代謝調(diào)節(jié)的主要方式

代謝調(diào)節(jié)的主要方式第二節(jié)(TheMainWaysofMetabolicRegulation)目前一頁\總數(shù)四十四頁\編于十八點高等生物——三級水平代謝調(diào)節(jié)細胞水平代謝調(diào)節(jié)激素水平代謝調(diào)節(jié)高等生物在進化過程中，出現(xiàn)了專司調(diào)節(jié)功能的內(nèi)分泌細胞及內(nèi)分泌器官，其分泌的激素可對其他細胞發(fā)揮代謝調(diào)節(jié)作用。整體水平代謝調(diào)節(jié)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的控制下，或通過神經(jīng)纖維及神經(jīng)遞質對靶細胞直接發(fā)生影響，或通過某些激素的分泌來調(diào)節(jié)某些細胞的代謝及功能，并通過各種激素的互相協(xié)調(diào)而對機體代謝進行綜合調(diào)節(jié)。目前二頁\總數(shù)四十四頁\編于十八點一、細胞內(nèi)物質代謝主要通過對關鍵酶活性的調(diào)節(jié)來實現(xiàn)的?細胞水平的代謝調(diào)節(jié)主要是酶水平的調(diào)節(jié)。?細胞內(nèi)酶呈隔離分布。?代謝途徑的速度、方向由其中的關鍵酶的活性決定。?代謝調(diào)節(jié)主要是通過對關鍵酶活性的調(diào)節(jié)而實現(xiàn)的。目前三頁\總數(shù)四十四頁\編于十八點（一）各種代謝在細胞內(nèi)區(qū)隔分布是物質代謝及其調(diào)節(jié)的亞細胞結構基礎多酶體系分布多酶體系分布DNA、RNA合成細胞核糖酵解細胞質蛋白質合成內(nèi)質網(wǎng)、細胞質戊糖磷酸途徑細胞質糖原合成細胞質糖異生細胞質、線粒體脂肪酸合成細胞質脂肪酸氧化細胞質、線粒體膽固醇合成內(nèi)質網(wǎng)、細胞質多種水解酶溶酶體磷脂合成內(nèi)質網(wǎng)檸檬酸循環(huán)線粒體血紅素合成細胞質、線粒體氧化磷酸化線粒體尿素合成細胞質、線粒體

目前四頁\總數(shù)四十四頁\編于十八點酶的這種區(qū)隔分布，能避免不同代謝途徑之間彼此干擾，使同一代謝途徑中的系列酶促反應能夠更順利地連續(xù)進行，既提高了代謝途徑的進行速度，也有利于調(diào)控。目前五頁\總數(shù)四十四頁\編于十八點（二）關鍵酶活性決定整個代謝途徑的速度和方向※關鍵酶催化的反應特點①常常催化一條代謝途徑的第一步反應或分支點上的反應，速度最慢，其活性能決定整個代謝途徑的總速度。②常催化單向反應或非平衡反應，其活性能決定整個代謝途徑的方向。③酶活性除受底物控制外，還受多種代謝物或效應劑調(diào)節(jié)?！P鍵酶（keyenzymes）

代謝過程中具有調(diào)節(jié)作用的酶。目前六頁\總數(shù)四十四頁\編于十八點某些重要的代謝途徑的關鍵酶代謝途徑關鍵酶糖酵解己糖激酶磷酸果糖激酶-1丙酮酸激酶丙酮酸氧化脫羧丙酮酸脫氫酶系檸檬酸循環(huán)異檸檬酸脫氫酶α-酮戊二酸脫氫酶系檸檬酸合酶糖原分解磷酸化酶糖原合成糖原合酶糖異生丙酮酸羧化酶磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶果糖-1,6-二磷酸酶葡糖-6-磷酸酶脂肪酸合成乙酰輔酶A羧化酶脂肪酸分解肉堿脂酰轉移酶I膽固醇合成HMG輔酶A還原酶目前七頁\總數(shù)四十四頁\編于十八點①快速調(diào)節(jié)（改變酶分子結構）②遲緩調(diào)節(jié)（改變酶含量）數(shù)秒、數(shù)分鐘改變單個酶分子的催化能力數(shù)小時、幾天調(diào)節(jié)酶的合成與降解速度

※調(diào)節(jié)關鍵酶活性（酶分子結構改變或酶含量改變）是細胞水平代謝調(diào)節(jié)的基本方式，也是激素水平代謝調(diào)節(jié)和整體代謝調(diào)節(jié)的重要環(huán)節(jié)。別構調(diào)節(jié)

(allostericregulation)化學修飾調(diào)節(jié)

(chemicalmodification)目前八頁\總數(shù)四十四頁\編于十八點（三）別構調(diào)節(jié)通過別構效應改變關鍵酶活性

一些小分子化合物能與酶蛋白分子活性中心外的特定部位特異結合，改變酶蛋白分子構象、從而改變酶活性，這種調(diào)節(jié)稱為酶的別構調(diào)節(jié)(allostericregulation)。

別構調(diào)節(jié)是生物界普遍存在的代謝調(diào)節(jié)方式目前九頁\總數(shù)四十四頁\編于十八點一些代謝途徑中的別構酶及其效應劑代謝途徑別構酶別構激活劑別構抑制劑糖酵解磷酸果糖激酶-1F-2,6-BP、AMP、ADP、F-1,6-BP檸檬酸、ATP丙酮酸激酶F-1,6-BP、ADP、AMPATP、丙氨酸己糖激酶

葡糖-6-磷酸丙酮酸氧化脫羧丙酮酸脫氫酶復合體AMP、CoA、NAD+、ADP、AMPATP、乙酰CoA、NADH檸檬酸循環(huán)檸檬酸合酶乙酰CoA、草酰乙酸、ADP檸檬酸、NADH、ATPα-酮戊二酸脫氫酶復合體

琥珀酰CoA、NADH異檸檬酸脫氫酶ADP、AMPATP糖原分解磷酸化酶（?。〢MPATP、葡糖-6-磷酸磷酸化酶（肝）

葡萄糖、F-1,6-BP、F-1-P糖異生丙酮酸羧化酶乙酰CoAAMP脂肪酸合成乙酰輔酶A羧化酶乙酰CoA、檸檬酸、異檸檬酸軟脂酰CoA、長鏈脂酰CoA氨基酸代謝谷氨酸脫氫酶ADP、GDPATP、GTP嘌呤合成PRPP酰胺轉移酶PRPPIMP、AMP、GMP嘧啶合成氨基甲酰磷酸合成酶II

UMP目前十頁\總數(shù)四十四頁\編于十八點別構效應劑通過改變酶分子構象改變酶活性別構酶催化亞基調(diào)節(jié)亞基別構效應劑：底物、終產(chǎn)物其他小分子代謝物目前十一頁\總數(shù)四十四頁\編于十八點別構效應劑+酶的調(diào)節(jié)亞基酶的構象改變酶的活性改變（激活或抑制）疏松亞基聚合緊密亞基解聚酶分子多聚化目前十二頁\總數(shù)四十四頁\編于十八點（1）調(diào)節(jié)亞基含有一個“假底物”（pseudosubstrate）序列“假底物”序列能阻止催化亞基結合底物，抑制酶活性；效應劑結合調(diào)節(jié)亞基導致“假底物”序列構象變化，釋放催化亞基，使其發(fā)揮催化作用。如cAMP激活PKA。（2）別構效應劑與調(diào)節(jié)亞基結合，能引起酶分子三級和/或四級結構在“T”構象（緊密態(tài)、無活性／低活性）與“R”構象（松弛態(tài)、有活性／高活性）之間互變，從而影響酶活性。如氧調(diào)節(jié)Hb?！鶆e構效應的機制有兩種：目前十三頁\總數(shù)四十四頁\編于十八點別構調(diào)節(jié)使一種物質的代謝與相應的代謝需求和相關物質的代謝協(xié)調(diào)調(diào)節(jié)相應代謝的強度、方向，以協(xié)調(diào)相關代謝、滿足相應代謝需求別構效應劑（底物、終產(chǎn)物、其他小分子代謝物）細胞內(nèi)濃度的改變（反映相關代謝途徑的強度和相應的代謝需求）關鍵酶構象改變，影響酶活性目前十四頁\總數(shù)四十四頁\編于十八點①

代謝終產(chǎn)物反饋抑制(feedbackinhibition)

反應途徑中的關鍵酶，避免產(chǎn)生超多需要的產(chǎn)物乙酰CoA

乙酰CoA羧化酶丙二酰CoA長鏈脂酰CoA目前十五頁\總數(shù)四十四頁\編于十八點

②變構調(diào)節(jié)使能量得以有效利用，避免生成過多造成浪費G-6-P–+糖原磷酸化酶抑制糖的氧化糖原合酶促進糖的儲存目前十六頁\總數(shù)四十四頁\編于十八點

③變構調(diào)節(jié)使不同的代謝途徑相互協(xié)調(diào)進行檸檬酸–+磷酸果糖激酶-1抑制糖的氧化乙酰輔酶A羧化酶促進脂酸的合成目前十七頁\總數(shù)四十四頁\編于十八點（四）化學修飾調(diào)節(jié)通過酶促共價修飾調(diào)節(jié)酶活性酶促共價修飾有多種形式酶蛋白肽鏈上某些殘基在酶的催化下發(fā)生可逆的共價修飾(covalentmodification)，從而引起酶活性改變，這種調(diào)節(jié)稱為酶的化學修飾。目前十八頁\總數(shù)四十四頁\編于十八點（四）化學修飾調(diào)節(jié)通過酶促共價修飾調(diào)節(jié)酶活性酶促共價修飾有多種形式化學修飾的主要方式磷酸化---去磷酸乙?；?--脫乙酰甲基化---去甲基腺苷化---脫腺苷SH與–S—S–互變目前十九頁\總數(shù)四十四頁\編于十八點磷酸化/去磷酸化修飾對酶活性的調(diào)節(jié)酶化學修飾類型酶活性改變糖原磷酸化酶磷酸化/去磷酸化激活/抑制磷酸化酶b激酶磷酸化/去磷酸化激活/抑制糖原合酶磷酸化/去磷酸化抑制/激活丙酮酸脫羧酶磷酸化/去磷酸化抑制/激活磷酸果糖激酶磷酸化/去磷酸化抑制/激活丙酮酸脫氫酶磷酸化/去磷酸化抑制/激活HMG-CoA還原酶磷酸化/去磷酸化抑制/激活HMG-CoA還原酶激酶磷酸化/去磷酸化激活/抑制乙酰CoA羧化酶磷酸化/去磷酸化抑制/激活脂肪細胞甘油三酯脂酶磷酸化/去磷酸化激活/抑制目前二十頁\總數(shù)四十四頁\編于十八點酶的磷酸化與去磷酸化目前二十一頁\總數(shù)四十四頁\編于十八點酶的化學修飾調(diào)節(jié)具有級聯(lián)放大效應酶促化學修飾的特點：①受化學修飾調(diào)節(jié)的關鍵酶都具無（或低）活性和有（或高）活性兩種形式，由兩種酶催化發(fā)生共價修飾，互相轉變。②酶的化學修飾是另外一個酶的酶促反應，特異性強，有放大效應。③磷酸化與去磷酸化是最常見的酶促化學修飾反應，作用迅速，有放大效應，是調(diào)節(jié)酶活性經(jīng)濟有效的方式。④催化共價修飾的酶自身常受別構調(diào)節(jié)、化學修飾調(diào)節(jié)，并與激素調(diào)節(jié)偶聯(lián)，形成由信號分子、信號轉導分子和效應分子組成的級聯(lián)反應?！粋€酶可以同時受變構調(diào)節(jié)和化學修飾調(diào)節(jié)。目前二十二頁\總數(shù)四十四頁\編于十八點（五）通過改變細胞內(nèi)酶含量調(diào)節(jié)酶活性誘導或阻遏酶蛋白基因表達調(diào)節(jié)酶含量酶的底物、產(chǎn)物、激素或藥物可誘導或阻遏酶蛋白基因的表達。誘導劑或阻遏劑在酶蛋白生物合成的轉錄或翻譯過程中發(fā)揮作用，影響轉錄較常見。體內(nèi)也有一些酶，其濃度在任何時間、任何條件下基本不變，幾乎恒定。這類酶稱為組成（型）酶（constitutiveenzyme），如甘油醛-3-磷酸脫氫酶（glyceraldehyde3-phosphatedehydrogenase，GAPDH），常作為基因表達變化研究的內(nèi)參照（internalcontrol）。酶的誘導劑經(jīng)常是底物或類似物酶的阻遏劑經(jīng)常是代謝產(chǎn)物目前二十三頁\總數(shù)四十四頁\編于十八點（五）通過改變細胞內(nèi)酶含量調(diào)節(jié)酶活性改變酶蛋白降解速度調(diào)節(jié)酶含量溶酶體泛素-蛋白酶體——釋放蛋白水解酶，降解蛋白質——泛素識別、結合蛋白質；蛋白水解酶降解蛋白質通過改變酶蛋白分子的降解速度，也能調(diào)節(jié)酶的含量。目前二十四頁\總數(shù)四十四頁\編于十八點二、激素通過特異性受體調(diào)節(jié)靶細胞的代謝內(nèi)、外環(huán)境改變機體相關組織分泌激素激素與靶細胞上的受體結合靶細胞產(chǎn)生生物學效應，適應內(nèi)外環(huán)境改變目前二十五頁\總數(shù)四十四頁\編于十八點二、激素通過特異性受體調(diào)節(jié)靶細胞的代謝激素分類Ι膜受體激素Ⅱ胞內(nèi)受體激素按激素受體在細胞的部位不同，分為：目前二十六頁\總數(shù)四十四頁\編于十八點（一）膜受體激素通過跨膜信號轉導調(diào)節(jié)代謝目前二十七頁\總數(shù)四十四頁\編于十八點腺苷環(huán)化酶（無活性）腺苷環(huán)化酶（有活性）

激素（胰高血糖素、腎上腺素等）+受體ATPcAMP

PKA(無活性)

磷酸化酶b激酶

糖原合酶

糖原合酶-P

PKA(有活性)磷酸化酶b

磷酸化酶a-P

磷酸化酶b激酶-PPi磷蛋白磷酸酶-1

PiPi磷蛋白磷酸酶-1

磷蛋白磷酸酶-1–––磷蛋白磷酸酶抑制劑-P磷蛋白磷酸酶抑制劑

PKA（有活性）

目前二十八頁\總數(shù)四十四頁\編于十八點（二）胞內(nèi)受體激素通過激素-胞內(nèi)受體復合物改變基因表達、調(diào)節(jié)代謝目前二十九頁\總數(shù)四十四頁\編于十八點三、機體通過神經(jīng)系統(tǒng)及神經(jīng)-體液途徑協(xié)調(diào)整體的代謝整體水平調(diào)節(jié)：在神經(jīng)系統(tǒng)主導下，調(diào)節(jié)激素釋放，并通過激素整合不同組織器官的各種代謝，實現(xiàn)整體調(diào)節(jié)，以適應飽食、空腹、饑餓、營養(yǎng)過剩、應激等狀態(tài)，維持整體代謝平衡。目前三十頁\總數(shù)四十四頁\編于十八點（一）飽食狀態(tài)下機體三大物質代謝與膳食組成有關（1）機體主要分解葡萄糖供能（2）未被分解的葡萄糖，部分合成肝糖原和肌糖原貯存；部分在肝內(nèi)合成甘油三酯，以VLDL形式輸送至脂肪等組織。（3）吸收的甘油三酯，部分經(jīng)肝轉換成內(nèi)源性甘油三酯，大部分輸送到脂肪組織、骨骼肌等轉換、儲存或利用?！旌仙攀场葝u素水平中度升高：目前三十一頁\總數(shù)四十四頁\編于十八點（一）飽食狀態(tài)下機體三大物質代謝與膳食組成有關（1）部分葡萄糖合成肌糖原和肝糖原和VLDL（2）大部分葡萄糖直接被輸送到脂肪組織、骨骼肌、腦等組織轉換成甘油三酯等非糖物質儲存或利用。※高糖膳食→胰島素水平明顯升高，胰高血糖素降低：目前三十二頁\總數(shù)四十四頁\編于十八點（一）飽食狀態(tài)下機體三大物質代謝與膳食組成有關（1）肝糖原分解補充血糖（2）肝利用氨基酸異生為葡萄糖補充血糖（3）部分氨基酸轉化成甘油三酯（4）還有部分氨基酸直接輸送到骨骼肌?！叩鞍咨攀场葝u素水平中度升高，胰高血糖素水平升高：目前三十三頁\總數(shù)四十四頁\編于十八點（一）飽食狀態(tài)下機體三大物質代謝與膳食組成有關（1）肝糖原分解補充血糖（2）肌組織氨基酸分解，轉化為丙酮酸，輸送至肝異生為葡萄糖，補充血糖。（3）吸收的甘油三酯主要輸送到脂肪、肌組織等。（4）脂肪組織在接受吸收的甘油三酯同時，也部分分解脂肪成脂肪酸，輸送到其他組織。（5）肝氧化脂肪酸，產(chǎn)生酮體。※高脂膳食→胰島素水平降低，胰高血糖素水平升高：目前三十四頁\總數(shù)四十四頁\編于十八點（二）空腹機體物質代謝以糖原分解、糖異生和中度脂肪動員為特征（1）餐后6～8小時肝糖原即開始分解補充血糖。（2）餐后16～18小時肝糖原即將耗盡，糖異生補充血糖。脂肪動員中度增加，釋放脂肪酸。肝氧化脂肪酸，產(chǎn)生酮體，主要供應肌組織。骨骼肌部分氨基酸分解，補充肝糖異生的原料?？崭梗和ǔＶ覆秃?2小時以后，體內(nèi)胰島素水平降低，胰高血糖素升高。目前三十五頁\總數(shù)四十四頁\編于十八點（三）饑餓時機體主要氧化分解脂肪供能短期饑餓后糖氧化供能減少而脂肪動員加強糖原消耗血糖趨于降低胰島素分泌減少胰高血糖素分泌增加

引起一系列的代謝變化短期饑餓：通常指1～3天未進食目前三十六頁\總數(shù)四十四頁\編于十八點（三）饑餓時機體主要氧化分解脂肪供能短期饑餓后糖氧化供能減少而脂肪動員加強（1）機體從葡萄糖氧化供能為主轉變?yōu)橹狙趸┠転橹鳎撼X組織細胞和紅細胞外，組織細胞減少攝取利用葡萄糖，增加攝取利用脂肪酸和酮體。（2）脂肪動員加強且肝酮體生成增多：脂肪動員釋放的脂肪酸約25％在肝氧化生成酮體。（3）肝糖異生作用明顯增強（150g／天）：以饑餓16～36小時增加最多。原料主要來自氨基酸，部分來自乳酸及甘油。（4）骨骼肌蛋白質分解加強：略遲于脂肪動員加強。氨基酸異生成糖。目前三十七頁\總數(shù)四十四頁\編于十八點（三）饑餓時機體主要氧化分解脂肪供能長期饑餓可造成器官損害甚至危及生命長期饑餓：指未進食3天以上

（1）脂肪動員進一步加強：生成大量酮體，腦利用酮體超過葡萄糖。肌組織利用脂肪酸。（2）蛋白質分解減少：釋出氨基酸減少。（3）糖異生明顯減少（與短期饑餓相比）：乳酸和甘油成為肝糖異生的主要原料。腎糖異生作用明顯增強，幾乎與肝相等。目前三十八頁\總數(shù)四十四頁\編于十八點（四）應激使機體分解代謝加強應激（stress）是機體或細胞為應對內(nèi)、外環(huán)境刺激做出一系列非特異性反應。這些刺激包括中毒、感染、發(fā)熱、創(chuàng)傷、疼痛、大劑量運動或恐懼等。應激反應可以是“一過性”的，也可以是持續(xù)性的。應激狀態(tài)下，交感神經(jīng)興奮，腎上腺髓質、皮質激素分泌增多，血漿胰高血糖素、生長激素水平增加，而胰島素分泌減少，引起一系列代謝改變。目前三十九頁\總數(shù)四十四頁\編于十八點（四）應激使機體分解代謝加強代謝改變1.應激使血糖升高2.應激使脂肪動員增強

3.應激使蛋白質分解加強

這對保證大腦、紅細胞的供能有重要意義。為心肌、骨骼肌及腎等組織供能。骨骼肌釋出丙氨酸等氨基酸增加，氨基酸分解增強，負氮平衡。目前四十頁\總數(shù)四十四頁\編于十八點應激時機體的代謝變化內(nèi)分泌腺/組織激素及代謝變化血中含量變化垂體前葉ACTH分泌增加ACTH↑

生長素分泌增加生長素↑胰腺α-細胞胰高血糖素分泌增加胰高血糖素↑β-細胞胰島素分泌抑制胰島素↓腎上腺髓質去甲腎上腺素/腎上腺素分泌增加腎上腺素↑腎上腺皮質皮質醇分泌增加皮質醇↑肝糖原分解增加葡萄糖↑糖原合成減少

糖異生增強

脂肪酸β-氧化增加

骨骼肌糖原分解增加乳酸↑葡萄糖的攝取利用減少葡萄糖↑蛋白質分解增加氨基酸↑脂肪酸β-氧化增強

脂肪組織脂肪分解增強游離脂肪酸↑