酶活性16:00高；4:00、14:00、20:00很低人體代謝aspirin肝藥酶活性6:00低，18～22:00高11第十一頁，共42頁。2.4機(jī)體節(jié)律性對藥物排泄的影響晝夜節(jié)律腎血流量腎小球?yàn)V過率尿液pH值腎排泄率晝夜節(jié)律腎功能⑴腎功能晝夜節(jié)律-----影響親水性藥物腎排泄生物活動(dòng)期----親水性藥物的腎排泄較快反映⑵尿液pH值節(jié)律性對藥物排泄的影響夜間或早晨尿液pH值低---堿性藥物（如苯丙胺）尿排泄率高白天尿pH值高---堿性藥物（如苯丙胺）尿排泄率低12第十二頁，共42頁。2.5機(jī)體節(jié)律性對反復(fù)給藥時(shí)藥物濃度的影響在設(shè)計(jì)血藥濃度有晝夜變化節(jié)律的藥物給藥方案時(shí)，應(yīng)該考慮到給藥時(shí)間差異，以提高有效性和安全性。

一次性用藥，機(jī)體節(jié)律影響Tmax和Cmax，連續(xù)多次用藥影響Css（穩(wěn)態(tài)血濃度）TmaxCmax13第十三頁，共42頁。激素類抗哮喘藥物治療胃腸病藥非甾體抗炎藥免疫抑制劑鴉片制劑治療精神病的藥物近年來時(shí)辰藥動(dòng)學(xué)研究中涉及的藥物化療藥抗生素抗癌藥心血管系統(tǒng)的藥物強(qiáng)心苷類抗心絞痛藥高血壓藥※β受體阻斷藥

※鈣通道拮抗劑※有機(jī)硝酸鹽

※ACEI14第十四頁，共42頁。

三、時(shí)辰藥效學(xué)機(jī)體的生物節(jié)律藥物吸收、分布、代謝及排泄的時(shí)辰差異劑型/劑量/給藥途徑/批號(hào)相同同一藥物給藥時(shí)間不同時(shí)辰藥效學(xué)藥效明顯不同時(shí)辰藥動(dòng)學(xué)15第十五頁，共42頁。例：

夜間和白天服用同劑量的洋地黃類藥物，機(jī)體對藥物的敏感性：夜間≈白天的40倍14:00給予普萘洛爾：脈搏和BP下降最明顯；2:00給予普萘洛爾：脈搏和BP下降微弱青霉素皮試陽性反應(yīng)率在7∶00

～11∶00最低，23∶00-----------最高降脂藥HMG-COA還原酶抑制劑晚上應(yīng)用效果好16第十六頁，共42頁。哮喘---夜間發(fā)作黎明前加重，晚上服用氨茶堿或β-受體激動(dòng)藥更有利抗胃潰瘍藥H2受體阻斷藥----晚上服用原發(fā)性高血壓患者----早上服用抗高血壓藥繼發(fā)性高血壓患者---晚上服用抗高血壓藥NSAIDs治療風(fēng)濕性疾病----晚上用藥最合適17第十七頁，共42頁。藥物毒性的晝夜節(jié)律藥物急性毒性的晝夜節(jié)律§尼可剎米皮下注射小鼠LD50

14:00給藥死亡率67%，2:00給藥死亡率33%§小鼠注射氨茶堿LD5012:00用藥死亡率63%，16:00給藥死亡率75%，24:00~4:00給藥死亡率僅10%;藥物亞急性毒性和慢性毒性也有晝夜節(jié)律

慶大霉素200mg/kg大劑量給藥后，測定30天內(nèi)動(dòng)物體重下降率，白晝給藥動(dòng)物體重下降率＞夜間18第十八頁，共42頁。四、時(shí)辰藥理學(xué)的臨床應(yīng)用4.1糖皮質(zhì)激素(GCs)類藥

GCs分泌具有明顯的晝夜節(jié)律峰值早晨7:00～8:00谷值午夜0:00長期就GC激素治療，每日晨和隔晨給藥，對垂體促腎上腺皮質(zhì)的抑制程度最輕19第十九頁，共42頁。4.2心血管系統(tǒng)類藥物◎正常人血壓明顯的晝夜節(jié)律性,為雙峰一谷型即清晨起床后迅速上升

8～10------高峰或（9-11點(diǎn)）16～18------高峰，從18點(diǎn)起呈緩慢下降趨勢次日凌晨2～3時(shí)最低（1）降血壓藥

原發(fā)性高血壓患者,特別是老年患者,這種“日高夜低”更為顯著,有明顯的低谷與高峰。20第二十頁，共42頁。如:尼群地平片1片tid→改為2片,清晨覺醒后頓服?？ㄍ衅绽?開搏通)清晨一次頓服2片效果好。大多數(shù)原發(fā)性高血壓患者采用清晨一次頓服,可有效控制血壓的高峰。如效果不滿意,下午仍有高峰出現(xiàn),可以約下午14:00時(shí)再加服1片。降血壓藥應(yīng)用方案21第二十一頁，共42頁。

心力衰竭患者對洋地黃、地高辛和西地蘭等藥物的敏感性以凌晨4:00最高,比其他

時(shí)間給藥的

療效約高40倍。

暴風(fēng)雪氣候和環(huán)境氣壓低時(shí),人體對強(qiáng)心苷的敏感性顯著增強(qiáng)。應(yīng)用方案

早晨或遇有暴風(fēng)雪時(shí)注射強(qiáng)心苷應(yīng)減少劑量,否則易出現(xiàn)毒性反應(yīng)（2）強(qiáng)心苷類22第二十二頁，共42頁。（3）抗心絞痛藥心絞痛發(fā)作高峰為上午6～12時(shí)應(yīng)用方案:上午或早上應(yīng)用心肌缺血有兩個(gè)高峰主峰：上午6～12時(shí)----最為明顯次峰：下午18～24時(shí)23第二十三頁，共42頁。（4）他汀類調(diào)血脂藥肝內(nèi)膽固醇合成具有晝夜節(jié)律性----膽固醇主要在夜間合成應(yīng)用方案：晚上給藥24第二十四頁，共42頁。腎排泄率具有明顯晝夜節(jié)律性，在白天，人體腎功能相對較好，尿pH值高。應(yīng)用方案

晨起空腹服用療效好如：氫氯塞嗪早晨7:00服用療效好,不良反應(yīng)小呋塞米上午10:00服用,利尿作用最強(qiáng)4.3利尿藥25第二十五頁，共42頁。哮喘---夜間發(fā)作黎明前加重,哮喘在睡眠時(shí)的發(fā)作率是白天的100倍。

凌晨0:00～5:00是支氣管哮喘發(fā)作高峰。4.4平喘藥應(yīng)用方案

多數(shù)平喘藥以日低夜高的給藥方案最佳。如：※β2受體激動(dòng)藥---特布他林晨8:00為5mg,晚20:00為10mg※沙酊胺醇緩釋片---睡前服用16mg,能獲好療效。※晨服氨茶堿療效最佳,且毒性最低26第二十六頁，共42頁。4.5解熱鎮(zhèn)痛及抗炎藥環(huán)加氧酶在晚間活性較強(qiáng)。吲哚美辛雖然在7:00口服可得到最高血藥濃度,但晨服比晚服的不良反應(yīng)大2～5倍應(yīng)用方案：

風(fēng)濕、類風(fēng)濕病患者服用吲哚美辛晚間宜酌情增量,

早晨劑量宜小。27第二十七頁，共42頁。§糖尿病患者的空腹血糖和尿糖----晝夜節(jié)律性

早晨有一峰值(即“拂曉現(xiàn)象)§胰島素的降血糖作用-----晝夜節(jié)律凌晨4:00靶組織對胰島素最敏感§糖尿病患者的致糖因子------具有晝夜節(jié)律早晨有一峰值其升糖作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于胰島素降糖作用§應(yīng)用方案：早晨(7:00)用藥+增加劑量4.6降血糖藥（一）胰島素28第二十八頁，共42頁。（二）口服降糖藥----磺酰脲類

應(yīng)用方案：為了降低午餐前高血糖：早晨(7:00)用藥+增加劑量⑴糖尿病患者----“拂曉現(xiàn)象”⑵T2DM患者----午餐前(11時(shí))

高血糖29第二十九頁，共42頁。

腫瘤細(xì)胞：上午10時(shí)繁殖最旺盛,

22～23是第2個(gè)生長小高峰正常細(xì)胞：下午16時(shí)生長最快§應(yīng)用方案：正常細(xì)胞不作快速分裂時(shí)化療最佳化療時(shí)間，上午或晚上------療效最好,不良反應(yīng)最小4.7抗癌藥物

30第三十頁，共42頁。§腫瘤細(xì)胞對不同化療藥物具有特定的時(shí)間敏感性如◎阿霉素

18時(shí)-----毒性最小10,22時(shí)給藥最佳◎甲氨蝶呤

6時(shí)------毒性最大24時(shí)------毒性最小(療效最小)

◎卡鉑凌晨2時(shí)給藥動(dòng)物死亡率最低,平均存活期最長,

對骨髓毒性較低,而下午14時(shí)給藥死亡率最高31第三十一頁，共42頁?！虬⑻前疹惏⑻前盏亩拘?3:00

～2:00時(shí)毒性最大

11:00

～14:00時(shí)最小

應(yīng)用方案：一般采用每天1次或每周1或2次給藥方法給藥時(shí)間：11:00

～14:00時(shí)32第三十二頁，共42頁?！彀被擒疹愃幬锏亩拘允前滋斓?夜間高

應(yīng)用方案：白天劑量增加,夜間劑量減少,既能提高抗菌效果,又能降低毒性反應(yīng)§青霉素皮試陽性反應(yīng)率7:00～11:00最低23:00---------最高夜間皮試發(fā)生過敏性休克可能性大

應(yīng)用方案：白天皮試4.8抗菌藥33第三十三頁，共42頁?！煲话憧诜咕帒?yīng)在飯前空腹服用使藥物通過胃時(shí)不致過分稀釋,達(dá)峰時(shí)間快,療效佳§半合成青霉素

10:00服用血液濃度比22:00服用高2倍

應(yīng)用方案：10:00

服用抗菌作用最強(qiáng)§抗結(jié)核藥屬于濃度依賴型殺菌藥早餐前1次服用的“沖擊療法”34第三十四頁，共42頁。抗酸藥-----如氫氧化鎂、胃舒平等應(yīng)用方案：餐后1～3h(延緩胃排空)

和臨睡前服用H2受體拮抗藥----如西咪替丁、雷尼替丁應(yīng)用方案：早晚各1次或臨睡前1次服用。質(zhì)子泵抑制藥----奧美拉唑、蘭索拉唑等應(yīng)用方案：早晨空腹服用如需第2次用藥，在20時(shí)加服一次胃黏膜保護(hù)藥硫糖鋁、膠體果膠鉍等應(yīng)用方案：需半空腹(兩餐之間)服用4.9其它§人體胃酸分泌中午開始上升，20時(shí)左右急劇上升，22時(shí)達(dá)高峰（一）作用于消化系統(tǒng)藥35第三十五頁，共42頁?！炱つw對組胺或灰塵等過敏原的反應(yīng)，19-23時(shí)為高峰應(yīng)用方案◎一般抗組胺藥如苯海拉明、特非那定等，以臨睡前服用療效最佳,不良反應(yīng)少◎賽庚啶----晨7:00給予,療效可以維持15～17h;

19:00給藥,療效只能維持6～8h。（二）抗組胺藥36第三十六頁，共42頁。§阿司匹林早晨服用F＞較晚服F

阿司匹林早晨服用較晚間服用更有助于預(yù)防心腦血管事件發(fā)生§新近研究發(fā)現(xiàn)：早晨服用前列環(huán)素(PGI2)