11肝臟生物化學(xué)匯總

11肝臟生物化學(xué)匯總你知道嗎？肝臟功能如何？肝功能異常后對(duì)代謝有何影響？肝功能有哪些生化檢查工程？學(xué)習(xí)內(nèi)容肝在物質(zhì)代謝中的作用肝的生物轉(zhuǎn)化作用膽汁酸代謝膽紅素代謝學(xué)習(xí)目標(biāo)知識(shí)要求：1.掌握生物轉(zhuǎn)化的概念及其意義；膽紅素的分類。2.熟悉生物轉(zhuǎn)化的反響類型；熟悉膽紅素的生成及代謝；三型黃疸的區(qū)別。3.了解肝臟在物質(zhì)代謝中的作用。技能要求：能初步根據(jù)膽紅素檢測(cè)指標(biāo)判斷黃疸類型。素質(zhì)要求：分析出血清膽紅素代謝障礙所引起的臨床不同黃疸類型。肝的組織結(jié)構(gòu)和化學(xué)組成特點(diǎn):肝具有肝動(dòng)脈和門靜脈雙重血液供給;肝存在肝靜脈和膽道系統(tǒng)雙重輸出通道;肝具有豐富的肝血竇;肝細(xì)胞含有豐富的細(xì)胞器如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體、溶酶體、過(guò)氧化物酶體等和豐富的酶體系，有些甚至是肝所獨(dú)有的。肝臟的雙重血液供給、雙重輸出系統(tǒng)雙重血液供給

門靜脈〔養(yǎng)分〕肝動(dòng)脈〔O2〕肝靜脈體循環(huán)腎尿膽道系統(tǒng)腸糞雙重輸出系統(tǒng)

獨(dú)特的組織結(jié)構(gòu)和化學(xué)組成特點(diǎn)賦予肝復(fù)雜多樣的生理生化功能肝系多種物質(zhì)代謝之中樞生物轉(zhuǎn)化作用〔如解毒〕分泌作用〔分泌膽汁酸等〕排泄作用〔排泄膽紅素等〕凝血免疫熱量產(chǎn)生水與電解質(zhì)的調(diào)節(jié)

實(shí)驗(yàn)證明，動(dòng)物在完全摘除肝臟后，即使給予相應(yīng)的治療，最多也只能生存50多個(gè)小時(shí)?？癯允砥灨删谷弧爸魏猫暩闻K衰竭2012年02月14日任務(wù)一

肝在物質(zhì)代謝中的作用TheLiverRolesinMetabolism一、肝是維持血糖正常水平的重要器官糖異生肝糖原的合成與分解糖酵解途徑磷酸戊糖途徑回憶：肝內(nèi)進(jìn)行那些糖代謝途徑？作用：維持血糖濃度恒定，保障全身各組織，尤其是大腦和紅細(xì)胞的能量供給。不同營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)下肝內(nèi)如何進(jìn)行糖代謝？飽食狀態(tài)肝糖原合成↑過(guò)多糖那么轉(zhuǎn)化為脂肪，以VLDL形式輸出空腹?fàn)顟B(tài)肝糖原分解↑饑餓狀態(tài)以糖異生為主※脂肪發(fā)動(dòng)↑→酮體合成↑→節(jié)省葡萄糖二、肝在脂類代謝中占據(jù)中心地位

回憶：肝內(nèi)進(jìn)行的脂類代謝主要有哪些？脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成及酯化、酮體的生成、膽固醇的合成與轉(zhuǎn)變、脂蛋白與載脂蛋白的合成(VLDL、HDL、apoCⅡ)、脂蛋白的降解(LDL)。作用：在脂類的消化、吸收、合成、分解與運(yùn)輸均具有重要作用。肝在脂類代謝各過(guò)程中的作用肝細(xì)胞合成并分泌膽汁酸，幫助脂類物質(zhì)的消化與吸收。肝細(xì)胞是體內(nèi)代謝脂酸的主要器官，也是脂酸β－氧化的重要場(chǎng)所。肝在調(diào)節(jié)機(jī)體膽固醇平衡上起著中心作用。肝處于脂蛋白的中心地位。肝磷脂〔尤其是卵磷脂〕的合成非常活潑。三、肝在蛋白質(zhì)代謝中的作用在血漿蛋白質(zhì)代謝中的作用：合成與分泌血漿蛋白質(zhì)〔γ球蛋白除外〕去除血漿蛋白質(zhì)〔清蛋白除外〕在氨基酸代謝中的作用：氨基酸的脫氨基、脫羧基、脫硫、轉(zhuǎn)甲基等〔支鏈氨基酸除外〕。去除血氨及胺類，合成尿素。四、肝參與多種維生素和輔酶代謝脂溶性維生素的吸收維生素的儲(chǔ)存肝是VitA、E、K和B12的主要儲(chǔ)存場(chǎng)所。維生素的運(yùn)輸視黃醇結(jié)合蛋白的合成，VitD結(jié)合蛋白的合成維生素的轉(zhuǎn)化VitD3→25-(OH)-VitD3水溶性維生素→輔酶的組成成分五、肝臟在激素代謝中的作用激素的滅活(inactivation)：許多激素在發(fā)揮其調(diào)節(jié)作用后，主要在肝臟內(nèi)被分解轉(zhuǎn)化，從而降低或失去其活性。肝病時(shí)，體內(nèi)雌激素、醛固酮、抗利尿激素等水平升高，那么可出現(xiàn)男性乳房發(fā)育、肝掌、蜘蛛痣及水鈉潴溜等現(xiàn)象。蜘蛛痣蜘蛛痣在慢性肝炎和肝硬化的病人中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)在臉部、頸部、手部有一種形態(tài)很象蜘蛛網(wǎng)樣的病，痣的中心是一個(gè)小紅點(diǎn)，周圍放射出許多細(xì)小的紅絲，整個(gè)直徑約0．2～2厘米。如果用細(xì)的尖硬物去壓迫痣的中心，可以使整個(gè)蜘蛛痣全部消失肝掌肝掌是指有些肝炎病人手掌邊緣常常會(huì)出現(xiàn)許多紅色的斑點(diǎn)，或紅白相間毫無(wú)規(guī)律的斑塊，有時(shí)候不僅手掌有，而且腳底也有。如果對(duì)這種斑點(diǎn)或斑塊加壓，可以使壓迫區(qū)的這些點(diǎn)和塊消失，變得蒼白。蜘蛛痣和肝掌的發(fā)病原因主要原因是體內(nèi)雌性激素過(guò)多而引起。肝功能障礙，雌性激素不能被破壞，末梢小動(dòng)脈的舒張作用過(guò)分地增強(qiáng)。使中心小動(dòng)脈向四周放射出許多細(xì)小的血管可以作為肝為開(kāi)展成慢性或硬化的標(biāo)志之一；但許多其它能引起末梢小動(dòng)脈舒張作用增強(qiáng)的疾病也可能出現(xiàn)這種現(xiàn)象，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，營(yíng)養(yǎng)不良等。長(zhǎng)期飲酒人，甚至有些正常人都有可能出現(xiàn)蜘蛛痣和肝掌現(xiàn)象。肝臟疾患時(shí)與代謝障礙或異常有關(guān)的臨床現(xiàn)象

任務(wù)二

肝的生物轉(zhuǎn)化作用BiotransformationintheLiver一、肝的生物轉(zhuǎn)化作用是機(jī)體的重要保護(hù)機(jī)制＊生物轉(zhuǎn)化的定義一些非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)在體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)變過(guò)程稱為生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)。內(nèi)源性：如激素、胺類等外源性：如藥物、毒物等非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)＊生物轉(zhuǎn)化的對(duì)象＊生物轉(zhuǎn)化的意義對(duì)體內(nèi)的非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)(xenobiotics)進(jìn)行轉(zhuǎn)化，使其滅活(inactivate)，或解毒(detoxicate)；更為重要的是可使這些物質(zhì)的溶解度增加，易于排出體外。

＊生物轉(zhuǎn)化的主要場(chǎng)所肝是生物轉(zhuǎn)化最重要器官，但在肺、腎、胃腸道和皮膚也有一定生物轉(zhuǎn)化功能?！蔚纳镛D(zhuǎn)化作用≠解毒作用〔detoxification〕

生物轉(zhuǎn)化的特點(diǎn)：＊多樣性和連續(xù)性即一種物質(zhì)在體內(nèi)可進(jìn)行多種生物轉(zhuǎn)化反響，且各種反響又可按一定順序進(jìn)行＊解毒與致毒的雙重性經(jīng)過(guò)生物轉(zhuǎn)化作用，有的毒性減弱或消失〔解毒作用〕，有少數(shù)物質(zhì)的毒性反而出現(xiàn)或增加〔致毒作用〕。另外，有的藥物如環(huán)磷酰胺、大黃等需經(jīng)生物轉(zhuǎn)化才能成為有活性的藥物。二、肝的生物轉(zhuǎn)化類型概述第一相反響：氧化、復(fù)原、水解反響第二相反響：結(jié)合反響*有些物質(zhì)經(jīng)過(guò)第一相反響即可順利排出體外。*物質(zhì)即使經(jīng)過(guò)第一相反響后，極性改變?nèi)圆淮?，必須與某些極性更強(qiáng)的物質(zhì)結(jié)合,即第二相反響，才最終排出。存在部位：微粒體內(nèi)(滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng))組成：CytP450，NADPH+H+，NADPH-細(xì)胞色素P450復(fù)原酶催化的根本反響：

RH+O2+NADPH+H+ROH+NADP++H2O450加單氧酶是氧化異源物的最重要的酶1、氧化反響——最多見(jiàn)的生物轉(zhuǎn)化反響〔1〕微粒體依賴P450的加單氧酶系：其中最重要的是依賴P450的加單氧酶。存在部位：微粒體內(nèi)(滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng))

組成：CytP450，NADPH+H+，NADPH-細(xì)胞色素P450復(fù)原酶催化的根本反響RH+O2+NADPH+H+ROH+NADP++H2O〔一〕第I相反響包括氧化、復(fù)原和水解反響意義：加單氧酶系的羥化作用不僅增加藥物或毒物的水溶性，有利于排泄，而且還參與體內(nèi)許多重要物質(zhì)的羥化過(guò)程。維生素D3羥化成為具有生物學(xué)活性的維生素1,25,(OH)2D3膽汁酸和類固醇激素合成過(guò)程中的羥化作用黃曲霉素B1經(jīng)加單氧酶作用生成致癌物質(zhì)〔2〕單胺氧化酶系單胺氧化酶(monoamineoxidase,MAO)

存在部位：線粒體內(nèi)

催化的反響催化胺類氧化脫氨基生成相應(yīng)的醛RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O〔3〕醇脫氫酶及醛脫氫酶系

存在部位：胞液中

催化的反響醇脫氫酶(alcoholdehydrogenase,ADH)催化醇類氧化成醛。醛脫氫酶(aldehydedehydrogenase,ALDH)催化醛類生成酸。

2、復(fù)原反響：

肝細(xì)胞中主要的復(fù)原酶有兩類：偶氮復(fù)原酶類和硝基復(fù)原酶類。分別催化硝基化合物和偶氮化合物復(fù)原成胺類。

3、水解反響：

催化水解反響的酶類主要包括酯酶、酰胺酶、糖苷酶等，分布于胞液中。結(jié)合對(duì)象：凡含有羥基、羧基或氨基的藥物、毒物或激素均可發(fā)生結(jié)合反響結(jié)合劑：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙?；⒓谆任镔|(zhì)或基團(tuán)〔二〕第二相反響--結(jié)合反響1.葡萄糖醛酸結(jié)合反響——最多見(jiàn)的結(jié)合反響*葡萄糖醛酸基的直接供體尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)

2NAD+2NADH+2H+UDPG脫氫酶*催化酶葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶

(UDP-glucuronyltransferases,

UGT)舉例：+UDPGA苯酚+UDP苯β葡萄糖醛酸苷雌酮2.硫酸結(jié)合反響*硫酸供體3′－磷酸腺苷5′－磷酸硫酸(PAPS)*催化酶硫酸轉(zhuǎn)移酶(sulfatetransferase)

舉例＋PAPS+PAP雌酮硫酸酯主要轉(zhuǎn)化對(duì)象：芳香胺類催化酶：乙?；D(zhuǎn)移酶(acetyltransferase)結(jié)合對(duì)象：鹵代、環(huán)氧化物催化酶：谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(glutathioneS-transferase,GST)甲基供體：S-腺苷甲硫氨酸(SAM)結(jié)合對(duì)象：含羧基化合物結(jié)合反響三、影響生物轉(zhuǎn)化作用的因素

生物轉(zhuǎn)化作用經(jīng)常受年齡、性別、疾病及誘導(dǎo)物等體內(nèi)、外各種因素的影響。肝細(xì)胞損傷時(shí)，生物轉(zhuǎn)化能力低下，藥物的滅活速度較低。因此，對(duì)肝病病人用藥應(yīng)慎重，并注意選擇、掌握劑量，防止加重肝的負(fù)擔(dān)。任務(wù)三

膽汁酸的代謝MetabolismofandBileAcids膽道系統(tǒng)肝膽汁膽囊膽汁(肝細(xì)胞分泌)(肝膽汁經(jīng)膽囊濃縮)一、膽汁膽汁酸鹽(含量最高)膽固醇膽色素多種酶類等膽汁的主要有機(jī)成分：兩種膽汁的百分組成和局部性質(zhì)膽汁酸(bileacids)是存在于膽汁中一大類膽烷酸的總稱，以鈉鹽或鉀鹽的形式存在，即膽汁酸鹽，簡(jiǎn)稱膽鹽(bilesalts)。二、膽汁酸原料(precursor)

：膽固醇(cholesterol)

部位(site)

：肝細(xì)胞(liver)

種類(type)

：游離型、結(jié)合型〔一〕初級(jí)膽汁酸的生物合成Biosynthesisofprimarybileacids概念〔concept)膽固醇在肝細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化生成的膽汁酸。膽酸cholicacid鵝脫氧膽酸chenodeoxycholicacid游離型甘氨膽酸glycocholicacid牛磺膽酸t(yī)aurocholicacid甘氨鵝脫氧膽酸glycochenodeoxycholicacid?；蛆Z脫氧膽酸t(yī)aurochenodeoxycholicacid結(jié)合型部位(site):小腸(smallintestine)

大腸(largeintestine)〔二〕次級(jí)膽汁酸的生物合成初級(jí)膽汁酸分泌到腸道后受腸道細(xì)菌作用生成的產(chǎn)物。概念：731273127717331221

7α-羥基脫氧膽酸脫氧膽酸初級(jí)膽汁酸次級(jí)膽汁酸7α-羥基脫氧鵝脫氧膽酸石膽酸次級(jí)膽汁酸初級(jí)膽汁酸膽汁酸本身的負(fù)反響調(diào)節(jié)

甲狀腺激素可促進(jìn)膽汁酸合成

〔三〕合成過(guò)程的調(diào)節(jié)關(guān)鍵酶：7-α羥化酶調(diào)節(jié)

膽汁酸經(jīng)肝細(xì)胞合成后，分泌入膽汁，進(jìn)入腸道后大局部可被重吸收，經(jīng)門脈循環(huán)回到肝臟，再由肝細(xì)胞攝取，與新合成的膽汁酸一同分泌入膽汁，腸-肝之間的膽汁酸循環(huán)稱為膽汁酸的腸肝循環(huán)。概念〔concept)〔四〕.膽汁酸的腸肝循環(huán)有限的膽汁酸發(fā)揮最大的乳化作用;并使膽汁中膽汁酸/膽固醇比例恒定,不易形成膽固醇結(jié)石。膽汁酸的腸肝循環(huán)

意義(signification)結(jié)合型膽汁酸游離型膽汁酸三、膽汁酸的生理功能膽汁酸的立體構(gòu)型——親水與疏水兩個(gè)側(cè)面，賦予膽汁酸很強(qiáng)的界面活性，成為較強(qiáng)的乳化劑?！惨弧炒龠M(jìn)脂類的消化與吸收疏水側(cè)親水側(cè)甘氨膽酸的立體構(gòu)型人體內(nèi)約99%的膽固醇隨膽汁經(jīng)腸道排出體外，其中?以膽汁酸形式，?以直接形式排出體外。膽汁中的膽汁酸鹽與卵磷脂協(xié)同作用，使膽固醇分散形成可溶性微團(tuán)，使之不易結(jié)晶沉淀而隨膽汁排泄。膽固醇是否從膽汁中沉淀析出主要取決于膽汁中膽汁酸鹽和卵磷脂與膽固醇之間的適宜比例〔正常比值10︰1〕。〔二〕維持膽汁中膽固醇的溶解狀態(tài)以抑制膽固醇析出四、膽結(jié)石〔一〕膽固醇主要隨膽汁排泄〔二〕膽汁膽固醇、磷脂酰膽堿和膽汁酸鹽比例失衡導(dǎo)致膽固醇膽石生成膽結(jié)石〔gallstone〕膽固醇結(jié)石〔cholesterolstone〕黑色素結(jié)石〔blackpigmentstone〕棕色素結(jié)石〔brownpigmentstone〕任務(wù)四

膽色素的代謝MetabolismofBilePigments膽色素(bilepigment)是體內(nèi)鐵卟啉化合物的主要分解代謝產(chǎn)物，包括膽紅素、膽綠素、膽素原和膽素等。＊膽紅素(bilirubin)來(lái)源體內(nèi)的鐵卟啉化合物——血紅蛋白、肌紅蛋白、細(xì)胞色素、過(guò)氧化氫酶及過(guò)氧化物酶?！s80％來(lái)自衰老紅細(xì)胞中血紅蛋白的分解。一、膽紅素的來(lái)源與生成

部位肝、脾、骨髓單核－巨噬細(xì)胞系統(tǒng)細(xì)胞微粒體與胞液中

過(guò)程血紅蛋白血紅素＋珠蛋白氨基酸膽紅素

膽紅素的性質(zhì)親脂疏水，對(duì)大腦具有毒性作用膽紅素的生成過(guò)程膽紅素的這種抗氧化作用通過(guò)膽綠素復(fù)原酶循環(huán)(biliverdinreductasecycle)實(shí)現(xiàn)：膽紅素氧化成膽綠素，后者再在分布廣、活性強(qiáng)的膽綠素復(fù)原酶催化下，利用NADH或NADPH再?gòu)?fù)原成膽紅素。膽綠素復(fù)原酶循環(huán)可使膽紅素的作用增大10000倍。膽紅素是人體內(nèi)強(qiáng)有力的內(nèi)源性抗氧化劑，是血清中抗氧化活性的主要成分。二、膽紅素在血中的運(yùn)輸

意義增加膽紅素在血漿中的溶解度，限制膽紅素自由通過(guò)生物膜產(chǎn)生毒性作用。

競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合劑如磺胺藥，抗生素，利尿劑等

運(yùn)輸形式膽紅素－清蛋白復(fù)合體〔可逆性結(jié)合〕過(guò)多的游離膽紅素那么可與腦部基底核的脂類結(jié)合，干擾腦的正常功能，稱為膽紅素腦病(bilirubinencephalopathy)或核黃疸(kernicterus)。三、膽紅素在肝中的轉(zhuǎn)變＊攝取膽紅素可以自由雙向通透肝血竇肝細(xì)胞膜外表進(jìn)入肝細(xì)胞＊轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在胞漿與載體蛋白結(jié)合＊轉(zhuǎn)化部位：滑面內(nèi)網(wǎng)質(zhì)反響：結(jié)合反響〔主要為結(jié)合物為UDP葡萄糖醛酸，UDPGA〕酶：葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶產(chǎn)物：主要為雙葡萄糖醛酸膽紅素，另有少量單葡萄糖醛酸膽紅素、硫酸膽紅素，統(tǒng)稱為結(jié)合膽紅素膽紅素葡糖醛酸一酯

+UDP-葡糖醛酸UDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶膽紅素葡糖醛酸二酯

+UDP

膽紅素

+UDP-葡糖醛酸膽紅素葡糖醛酸一酯

+UDPUDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶

葡糖醛酸膽紅素的生成肝細(xì)胞UGT缺乏可造成血中未結(jié)合膽紅素升高，導(dǎo)致黃疸〔jaundice〕。克-奈(Crigler-Najjar)綜合征〔又稱先天性高膽紅素血癥〕病人可因肝細(xì)胞UGT活性的嚴(yán)重缺失，出現(xiàn)嚴(yán)重的高未結(jié)合膽紅素血癥，血清未結(jié)合膽紅素含量可高達(dá)340mol/L。吉爾伯〔Gilbert〕綜合征〔又稱家族性非溶血性黃疸〕病人UGT活性是正常人的30%，其血清未結(jié)合膽紅素濃度約為84mol/L。兩種膽紅素理化性質(zhì)的比較肝對(duì)膽紅素的排泄結(jié)合膽紅素從肝細(xì)胞毛細(xì)膽管排泄入膽汁中，再隨膽汁排入腸道。四、膽紅素在腸中轉(zhuǎn)化及膽素原的腸肝循環(huán)

結(jié)合膽紅素膽素原腸菌葡糖醛酸還原膽素氧化＊過(guò)程﹡膽素原：中膽素原，糞膽素原，d-尿膽素原﹡膽素：i-尿膽素，糞膽素，d-尿膽素游離膽紅素糞膽素與尿膽素的生成目錄〔一〕膽素原是腸菌作用的產(chǎn)物腸道中有少量的膽素原可被腸粘膜細(xì)胞重吸收，經(jīng)門靜脈入肝，其中大局部再隨膽汁排入腸道，形成膽素原的腸肝循環(huán)。〔二〕少量膽素原可被腸粘膜重吸收，進(jìn)入膽素原的腸肝循環(huán)膽素原腸肝循環(huán)(bilinogenenterohepaticcirculation)膽紅素的代謝六、血清膽紅素與黃疸171mg/dl〕，以未結(jié)合膽紅素為主，結(jié)合膽紅素不超過(guò)總量的4%。正常人肝對(duì)膽紅素有強(qiáng)大的處理能力，每天可去除3000mg以上的膽紅素，不會(huì)造成未結(jié)合膽紅素的堆積?！惨弧痴Ｈ搜迥懠t素含量甚微〔二〕臨床上常見(jiàn)的黃疸有3類概念高膽紅素血癥黃疸隱形黃疸種類(按黃疸的發(fā)病原因分為三類)1.溶血性黃疸(hemolyticjaundice)2.阻塞性黃疸(obstructivejaundice)3.肝細(xì)胞性黃疸(hepatocellularjaundice)體內(nèi)膽紅素生成過(guò)多，或肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的攝取、轉(zhuǎn)化及排泄能力下降等因素均可引起血漿膽紅素含量增多，稱為高膽紅素血癥(hyperbilirubinemia)。膽紅素為橙黃色物質(zhì)，過(guò)量的膽紅素可擴(kuò)散進(jìn)入組織造成組織黃染，這一體征稱為黃疸(jaundice)。當(dāng)血漿膽紅素濃度超過(guò)34μmol/L(2mg/dl)時(shí)，肉眼可見(jiàn)皮膚、粘膜及鞏膜等組織黃染，臨床上稱為顯性黃疸。假設(shè)血漿膽紅素升高不明顯，在17～34μmol/L之間時(shí)，肉眼觀察不到皮膚與鞏膜等黃染現(xiàn)象，稱為隱性黃疸(jaundiceoccult)。臨床上常根據(jù)黃疸發(fā)病的原因不同，簡(jiǎn)單的將黃疸分為三類：溶血性黃疸(hemolyticjaundice)

肝