2022高收縮壓軌跡是惡性腫瘤發(fā)生的危險(xiǎn)因素(全文)

2022高收縮壓軌跡是惡性腫瘤發(fā)生的危險(xiǎn)因素(全文)前言惡性腫瘤嚴(yán)重威脅著人類的健康。WHO國(guó)際癌癥研究署公布的數(shù)據(jù)顯示，2015年全世界新發(fā)惡性腫瘤1810萬(wàn)例，死亡約960萬(wàn)例[1]。我國(guó)腫瘤登記中心的數(shù)據(jù)顯示，2015年全國(guó)新增病惡性腫瘤392.9萬(wàn)例，死亡233.8萬(wàn)例[2]。高血壓是心腦血管事件、全因死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Lacey等[3]對(duì)512891萬(wàn)人中位隨訪9年的結(jié)果顯示，在120~180mmHg范圍內(nèi)，收縮壓每增加10mmHg，缺血性心臟病、缺血性腦血管病和出血性腦血管病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均增高，同時(shí)非心腦血管疾病，如腎病、糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)亦增高。但高血壓與惡性腫瘤之間的關(guān)系一直存在爭(zhēng)議。有研究顯示，高血壓增加惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[4,5,6]，而也有研究顯示，高血壓本身并不是發(fā)生惡性腫瘤的危險(xiǎn)因素，而是口服降壓藥物如鈣離子拮抗劑、β受體阻滯劑、利尿劑導(dǎo)致惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[7,8,9]。既往有關(guān)高血壓與惡性腫瘤關(guān)系的研究大都基于單次測(cè)量的血壓值，而血壓易受多種因素的影響，如年齡、睡眠、藥物等，因此單次血壓測(cè)量值可能不足以反映人體某一段時(shí)間內(nèi)的血壓情況，其研究結(jié)果也不能準(zhǔn)確揭示高血壓與惡性腫瘤的關(guān)系。軌跡模型是利用重復(fù)測(cè)量的數(shù)據(jù)來(lái)觀察人體某項(xiàng)指標(biāo)的變化，并按照指標(biāo)的發(fā)展軌跡進(jìn)行分組[10]。研究顯示，高收縮壓軌跡是發(fā)生Alzheimer病[11]、腦卒中[12]、心血管事件[13,14,15]和全因死亡[16]的危險(xiǎn)因素。目前國(guó)內(nèi)外鮮有收縮壓軌跡與惡性腫瘤發(fā)生關(guān)系的相關(guān)研究，因此，我們以開(kāi)灤(集團(tuán))有限責(zé)任公司職工3次健康體檢數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，隨訪獲取了該人群發(fā)生惡性腫瘤的資料，探討了收縮壓軌跡與惡性腫瘤發(fā)病的關(guān)系。資料與方法1．研究對(duì)象：2006—2007年、2008—2009年、2010—2011年，由開(kāi)灤(集團(tuán))有限責(zé)任公司所屬醫(yī)院(開(kāi)灤總醫(yī)院及分院共11家醫(yī)院)分別對(duì)開(kāi)灤(集團(tuán))有限責(zé)任公司在職和離退休職工進(jìn)行了3次健康體檢。3次健康體檢均參加者共57927人，排除收縮壓資料缺失者1888人，有惡性腫瘤病史者547人，血壓極值者(3次體檢任意1次收縮壓值<60mmHg或>200mmHg)604人，最終納入54888人作為研究對(duì)象，其中男42379人，女12509人，年齡(58.3±11.9)歲。本研究為隊(duì)列研究，嚴(yán)格遵循赫爾辛基宣言，并通過(guò)了開(kāi)灤總醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)文號(hào)：2006醫(yī)倫字5號(hào))。所有觀察對(duì)象均簽署知情同意書。2．資料收集：從開(kāi)灤(集團(tuán))有限責(zé)任公司職工健康體檢隊(duì)列的數(shù)據(jù)庫(kù)中，提取研究對(duì)象第1次體檢時(shí)的個(gè)人基本信息、現(xiàn)病史和既往史、服藥種類及服藥量、家族疾病史、體格檢查、生化檢測(cè)等資料。3．血壓測(cè)量方法及收縮壓軌跡模型分組：于體檢當(dāng)日上午7：00—9：00進(jìn)行測(cè)量，測(cè)量前半小時(shí)內(nèi)禁止一切影響血壓的活動(dòng)和(或)食用影響血壓的食品，如吸煙、飲濃茶或飲用咖啡等，并在安靜坐息15min內(nèi)測(cè)量。由統(tǒng)一培訓(xùn)合格的醫(yī)務(wù)人員，采用經(jīng)校正的汞柱式血壓計(jì)，測(cè)量右側(cè)肱動(dòng)脈血壓，收縮壓取柯氏音第Ⅰ時(shí)相讀數(shù)，舒張壓取柯氏音第Ⅴ時(shí)相讀數(shù)。連續(xù)測(cè)量3次并取其平均值作為測(cè)量結(jié)果，兩次測(cè)量應(yīng)間隔1~2min。利用研究對(duì)象3次健康體檢的血壓測(cè)量值，應(yīng)用SASProcTraj程序進(jìn)行收縮壓軌跡模型分組[17]。根據(jù)貝葉斯信息規(guī)則(Bayesianinformationcriterions,BIC),BIC數(shù)值最小者作為最理想分組，同時(shí)保證各組人數(shù)占總樣本的比例≥5%。確定分組數(shù)值后，根據(jù)研究對(duì)象符合軌跡曲線的概率(>70%)，決定每條軌跡曲線的最高冪次。4．疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)：高血壓：收縮壓≥140mmHg和(或)舒張壓≥90mmHg，或存在已經(jīng)診斷的高血壓病史或正在服用降壓藥物[18]。糖尿?。嚎崭寡恰?.0mmol/L，或存在已經(jīng)診斷的糖尿病史或正在服用降糖藥物[19]。血脂異常：總膽固醇>6.2mmol/L，或低密度脂蛋白膽固醇(lowdensitylipoproteincholesterol,LDL-C)>4.1mmol/L，或三酰甘油>2.3mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇(highdensitylipoproteincholesterol,HDL-C)<1.0mmol/L，或目前正在服用降脂藥物[20]。5．有關(guān)定義：吸煙：近1年平均≥1支/d。飲酒：近1年平均飲白酒(酒精含量>50%)100ml/d。體育鍛煉：≥3次/周，每次持續(xù)時(shí)間≥30min。6．惡性腫瘤事件隨訪：以第3次體檢為隨訪起點(diǎn)，隨訪至2015年12月31日。每半年通過(guò)醫(yī)療保險(xiǎn)系統(tǒng)、開(kāi)灤總醫(yī)院病案管理信息系統(tǒng)檢索1次觀察對(duì)象惡性腫瘤新發(fā)情況，由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的醫(yī)務(wù)人員到新發(fā)惡性腫瘤者首次就診的醫(yī)院核實(shí)并記錄病史資料。7．統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：正態(tài)分布計(jì)量資料以x?±s表示，多組間比較采用單因素方差分析。經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)及四分位數(shù)間距表示，應(yīng)用非參數(shù)檢驗(yàn)組間差異。應(yīng)用Kurskal-Wallis檢驗(yàn)組間差異。計(jì)數(shù)資料的組間比較用χ2檢驗(yàn)。采用壽命表法計(jì)算惡性腫瘤發(fā)病率。組間惡性腫瘤發(fā)病率比較采用Logrank檢驗(yàn)，采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析惡性腫瘤發(fā)生的影響因素。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。8．敏感性分析：從全部研究對(duì)象中，除外吸煙者、C-反應(yīng)蛋白≥10mg/L者和服用降壓藥者，剩余33404人作為敏感性分析樣本(其中低-穩(wěn)定組10009人，正常-穩(wěn)定組15673人，中-高組2911人，高-中組3455人，高-穩(wěn)定組1356人)，再次行惡性腫瘤發(fā)病影響因素的多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型回歸分析。結(jié)果1．一般情況：根據(jù)收縮壓軌跡將研究對(duì)象分為5組，其中低-穩(wěn)定組14326人，收縮壓波動(dòng)于109.47~112.25mmHg；正常-穩(wěn)定組25630人，收縮壓波動(dòng)于126.20~129.38mmHg；中-高組5390人，收縮壓由135.33mmHg升至157.58mmHg；高-中組6438人，收縮壓由154.78mmHg降至137.72mmHg；高-穩(wěn)定組3104人，收縮壓穩(wěn)定于164.05~165.32mmHg。相對(duì)于低-穩(wěn)定組，正常-穩(wěn)定組、中-高組、高-中組和高-穩(wěn)定組為高水平收縮壓軌跡。5組間性別、年齡、收縮壓、舒張壓、體質(zhì)指數(shù)(bodymassindex,BMI)、C-反應(yīng)蛋白、吸煙、飲酒、體育鍛煉、高血壓、糖尿病、空腹血糖、血脂異常、總膽固醇、三酰甘油、HDL-C、LDL-C、服用降壓藥、服用降糖藥和服用降脂藥差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05，表1)。表1收縮壓軌跡低-穩(wěn)定組、正常-穩(wěn)定組、中-高組、高-中組和高-穩(wěn)定組職工健康體檢資料的比較2．惡性腫瘤發(fā)生率：隨訪(4.95±0.53)年，共新發(fā)惡性腫瘤1070例，發(fā)病率為2.0%。低-穩(wěn)定組、正常-穩(wěn)定組、中-高組、高-中組、高-穩(wěn)定組隨訪時(shí)間分別為(4.96±0.48)年、(4.97±0.52)年、(4.86±0.57)年、(4.94±0.58)年和(4.86±0.57)年，發(fā)生惡性腫瘤的例數(shù)及發(fā)病率分別為177例(1.3%)、491例(2.2%)、147例(3.1%)、156例(2.7%)和99例(3.8%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2＝90.649，P<0.001；圖1)。圖1收縮壓軌跡低-穩(wěn)定組、正常-穩(wěn)定組、中-高組、高-中組和高-穩(wěn)定組職工的惡性腫瘤發(fā)病曲線3．收縮壓軌跡分組對(duì)惡性腫瘤發(fā)病的影響：Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析顯示，校正性別、年齡、吸煙、飲酒、體育鍛煉、BMI、空腹血糖、總膽固醇、服用降壓藥、服用降糖藥、服用降脂藥后，收縮壓軌跡與惡性腫瘤發(fā)病有關(guān)，與低-穩(wěn)定組相比，正1.557和1.907(均P<0.001，表2)。表2惡性腫瘤發(fā)病影響因素的多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型回歸分析4．敏感性分析：多因素Cox回歸分析顯示，與之前采用全部研究對(duì)象樣本進(jìn)行的多因素Cox回歸分析結(jié)果基本一致，即收縮壓軌跡是惡性腫瘤發(fā)生的獨(dú)立影響因素，高水平收縮壓軌跡(正常-穩(wěn)定組、中-高組、高-中組和高-穩(wěn)定組)人群發(fā)生惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)更高(表3)表3對(duì)敏感性分析樣本的惡性腫瘤發(fā)病影響因素的多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型回歸分析討論在這項(xiàng)大樣本隊(duì)列研究中，我們觀察了收縮壓軌跡與惡性腫瘤發(fā)生的關(guān)系。相對(duì)于既往以單次血壓測(cè)量數(shù)據(jù)，運(yùn)用基于3次血壓測(cè)量數(shù)據(jù)建立的收縮壓軌跡進(jìn)行收縮壓與惡性腫瘤發(fā)生關(guān)系的相關(guān)研究，所得結(jié)果相對(duì)穩(wěn)定可靠。Tielemans等[13]對(duì)美國(guó)明尼蘇達(dá)和何蘭聚特芬的兩個(gè)男性普通人群隊(duì)列監(jiān)測(cè)收縮壓10年，觀察到4種收縮壓軌跡；平均隨訪20年后顯示，與第1組(明尼蘇達(dá)男性收縮壓為114~121mmHg，聚特芬男性收縮壓為125~130mmHg)相比，第3組(明尼蘇達(dá)男性收縮壓為140~199mmHg，聚特芬男性收縮壓為140~180mmHg)心血管病死亡風(fēng)險(xiǎn)增加2~4倍，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加2倍。Rahman等[16]對(duì)來(lái)自美國(guó)弗雷明漢的4358人進(jìn)行血壓監(jiān)測(cè)15年，觀察到5種收縮壓軌跡，與本研究所得5種收縮壓軌跡基本一致；隨訪15年后顯示，與第1組(收縮壓始終<120mmHg)相比，第4組(收縮壓由160mmHg降至140mmHg)和第5組(收縮壓由140mmHg升高至180mmHg)發(fā)生房顫的HR分別為2.05(95%CI為1.24~3.37)和1.95(95%CI為1.08~3.49)。我們檢索國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，未查閱到有關(guān)收縮壓軌跡與惡性腫瘤關(guān)系的研究，但單次血壓測(cè)量數(shù)據(jù)與惡性腫瘤關(guān)系的研究顯示，收縮壓與舒張壓的平均值每增加10mmHg，惡性腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加7%，與腫瘤相關(guān)的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加12%；收縮壓每增加10mmHg，惡性腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加5%，與腫瘤相關(guān)的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加9%[21]；高血壓者(收縮壓≥140mmHg或舒張壓≥90mmHg)發(fā)生腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)是血壓正常者的2.15倍[22]。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)近5年的隨訪觀察，高水平收縮壓軌跡人群的惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，相對(duì)于低-穩(wěn)定組，高-穩(wěn)定組發(fā)生惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)最高，這提示我們對(duì)血壓的干預(yù)不但可以降低心腦血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也能降低惡性腫瘤的<140mmHg，但正常-穩(wěn)定組惡性腫瘤的累積發(fā)生率高于低-穩(wěn)定組，這表明即使在正常范圍內(nèi)，收縮壓升高依然會(huì)增加惡性腫瘤的發(fā)生率。這給高血壓的診療實(shí)踐提出了一個(gè)新問(wèn)題，即是否需要對(duì)正常范圍內(nèi)血壓升高的人群采取降壓治療措施。高血壓導(dǎo)致腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加的機(jī)制可能與血管生成因子有關(guān)。血管緊張素Ⅱ是導(dǎo)致血管收縮和血壓升高的一個(gè)關(guān)鍵激素。高血壓者血管緊張素Ⅱ水平升高，從而刺激血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生[23]，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子則可誘導(dǎo)腫瘤血管生成[24,25]。另外，高血壓可通過(guò)氧化應(yīng)激影響動(dòng)脈壁，這提示在心血管和惡性腫瘤的發(fā)病機(jī)制中可能存在生物學(xué)聯(lián)系。本研究基于開(kāi)灤(集團(tuán))有限責(zé)任公司職工健康體檢的數(shù)據(jù)，雖樣本量大，但也存在一些局限性。(1)研究對(duì)象的高血壓暴露時(shí)間為5年左右，相對(duì)較短。(2)開(kāi)灤(集團(tuán))有限責(zé)任公司職工主要以男性礦工為主，男性所占比例大，不能代表一般人群，本研究結(jié)果有待在一般人群中進(jìn)一步驗(yàn)證。(3)由于在本研究隊(duì)列中所發(fā)生的惡性腫瘤事件相對(duì)偏少，因此，按照國(guó)際疾病分類標(biāo)準(zhǔn)對(duì)腫瘤分類后，高收縮壓軌跡對(duì)具體癌種發(fā)病的影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，我們會(huì)繼續(xù)對(duì)本研究隊(duì)列進(jìn)行隨訪，以獲得更多的腫瘤事件結(jié)果，分析高收縮壓軌跡對(duì)具體癌種發(fā)病的影響。(4)未能對(duì)降壓藥物進(jìn)行分類分析，以探討具體降壓藥物種類與惡性腫瘤發(fā)病的關(guān)系。(5)未能按年齡分層來(lái)探討血壓軌跡與惡性腫瘤的參考文獻(xiàn)[[1]BrayF,FerlayJ,SoerjomataramI,etal.Globalcancerstatistics2018:GLOBOCANestimatesofincidenceandmortalityworldwidefor36cancersin185countries[J].CACancerJ19-28．DOI：10.3760/cma.j.issn.0253-3766.2019.01005．ZhengRS,SunKX,ZhangSW,etal.ReportofcancerepidemiologyinChina,2015[J].ChinJOncol,2019,41(1)19-28.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-3766.2019.01005.[3]LaceyB,LewingtonS,ClarkeR,etal.Age-specificassociationbetweenbloodpressureandvascularandnon-vascularchronicdiseasesin0.5millionadultsinChina:aprospectivecohortstudy[J].LancetGlobHealth,2018,6(6):e641-641e649.DOI:10.1016/S2214-109X(18)30217-1.errisktheHUNTStudyinNorwayJBrJCancerDOIsjbjc23.[5]MartinRM,VattenL,GunnellD,etal.Componentsofthemetabolicsyndromeandriskofprostatecancer:theHUNT2cohort,Norway[J].CancerCausesControl,2009,20(7):1181-1192.DOI:10.1007/s10552-009-9319-x.[6]StocksT,VanHemelrijckM,ManjerJ,etal.BloodpressureandriskofcancerincidenceandmortalityintheMetabolicSyndromeandCancernsionDOIHYPERTENSIONAHA[8]KaplanNM.Docalciumantagonistscausedeath,gastrointestinalbleeding,andcancer？[J].JCardiolDOIs[9]FinkleWD,McLaughlinJK,RasgonSA,etal.IncreasedriskofrenalcellcanceramongwomenusingdiureticsintheUnitedStates[J].CancerCausesDOIBFusinggroup-basedtrajectory[11]JoasE,B?ckmanK,GustafsonD,etal.Bloodpressuretrajectoriesfrommidlifetolatelifeinrelationtodementiainwomenfollowedfor37years[J].Hypertension,2012,59(4):796-801.DOI:10.1161/HYPERTENSIONAHA.111.182204.[12]PortegiesML,MirzaSS,VerlindenVJ,etal.Mid-tolate-lifetrajectoriesofbloodpressureandtheriskofstroke:therotterdamstudy[J].Hypertension,2016,67(6):1126-1132.DOI:10.1161/HYPERTENSIONAHA.116.07098.[13]TielemansSM,GeleijnseJM,MenottiA,etal.Ten-yearbloodpressuretrajectories,cardiovascularmortality,andlifeyearslostin2extinctioncohorts:theMinnesotaBusinessandProfessionalMenStudyandtheZutphenStudy[J].JAmHeartAssoc,2015,4(3):e001378.DOI:10.1161/JAHA.114.001378.[14]WangA,ZhangY,LiJ,etal.HighSBPtrajectoriesareassociatedwithriskofall-causedeathingeneralChinesepopulation[J].JHypertens,2018,36(6):1299-1305.DOI:10.1097/HJH.0000000000001698.[15]NorbyFL,SolimanEZ,ChenLY,etal.Trajectoriesofcardiovascularriskfactorsandincidenceofatrialfibrillationovera25-yearfollow-up:theARICStudy(atherosclerosisriskin.[16]RahmanF,YinX,LarsonMG,etal.Trajectoriesofriskfactorsandriskofnew-onsetatrialfibrillationintheframinghamheartrtensionDOIHYPERTENSIONAHA[[17]JonesBL,NaginDS.Advancesingroup-basedtrajectorymodelingandanSASprocedureforestimatingthem[J].SociolMethodsRes,2007,35(4):542-571.DOI:10.1177/0049124106292364.[18]LiuLS,WuZS,WangJG,etal.2018Chineseguidelinesforpreventionandtreatmentofhypertension-areportoftheRevisionCommitteeofChineseGuidelinesforPreventionandTreatmentofHypertension[J].JGeriatrjissnChineseDiabetesSociety.Guidelinesforthepreventionandcontroloftype2diabetesinChina(2017edition)[J].ChinJPractInternMed,2018,38(4):292-344.DOI:10.19538/j.nk2018040108.J管RevisionCommitteeofGuidelinesforPreventionandTreatmentofDyslipidemiainChineseAdults.GuidelinesforthepreventionandtreatmentofdyslipidemiainChineseadults(revisedin2016)[J].ChinJC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