中藥新藥開發(fā)與研究

中藥新藥開發(fā)學講義

（二）藥學部分玄振玉第一頁，共三十三頁。一中藥、天然藥物、植物藥的概念二新藥、創(chuàng)新藥物的概念三新藥研發(fā)、藥品注冊的國內歷史沿革引言第二頁，共三十三頁。新藥開發(fā)流程及核心內容二藥學研究的內容三原料藥的研究制備方法及質控四制劑的研究及中試五小結與討論主要內容第三頁，共三十三頁。一新藥開發(fā)流程及核心內容第四頁，共三十三頁。新藥開發(fā)流程及核心內容第五頁，共三十三頁。新藥開發(fā)的幾點指導思想基本要求：安全、有效、質量可控有效性是藥品的靈魂，重視風險—獲益比時刻考慮藥物經濟學評價，簡單化原則立項依據(jù)是一切研究的中心思想新藥發(fā)現(xiàn)具有偶然性，新藥研究應有循證思維第六頁，共三十三頁。二藥學研究的內容第七頁，共三十三頁。7.藥學研究資料綜述。

8.藥材來源及鑒定依據(jù)。

9.藥材生態(tài)環(huán)境、生長特征、形態(tài)描述、栽培或培植（培育）技術、產地加工和炮制方法等。10.藥材標準草案及起草說明，并提供藥品標準物質及有關資料。11.提供植物、礦物標本，植物標本應當包括花、果實、種子等。12.生產工藝的研究資料、工藝驗證資料及文獻資料，輔料來源及質量標準?！?3.化學成份研究的試驗資料及文獻資料。14.質量研究工作的試驗資料及文獻資料。15.藥品標準草案及起草說明，并提供藥品標準物質及有關資料?！?6.樣品檢驗報告書。17.藥物穩(wěn)定性研究的試驗資料及文獻資料。18.直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質量標準。注：紅色字體內容限2類、3類新藥及無法定標準的藥材制備的5、6類新藥。藥學研究的內容第八頁，共三十三頁。一、原料藥的制備方法及質量控制(有效部位、有效成分類)二、劑型研究及選擇的依據(jù)三、制劑的穩(wěn)定性四、質量控制方法研究

1）有效性物質的控制（5類強調）

2）特征性物質的控制（6類強調）

3）雜質的控制（1類強調）藥學研究需要解決的問題第九頁，共三十三頁。三原料藥的研究制備方法及質控第十頁，共三十三頁。一、原料藥的概念指用于生產各類制劑的原料藥物，是制劑中的有效成份。由化學合成、植物提取或著生物技術所制備的各種用來作為藥用的粉末、結晶、浸膏等，但病人無法直接服用的物質（化藥中的概念）。

1）6類復方藥的原料：飲片或中藥提取物。

2）5類有效部位藥的原料：可控有效總類成分大于50%的提取物。

3）1類有效成分藥的原料：可控單個單體有效成份大于90%的提取物。注意：

1）區(qū)分原料藥（crudedrug）和中間體（intermediate）的概念。

2）原料藥必須有嚴格的統(tǒng)一質控標準（國標或地標）。中藥原料藥：指直接用于制劑投料用的，具有法定標準的中藥飲片、中藥提取物。

原料藥的研究制備方法及質控第十一頁，共三十三頁。討論：以下藥物的原料是？1）六味地黃丸2）銀杏葉片3）三七總皂苷膠囊4）注射用銀杏內酯B5）蟲草菌絲膠囊原料藥的制備方法及質控第十二頁，共三十三頁。二、原料藥的研究制備方法

◆沒有法定標準的提取物、藥材需要用于投料制備成品藥物時，必須按照一定的準則研究制定標準并提出注冊，方可用做原料藥。

◆當前法規(guī)的局限：除國家統(tǒng)一制定的提取物標準外，僅限滿足有效部位、有效成分原料的中藥提取物方可提出注冊，且僅限于所申報制劑使用。

◆新發(fā)現(xiàn)藥材用作5、6類新藥原料，研究注冊資料非常復雜，可考慮申報地方標準。

例：克感解毒軟膠囊原料：中藥連翹的種子（連翹心）提取得到的有效部位連翹子無標準，申請新藥注冊有兩種途徑：方法一：先申請連翹子為地方標準藥材（省標），批準后然后提交有效部位原料及制劑的注冊。方法二：藥材按國家4類新藥（藥材新的藥用部位）申報，同時按4+5類申報有效部位及制劑的注冊，一起向國家局提出注冊申請。根據(jù)當前注冊法規(guī)，顯然前者所提供的研究資料少（藥用證明，顯微鑒別，樣品）原料藥的研究制備方法及質控第十三頁，共三十三頁。一、有效部位的概念是指含同類化學結構的可控有效物質之和大于總質量份數(shù)的50%的中藥、天然藥物或復方的提取物。稱呼：藥材+總××（或多××）區(qū)分：人參總皂苷、白芷總揮發(fā)油、川芎醇提物、丹參多酚酸、地黃莖葉二、有效部位的分類

1）單味藥材有效部位：常見一類化學成分，二類或兩類以上化學成分也稱“有效部位群”，如連翹子總油酚、銀杏葉總酮酯。該類按5類新藥要求研究并注冊。

2）復方有效部位：如參麥總皂苷，該類按5類要求研究，按6類新藥注冊。

3）有效部位復方：如注射用丹紅，由丹參總酚酸和紅花總黃酮組成。該類按5類要求研究，按6類新藥注冊。（兩個原料注冊，一個制劑注冊）有效部位原料藥的研究制備方法及質控第十四頁，共三十三頁。三、有效部位的篩選和確認

1、一般篩選方法：溶劑法提取得到藥材的多個不同極性部位，確認有效極性部位，柱層析法細分為多個不同極性部位，再次確認有效極性部位，同時分析有效極性部位的化學成分，找出對應關系，得到有效部位。

2、有效部位的確定方法需同時滿足以下兩點要求：

1）確認的含總類成分的提取物為藥材有效提取物。方法：藥效效價法，選擇一個以上合理的實驗動物模型，有效提取物應該與制備過程中去掉的“雜質”在藥效上有顯著性差異。

2）確認總類成分為有效提取物中的有效物質。方法：量效關系法，首先制備含總類成分不同含量的提取物（至少3份以上，如20%，50%，70%），等質量給藥，應該呈現(xiàn)良好的量效關系。有效部位原料藥的研究制備方法及質控第十五頁，共三十三頁。四、有效部位提取物制備及質控

1、一般制備方法：有效部位篩選確認后，可以優(yōu)化制備工藝。本著經濟化、可大生產的原則，實用和創(chuàng)新相結合。溶劑提取+柱層析為最常用方法。

2、有效部位的質控

1）得率。一般控制在0.5%~5%左右的收率適合產業(yè)化，符合精制的要求。

2）推薦色譜法(HPLC/GC)測定有效成分（直接對照品法、內標法），不推薦單純使用紫外法測定含量。如用紫外法，需提供其他佐證（如證明主要峰為同類化學結構等）。

3）化學控制：可控總類有效成分大于50%，未知部分要有研究資料（最好能大體知曉屬于哪一類成分），有害雜質（或潛在有害雜質）需設定限量或不得檢出。

4）如多類成分，需研究控制二者內部比例。如非同一工藝下得到的多類成分（一般極性相差太大）共同組成的有效部位，還需要分別制定兩類物質的標準（可控大于50%）。如連翹子總油酚，總揮發(fā)油、總酚需分別符合有效部位有關要求。有效部位原料藥的研究制備方法及質控第十六頁，共三十三頁。一、有效成分的概念及注冊分類有效成分，一般是指從中藥或天然產物中提取得到的單體有效化學成分，一般要求純度大于90%。注冊分類為一類新藥。注：有效成分組成的一類新藥，注冊時一般不要求篩選過程，也不要求原天然產物有無國家標準，一般企業(yè)制定內控標準即可。但對原料的成藥性要求比較高，特別強調靶標和機理的探索，基本可以與化藥相當。如：注射用連翹酯苷A，一類新藥原料藥：連翹酯苷A（純度大于90%），來源：連翹葉提取得到功用：抗病毒，解熱抗炎，用于病毒性上呼吸道感染急性期的治療。有效成分原料藥的研究制備方法及質控第十七頁，共三十三頁。二、有效成分原料的質量控制除了有效成分含量外，特別重視雜質的控制（HPLC法、GC法等）1、雜質的概念：任何影響藥物純度的物質統(tǒng)稱為雜質。雜質的研究是藥品研發(fā)的一項重要內容。

區(qū)分概念：雜質=無效物質or有害物質？2、雜質的分類：按理化性質可分為三類：

1）無機雜質：工藝引入的無機雜質，通常為已知。如重金屬、無機鹽、活性炭等。

2）有機雜質：工藝引入的有機雜質、降解產物、樹脂殘留等，如同系物、異構體等，多為未知。其中有些與藥效成分有一定相關性，又稱“有關物質”，如注射用連翹酯苷A中存在的連翹酯苷B、C等。樹脂殘留指產工藝中用于分離純化的樹脂由于易裂解而產生的雜質：測定苯、正己烷、甲苯、二甲苯、二甲基苯乙烯、苯乙烯、1，2-二乙基苯的殘留量。有效成分原料藥的研究制備方法及質控第十八頁，共三十三頁。3）溶劑殘留：生產過程中使用的有機溶劑。一類有機溶劑（致癌、疑似致癌、高毒性）盡量控制不用，如必須用則須嚴格控制殘留，其限量列入質量標準，如苯、四氯化碳、1，1，1-三氯甲烷等。二類溶劑為中等毒性物質，需做溶劑殘留，可視情況選擇性列入質量標準，如乙腈、氯仿、甲醇等；三類為低毒性有機溶劑，如乙酸、丙酮、正丁醇、乙醇等，可僅在終端制劑中控制殘留即可，可不列入質量標準。提示：在新藥研究過程中，應充分重視溶劑的選擇和使用。三、中藥中獨有的雜質類型

1）鈍性雜質：如水分、泥沙、非藥用部位，影響劑量的準確、穩(wěn)定性、療效等；

2）昆蟲及微生物污染性雜質：包括代謝產物如黃曲霉素等。

3）特殊雜質，是指在某一些中藥制劑中單獨存在的雜質，是在制備過程或貯存中可能產生的某一雜質，而非其他制劑均能產生的。這種雜質在藥典中列入個別制劑的檢查項下。如桑寄生寄生在夾竹桃上有明顯的強心苷反應，要做強心苷檢查。有效成分原料藥的研究制備方法及質控第十九頁，共三十三頁。四、制劑的研究和中試第二十頁，共三十三頁。

一、制劑的研究內容1、劑型的選擇：可用文獻、化學指標、動物實驗來證明劑型選擇的科學性和最佳性。2、處方設計：

1）處方前研究：保證藥物的穩(wěn)定、有效，并使制劑處方和制劑工藝適應工業(yè)化生產的要求，應充分考慮藥物原料的性質（物理性質、化學性質）。例如，用于制備固體制劑的原料，應主要了解其溶解性、吸濕性、流動性、穩(wěn)定性、可壓性、堆密度等內容；用于制備口服液體制劑的原料，應主要了解其溶解性、酸堿性、穩(wěn)定性以及嗅、味等內容，并提供文獻或試驗研究資料。

2）輔料的選擇：具有法定藥用標準，應滿足制劑成型、穩(wěn)定、作用特點的要求，不與藥物發(fā)生不良相互作用，避免影響藥品的檢測用輔料的種類、型號、規(guī)格、用量等。為減少研究中的盲目性，提高工作效率，獲得預期的效果，可在預實驗的基礎上，應用各種數(shù)理方法安排試驗。如采用單因素比較法，正交設計、均勻設計或其他適宜的方，同時考慮到經濟性，盡量不用昂貴輔料，少用輔料。

制劑的研究及中試第二十一頁，共三十三頁。3）處方篩選：初步確定制劑處方組成，明確所用輔料的種類、型號、規(guī)格、用量等。為減少研究中的盲目性，提高工作效率，獲得預期的效果，可在預實驗的基礎上，應用各種數(shù)理方法安排試驗。如采用單因素比較法，正交設計、均勻設計或其他適宜的方法。3、成型工藝研究：制劑成型工藝研究是按照制劑處方研究的內容，將制劑原料與輔料進行加工處理，采用客觀、合理的評價指標進行篩選，確定適宜的輔料、工藝和設備，制成一定的劑型并形成最終產品的過程。通過制劑成型研究進一步改進和完善處方設計，最終確定制劑處方、工藝和設備。4、直接接觸藥品的包材的選擇：穩(wěn)定，經濟。制劑的研究及中試第二十二頁，共三十三頁。一、傳統(tǒng)的“三效、三小、五方便”：“高效、速效、長效”，“劑量小、毒性小、副作用小”和“生產、運輸、貯藏、攜帶、使用方便”二、7性：載藥性、釋藥性、穩(wěn)定性、治療性、安全性、方便性、經濟性載藥量：如復方中藥，多量大，故宜選擇顆粒、合劑等，片、膠囊原則每次不得服用超過5粒。釋藥性：靜脈-舌下-直腸-肌注-口含-內服速釋（分散、速崩、滴丸等）-內服普通-普通外用。穩(wěn)定性：片劑和膠囊，水針和粉針，小針和輸液，合劑和顆粒、口服和注射等。治療性：結合主治病癥，選擇最佳劑型。安全性：堅持“能口服不注射，能外用不內服，能局部不全身”的原則。方便性：生產、運輸、儲藏、攜帶、使用。經濟性：不得顯著增加制備成本。劑型選擇的基本原則第二十三頁，共三十三頁。

例：注射用連翹酯苷劑型選擇理由1、原料連翹酯苷對酸堿不穩(wěn)定，易被胃酸破壞?！懦诜赡埽▌游飳嶒灡砻?，口服無效；藥代表明，口服生物利用度僅為注射5%）。結合主治病癥為病毒性上呼吸道感染急性期，可以考慮注射給藥。2、水溶液狀態(tài)下穩(wěn)定性差?！懦槨⒋筝斠嚎赡?。3、半衰期短，約70分鐘代謝98%?！∪庾⑸淇赡苄圆淮?。綜上，可以認為靜脈注射用凍干粉為最佳劑型。小結：注射劑為高風險劑型，選擇時應注意以下幾點：1、可用于治療急性病癥或危重病癥新藥的劑型選擇；2、必須和口服用藥途徑做可信的藥效學比較（兩個以上動物模型）；3、能否實現(xiàn)嚴格的質控。（60%成分可知，指紋圖譜）——復方基本達不到。

劑型選擇的基本原則第二十四頁，共三十三頁。一、中試的概念及意義：又稱中試放大，是指在實驗室完成系列工藝研究后，采用與生產基本相符的條件進行工藝放大研究的過程。中試研究是對實驗室工藝合理性的驗證與完善，是保證工藝達到生產穩(wěn)定性、可操作性的必經環(huán)節(jié)，是藥物研究工作的重要內容之一，直接關系到藥品的安全、有效和質量可控。是銜接實驗室小試研究和大生產的重要環(huán)節(jié)，也是為新藥研究過程中藥理毒理研究、穩(wěn)定性研究等提供研究用藥。二、中試用設備：根據(jù)中試用藥量而定，與大生產設備基本原理一致。制劑的中試第二十五頁，共三十三頁。三、中試量：一般要連續(xù)做三個批次，每批投料量為十倍制劑處方量（1000個制劑單位）。另根據(jù)具體實際適當調整。制劑單位如下：膠囊、片劑、顆粒、合劑（口服液）、注射劑：1000粒、片、克、毫升、支；注：1）合劑（大容量，如100毫升），應適當放大中試量；

2）有效部位、有效成分，考慮到原料制備的難度，可適當縮小中試量。

3）為方便用藥，為藥理毒理提供的樣品，可以是原料、浸膏、大劑量包裝等。但，最終要求，必須要達到中試的目的。制劑的中試第二十六頁，共三十三頁。一、穩(wěn)定性研究的概念及意義

是指中藥、天然藥物（原料或制劑）的化學、物理及生物學特性發(fā)生變化的程度。通過穩(wěn)定性試驗，考察中藥、天然藥物在不同環(huán)境條件（如溫度、濕度、光線等）下藥品特性隨時間變化的規(guī)律，以認識和預測藥品的穩(wěn)定趨勢，為藥品生產、包裝、貯存、運輸條件的確定和有效期的建立提供科學依據(jù)。二、穩(wěn)定性研究的內容

根據(jù)研究目的和條件的不同，穩(wěn)定性研究內容可分為影響因素試驗、加速試驗和長期試驗。另外，靜脈注射還需要做使用配制穩(wěn)定性試驗（鹽、糖注射用水）?？疾靸热荩航Y合質量標準、藥典相關要求，有效成分特別注意有關物質的變化，有效部位關注各成分的變化，復方應注意同時間批間、同批內不同時間指標成分的穩(wěn)定性。制劑（原料）的穩(wěn)定性研究第二十七頁，共三十三頁。1、影響因素試驗：在劇烈條件下探討藥物的穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及所含成份的變化情況。為制劑處方設計、工藝篩選、包裝材料和容器的選擇、貯存條件的確定、有關物質的控制提供依據(jù)。并為加速試驗和長期試驗應采用的溫度和濕度等條件提供參考。研究內容：包括高溫、高濕、強光試驗，可用小試樣品研究，僅有效成分新藥需做。2、加速穩(wěn)定試驗：是在加速條件下進行的穩(wěn)定性試驗，其目的是在較短的時間內，了解原料或制劑的化學、物理和生物學方面的變化，為制劑設計、質量評價和包裝、運輸、貯存條件等提供試驗依據(jù)，并初步預測樣品的穩(wěn)定性。研究內容：周期6個月，在試驗期間第0、1、2、3、6個月末取樣檢測，條件因劑型而異，詳見指導原則。需