眼膏中試生產(chǎn)工藝及清潔驗(yàn)證方案

眼膏中試生產(chǎn)工藝及清潔驗(yàn)證方案眼膏中試生產(chǎn)工藝及清潔驗(yàn)證方案

眼膏中試生產(chǎn)工藝及清潔驗(yàn)證方案

xxxxxxxxxxx制藥公司

驗(yàn)證方案編號(hào)：

目錄

1概述

2驗(yàn)證目的

3范圍

4驗(yàn)證程序

5責(zé)任

6時(shí)間進(jìn)度表

7產(chǎn)品處方

8生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)介

9清潔操作簡(jiǎn)介

10設(shè)備/系統(tǒng)描述

11工藝流程圖

12相關(guān)文件

13工藝驗(yàn)證明施

13.1收料

13.2預(yù)處理工序

13.3均化乳化、灌封工序

13.4包裝工序

13.5成品檢測(cè)

14清潔驗(yàn)證明施

15驗(yàn)證報(bào)告

16結(jié)論及批準(zhǔn)

17附錄

1概述：

xxx眼膏是我公司預(yù)備開(kāi)發(fā)的新品種，首次在已取得藥品GMP證書(shū)的生產(chǎn)線上進(jìn)行中試生產(chǎn)、清潔。

本驗(yàn)證方案的設(shè)計(jì)，對(duì)xxx眼膏產(chǎn)品，用已經(jīng)通過(guò)驗(yàn)證的設(shè)備系統(tǒng)，試生產(chǎn)三個(gè)批量的產(chǎn)品，每批1.5萬(wàn)支。

2驗(yàn)證目的：

通過(guò)對(duì)眼膏三批試生產(chǎn)，證明在正常條件下，按xxx眼膏處方、生產(chǎn)工藝及現(xiàn)行的各崗位操作規(guī)程操作，能夠穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求的產(chǎn)品，避開(kāi)藥品生產(chǎn)中污染及交叉污染。。

3范圍：

此次驗(yàn)證包括3個(gè)批次xxx眼膏，批號(hào)分別為：110701、110702、110703，每批30kg，批量1.5萬(wàn)支。采納主要設(shè)備詳見(jiàn)設(shè)備/系統(tǒng)描述，根據(jù)《規(guī)范》要求供應(yīng)驗(yàn)證用合格原輔料、技術(shù)文件和批記錄，連續(xù)生產(chǎn)3個(gè)批次，并按方案進(jìn)行取樣、監(jiān)測(cè)，按閱歷證的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、分析方法進(jìn)行測(cè)定。

4驗(yàn)證程序：

4.1驗(yàn)證結(jié)果確定：假如一批不合格，應(yīng)增加兩個(gè)批次驗(yàn)證，假如兩批不合格，判定本次驗(yàn)證失敗。

4.2依據(jù)驗(yàn)證過(guò)程及三批產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證及清潔驗(yàn)證結(jié)果，對(duì)工藝規(guī)程和崗位操作規(guī)程各工藝條件、參數(shù)及清潔規(guī)程進(jìn)行確認(rèn)和必要的調(diào)整。

4.3修改完善《xxx眼膏工藝規(guī)程》及各崗位操作規(guī)程

4.4填寫(xiě)工藝規(guī)程、清潔驗(yàn)證報(bào)告。

5責(zé)任：

軟膏劑車(chē)間技術(shù)主任負(fù)責(zé)起草驗(yàn)證方案草案和驗(yàn)證報(bào)告，并實(shí)施驗(yàn)證。

質(zhì)監(jiān)部部長(zhǎng)負(fù)責(zé)審核、批準(zhǔn)，并負(fù)責(zé)驗(yàn)證小組協(xié)調(diào)。

技術(shù)開(kāi)發(fā)部部長(zhǎng)負(fù)責(zé)工藝驗(yàn)證支持。

動(dòng)力車(chē)間主任負(fù)責(zé)儀器、儀表的預(yù)先校準(zhǔn)，保證設(shè)備正常運(yùn)轉(zhuǎn)。

QA主管負(fù)責(zé)制定取樣方案，支配現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)控及取樣。

QC主管負(fù)責(zé)樣品的分析和數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)。

驗(yàn)證主管負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案審核，對(duì)驗(yàn)證各步審核指導(dǎo)。

6時(shí)間進(jìn)度表：

年月日至年月日完成各工藝因素驗(yàn)證。

年月日至年月日數(shù)據(jù)匯總及分析。

年月日完成工藝驗(yàn)證報(bào)告。

7產(chǎn)品處方：

每批次配制量1.5萬(wàn)支(30kg)

xxx0.15kg

輕質(zhì)液狀石蠟1.05kg

黃凡士林28.8kg

配制總量30kg

8工藝簡(jiǎn)介：

8.1基質(zhì)成份預(yù)處理：

油相成份的處理：精確?????稱(chēng)取黃凡士林，通過(guò)真空吸入預(yù)處理鍋中，加熱110℃恒溫20分鐘處理，降溫至80℃保溫備用。

8.2主原料、溶劑稱(chēng)取處理：

精確?????稱(chēng)取xxx、輕質(zhì)液狀石蠟于不同的容器中，并進(jìn)行復(fù)核；將約2.5kg輕質(zhì)液狀石蠟加入xxx中，攪拌混合勻稱(chēng)。

8.3均化、灌封：

將上述經(jīng)過(guò)處理的油相成份經(jīng)過(guò)濾抽入均化鍋，調(diào)整基質(zhì)溫度40～45℃攪拌，加入xxx輕質(zhì)液狀石蠟混合溶液，并用剩余輕質(zhì)液狀石蠟分2次清洗存放主原料容器，并加入均化鍋，開(kāi)啟均化，均化速度１０００轉(zhuǎn)/分鐘，均化４０分鐘，停均化。

開(kāi)啟真空閥門(mén)進(jìn)行真空脫氣。

開(kāi)啟循環(huán)冷卻水，攪拌冷卻至35～40℃灌封即可。

9設(shè)備清潔規(guī)程：

9.1.配制設(shè)備清潔操作

預(yù)處理鍋、均化鍋清潔：

預(yù)處理鍋內(nèi)加入飲用水500kg、十二烷基硫酸鈉500g，開(kāi)啟攪拌，打開(kāi)進(jìn)夾套蒸汽閥，通入蒸汽加熱至60～70℃，洗凈可見(jiàn)殘留物，打開(kāi)排水閥排去污水。

用飲用水沖洗預(yù)處理鍋至無(wú)泡沫，開(kāi)啟視鏡燈，認(rèn)真觀看鍋內(nèi)壁及攪拌葉表面，確認(rèn)無(wú)殘留物，打開(kāi)純化水閥門(mén)，再用純化水沖洗2次，排盡余水，關(guān)閉排水閥。

預(yù)處理鍋內(nèi)加入飲用水500kg、十二烷基硫酸鈉500g，開(kāi)啟攪拌，通入蒸汽加熱至60～70℃?zhèn)溆谩?/p>

開(kāi)啟均化鍋夾套蒸汽閥，通入蒸汽加熱打開(kāi)排污閥，排去殘留物，再用飲用水沖洗均化鍋，打開(kāi)排污閥，排去污水。

打開(kāi)預(yù)處理鍋出料閥及均化鍋真空閥門(mén)，真空吸入預(yù)處理鍋內(nèi)含十二烷基硫酸鈉的水溶液，分別開(kāi)啟攪拌、均化器5分鐘，去污完畢，打開(kāi)排水閥排去污水。

用飲用水沖洗預(yù)處理鍋、均化鍋及管道至無(wú)泡沫，打開(kāi)排水閥排去污水。開(kāi)啟視鏡燈，認(rèn)真觀看鍋內(nèi)壁及攪拌葉、及均化器表面，確認(rèn)無(wú)殘留物，打開(kāi)純化水閥門(mén)，再用純化水沖洗預(yù)處理鍋、均化鍋2次，打開(kāi)排水閥排盡余水，關(guān)閉排水閥。

清洗完畢后，打開(kāi)預(yù)處理鍋純化水閥門(mén)，放入100kg的純化水，旋開(kāi)呼吸器開(kāi)關(guān)，通入蒸汽加熱至100℃沸騰約5分鐘。調(diào)整均化鍋至真空狀態(tài)，打開(kāi)預(yù)處理鍋出料閥，將預(yù)處理鍋內(nèi)100℃沸水吸入均化鍋中，加熱并分別開(kāi)啟攪拌、均化器約5分鐘，再將水排盡，關(guān)閉全部閥門(mén)。用抹布蘸取1%十二烷基硫酸鈉溶液擦拭預(yù)處理鍋、均化鍋外壁，再用飲用水擦拭潔凈。預(yù)處理鍋、均化乳化鍋清洗消毒完畢。

9.2.灌封設(shè)備清潔操作

灌封完畢將全部模具拿下用1%的十二烷基硫酸鈉清洗，再用飲用水沖洗至無(wú)泡沫后擦干,再用擦布蘸75%的酒精擦拭一次。

拆下料斗、活塞、泵閥等配件，于容器具清洗間水池中，分別用高溫蒸汽及熱水將料斗、活塞、泵閥等配件內(nèi)外壁的可見(jiàn)殘留物沖洗潔凈，將灌裝噴嘴插入沖洗過(guò)的泵閥中，把清洗水管套在噴嘴上，先后開(kāi)啟高溫蒸汽、高溫?zé)崴謩e噴沖洗約2分鐘，去除內(nèi)外壁殘留物。再用毛刷蘸取1%十二烷基硫酸鈉溶液反復(fù)擦拭配件內(nèi)外壁，用純化水沖洗至無(wú)泡沫且不掛水珠，擦干，最終用75%的酒精擦拭消毒。

灌裝封口機(jī)外壁及附屬裝置用抹布蘸1%的十二烷基硫酸鈉擦拭一次，再用抹布蘸飲用水洗滌至無(wú)泡沫。

9.3.直接接觸藥品部位用白色干凈區(qū)抹布擦洗；其他部位用黃色干凈區(qū)抹布擦洗。

10設(shè)備/系統(tǒng)描述：

設(shè)備名稱(chēng)

規(guī)格型號(hào)

材質(zhì)

制造單位

生產(chǎn)力量

數(shù)量

電熱烘箱

非標(biāo)

不銹鋼

本企業(yè)

960kg/2時(shí)

1臺(tái)

油相預(yù)處理鍋

RZ300

不銹鋼

本企業(yè)

300kg/1時(shí)

1臺(tái)

均化鍋

RZ300

不銹鋼

本企業(yè)

300kg/2時(shí)

1臺(tái)

灌裝機(jī)

DGF60BL

不銹鋼

本企業(yè)

60支/分鐘

2臺(tái)

噴碼機(jī)

470xk

本企業(yè)

1.5萬(wàn)支/時(shí)

1臺(tái)

11工藝流程圖：

主原料

中間品檢驗(yàn)

滅菌

油相

外清

稱(chēng)重

灌封

外清

鋁管

衛(wèi)生學(xué)檢驗(yàn)

包裝

入庫(kù)

噴印

外

清

外包材

混

勻

稱(chēng)

重

外

清

液狀石蠟

均質(zhì)

成品檢驗(yàn)

10萬(wàn)級(jí)干凈區(qū)(主原料、溶劑處理工序、均化工序、灌封工序)

12相關(guān)文件：

12.1工藝規(guī)程：

xxx眼膏生產(chǎn)工藝規(guī)程

12.2標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程：

《眼膏配制崗位操作規(guī)程》編號(hào)：SOP-A

《眼膏劑灌封崗位操作規(guī)程》編號(hào)：SOP－A

《噴碼崗位操作規(guī)程》編號(hào)：SOP－-A

《包裝崗位操作規(guī)程》編號(hào)：SOP－-A

12.3質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：

xxx眼膏原輔材料、包裝材料、中間產(chǎn)品、成品等質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

13驗(yàn)證明施：

13.1收料：

驗(yàn)證場(chǎng)所：備料間、稱(chēng)量間

驗(yàn)證目的：確認(rèn)該過(guò)程不影響原輔料、包裝材料的質(zhì)量。

驗(yàn)證方法：按要求檢查文件及記錄的完整性與合理性。

合格標(biāo)準(zhǔn)：記錄完整，進(jìn)入生產(chǎn)系統(tǒng)的各物料均可追溯其來(lái)源，保證其質(zhì)量。

驗(yàn)證結(jié)論：

序號(hào)

物料名稱(chēng)

物料編碼

報(bào)告編號(hào)

1

xxx

2

液狀石蠟

3

黃凡士林

4

鋁管

數(shù)據(jù)整理人：日期：

13.2預(yù)處理工序：

驗(yàn)證場(chǎng)所：預(yù)處理生產(chǎn)線

設(shè)備：油相預(yù)處理鍋

驗(yàn)證目的：確認(rèn)該過(guò)程不影響原輔料的質(zhì)量，并且微生物限度符合要求。是保證xxx眼膏生產(chǎn)所使用的各種輔料組成、用量符合處方及工藝要求，為均化工藝實(shí)施做好預(yù)備，從而保證生產(chǎn)出的xxx眼膏符合產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

驗(yàn)證方法：按xxx眼膏工藝規(guī)程、《眼膏配制崗位操作規(guī)程》進(jìn)行生產(chǎn)，按方案進(jìn)行取樣、監(jiān)測(cè)，按閱歷證的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、分析方法進(jìn)行測(cè)定。

取樣方法：用滅菌具塞錐形瓶從物料出口取混合物約500克密封，按眼膏劑微生物限度測(cè)定法測(cè)定。

合格標(biāo)準(zhǔn)：生產(chǎn)記錄完整，符合可接受標(biāo)準(zhǔn)。

驗(yàn)證步驟、參數(shù)及可接受標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)證結(jié)論：

表格1

工藝過(guò)程

驗(yàn)證參數(shù)

檢驗(yàn)

可接受標(biāo)準(zhǔn)

驗(yàn)證結(jié)論

110701

110702

110703

油相制備

油溶性輔料計(jì)量

磅秤

標(biāo)準(zhǔn)砝碼

磅秤精確?????

油相制備、處理

物料熔化

處理溫度：110℃

恒溫時(shí)間：20分鐘

目檢

微生物限度測(cè)定法

無(wú)不熔物。

細(xì)菌每克不得檢出。

數(shù)據(jù)整理人：日期：

13.3均化、灌封工序：

驗(yàn)證場(chǎng)所：配制、灌封生產(chǎn)線

設(shè)備：RZ300真空均化機(jī)、灌裝封口機(jī)

驗(yàn)證目的：均化，灌裝封口工藝驗(yàn)證的目的是保證xxx眼膏勻稱(chēng)性和裝量符合工藝要求，從面保證生產(chǎn)出的xxx眼膏符合產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

驗(yàn)證方法：按xxx眼膏工藝規(guī)程、《眼膏配制崗位操作規(guī)程》、《軟膏劑灌封崗位操作規(guī)程》進(jìn)行生產(chǎn)，按方案進(jìn)行取樣、監(jiān)測(cè)，按閱歷證的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、分析方法進(jìn)行測(cè)定。

取樣方法：用取樣方法：用無(wú)菌容器從鍋底取樣500克進(jìn)行微生物限度檢測(cè)，再用一般容器取樣觀看膏體外觀、黏度并用顯微鏡觀看膏體油滴和水滴分布狀況。每5分鐘對(duì)灌裝機(jī)每一個(gè)噴嘴灌裝的軟膏進(jìn)行抽樣3支，檢測(cè)灌裝裝量狀況，每30分鐘在灌裝機(jī)上抽樣2支貼上標(biāo)簽，放入烘箱50℃恒溫5小時(shí)作滲漏檢查。每1小時(shí)在灌裝機(jī)上抽樣4支用于含量測(cè)定進(jìn)行含量勻稱(chēng)度檢查。

合格標(biāo)準(zhǔn)：生產(chǎn)記錄完整，符合可接受標(biāo)準(zhǔn)。

驗(yàn)證步驟、參數(shù)及可接受標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)證結(jié)論：

表格2

工藝過(guò)程

驗(yàn)證參數(shù)

檢驗(yàn)

可接受標(biāo)準(zhǔn)

驗(yàn)證結(jié)論

110701

110702

110703

均化

油相

物料轉(zhuǎn)移

均化時(shí)間：10分鐘

均化速度：2500轉(zhuǎn)/分鐘

1、觀看油相轉(zhuǎn)移過(guò)程，轉(zhuǎn)移后檢查

2、顯微鏡觀看分散物粒度

3、觀看黏度

轉(zhuǎn)移順當(dāng)

符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

符合灌裝要求

冷卻

膏體稠度

冷卻時(shí)間

冷卻溫度

目檢

溫度測(cè)定

符合灌裝要求

冷卻時(shí)間≤2h

溫度40-45℃

中間品

膏體質(zhì)量

外觀

微生物限度檢測(cè)

含量勻稱(chēng)性

符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

細(xì)菌每克不得檢出。

平均含量符合內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

含量偏差≤3%

灌封

灌裝

單噴嘴灌

裝穩(wěn)定性

兩臺(tái)機(jī)器及每個(gè)噴嘴灌封抽樣檢查裝量

裝量符合內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

裝量差異≤6%

封口

對(duì)色標(biāo)狀況

封口嚴(yán)密程度

目檢

放50℃烘箱5小時(shí)檢測(cè)

色標(biāo)基本對(duì)齊

管尾無(wú)膏體滲漏

數(shù)據(jù)整理人：日期：

13.4成品檢測(cè)：主要對(duì)成品的質(zhì)量進(jìn)行全面檢測(cè)。

13.4.1驗(yàn)證條件的設(shè)計(jì)：xxx眼膏質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、xxx眼膏檢驗(yàn)操作規(guī)程。

13.4.2評(píng)估項(xiàng)目：性狀、鑒別、最低裝量、含量、微生物限度。

13.4.3驗(yàn)證方法：按成品取樣規(guī)程取樣，進(jìn)行留樣觀看和成品全檢，質(zhì)量應(yīng)符合x(chóng)xx眼膏成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

13.4.4記錄：見(jiàn)xxx眼膏檢驗(yàn)原始記錄、xxx眼膏成品檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)。

14清潔驗(yàn)證明施

14.1、參照驗(yàn)證對(duì)象的選擇：

xxx眼膏為非激素類(lèi)藥品，其主要成份xxx在水中不溶，難清潔，因而我們選擇其主要成份xxx的殘留量作為干凈度考察指標(biāo)。

14.2、取樣方法的確定：

在xxx眼膏生產(chǎn)結(jié)束后按配制、灌裝設(shè)備清潔操作規(guī)程實(shí)施清潔，設(shè)備最終清洗消毒組裝好，分別在均化鍋、貯存鍋管道出水處，(用貯存鍋少量最終淋洗水淋洗灌裝封口機(jī))灌裝封口機(jī)噴嘴，用具塞錐形瓶各取500ml最終淋洗水（殘留物檢測(cè)），再用滅菌具塞錐形瓶各取500ml最終淋洗水（微生物限度檢測(cè)），取微生物限度樣品時(shí)，留意避開(kāi)取樣造成的污染。

樣品應(yīng)準(zhǔn)時(shí)貼上標(biāo)簽，標(biāo)明取樣日期、產(chǎn)品名稱(chēng)與批號(hào)，以及取樣目的，填寫(xiě)取樣記錄。

14.3、確定限量標(biāo)準(zhǔn)：

目檢：無(wú)可見(jiàn)殘留物，不掛水珠。

從檢測(cè)數(shù)據(jù)看，生物檢測(cè)：（xxx）﹤2ug/ml，符合限度指標(biāo)；

微生物指標(biāo)：細(xì)菌數(shù)每1ml不得檢出，符合限度標(biāo)準(zhǔn)。

14.4、確定檢驗(yàn)方法：

目視檢查：燈光下，肉眼認(rèn)真觀看噴嘴、料斗、活塞、泵閥等接觸藥膏的配件內(nèi)、外面，均不得有任何殘留物，不得掛水珠。

生物檢測(cè)：精密量取xxx含量測(cè)定用低標(biāo)溶液（20u/ml）1ml及淋洗水1ml，加入平皿后，加入50～100cfu的金黃色葡萄球菌試驗(yàn)菌1ml，馬上傾注的瓊脂培育基，置30～35℃培育48h，逐日觀看結(jié)果。xxx低標(biāo)溶液對(duì)50～100cfu的金黃色葡萄球菌試驗(yàn)菌應(yīng)有明顯抑菌作用，淋洗水應(yīng)沒(méi)有抑菌作用。

14.5、驗(yàn)證明施：

在xxx眼膏生產(chǎn)結(jié)束后，按設(shè)備清潔操作規(guī)程清洗消毒后，按以上規(guī)定的取樣方法進(jìn)行取樣，并按上述規(guī)定的分析方法進(jìn)行檢測(cè)。

14.6、驗(yàn)證結(jié)果評(píng)定與結(jié)論：

項(xiàng)目

接受標(biāo)準(zhǔn)

取樣點(diǎn)

驗(yàn)證結(jié)果

110701

110702

110703