藥物的毒物代謝動(dòng)力學(xué)

關(guān)于藥物的毒物代謝動(dòng)力學(xué)第1頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月毒物吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化與排泄的相互關(guān)系FreeBound組織器官體循環(huán)吸收生物轉(zhuǎn)化排泄游離型結(jié)合型代謝物第2頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月（一）經(jīng)消化道吸收：是藥物吸收最重要的部位之一，主要在小腸內(nèi)進(jìn)行。影響消化道對(duì)藥物吸收速度的因素：1.藥物的理化性質(zhì)2.胃腸道存留食物的多少3.胃腸道局部的pH4.藥物在胃腸道各部位的停留時(shí)間5.胃腸道的吸收面積和吸收能力6.胃腸道的分泌能力7.腸道的微生物菌叢一、吸收（absorption）第3頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月胃腸道血液（二）經(jīng)呼吸道吸收

氣體、揮發(fā)性溶劑或顆粒可經(jīng)由肺部吸收，如吸入給藥、噴霧給藥，因此藥物可通過(guò)肺泡壁吸收產(chǎn)生毒性作用。鼻咽支氣管肺泡藥物第4頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月藥物通過(guò)皮膚吸收的機(jī)制1.單純擴(kuò)散2.毛發(fā)區(qū)的毛囊吸收3.汗腺管吸收4.經(jīng)破損皮膚部位吸收影響藥物通過(guò)皮膚吸收的因素1.藥物的性質(zhì)和濃度2.皮膚的酸堿度、水分含量、面積和厚度。3.皮膚的解剖和生理特性（三）經(jīng)皮膚吸收第5頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月不同部位皮膚的吸收能力1.黏膜2.陰囊3.眼皮4.臉5.前胸及后背6.上臂及大腿7.前臂及小腿8.手背及腳背9.手掌及腳掌10.指(趾)甲第6頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月（四）注射吸收靜脈注射可使藥物迅速而準(zhǔn)確地進(jìn)入體循環(huán)，沒(méi)有吸收過(guò)程。肌內(nèi)注射及皮下注射的吸收速度取決于局部循環(huán)。動(dòng)脈注射可將藥物輸送至該動(dòng)脈分布部位發(fā)揮局部療效以減少全身反應(yīng)。第7頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月藥物從血液向組織、細(xì)胞間液或細(xì)胞內(nèi)液轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程稱為分布。二、分布（distribution）（一）分布容積(distributionvolume)體內(nèi)藥物總量和血漿藥物濃度之比，Vd非體內(nèi)生理空間，因此也叫表觀分布容積(Apparentvolumeofdistribution)

A：體內(nèi)藥物總量C：平衡時(shí)血藥濃度第8頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月1.藥物與血漿蛋白結(jié)合（Proteinbinding）影響轉(zhuǎn)運(yùn)、無(wú)藥理活性可逆性不同藥物與血漿蛋白結(jié)合率不同（二）藥物（毒物）在組織中的儲(chǔ)存第9頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2.藥物在肝臟和腎臟的儲(chǔ)存肝臟細(xì)胞內(nèi)的蛋白谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶藥物、毒物有機(jī)酸肝臟、腎臟中的金屬硫蛋白金屬離子第10頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月3.藥物在脂肪組織中的儲(chǔ)存高脂溶性的有機(jī)化合物，如硫噴妥。4.藥物在骨骼組織的儲(chǔ)存含有氟、鉛等金屬的化合物第11頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月（三）體內(nèi)生物膜屏障（membranebarriers)血腦屏障BloodBrainBarrier胎盤屏障Placentalbarriers第12頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月藥物在機(jī)體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變過(guò)程，是藥物在體內(nèi)消除的重要途徑。三、生物轉(zhuǎn)化（Biotransformation）

1.藥物代謝的部位肝臟：肝外部位：腸、腎、腦

等第13頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2.藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化的兩個(gè)步驟：

I相反應(yīng)II相反應(yīng)藥物代謝物結(jié)合物（氧化、水解、還原等）（結(jié)合）藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后，其結(jié)局如下：

（1）毒性降低和極性增加

（2）產(chǎn)生毒性代謝物第14頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月專一性酶如ChE非專一性酶（細(xì)胞色素

P450藥物代謝酶系，CYP450）

生物轉(zhuǎn)化主要在肝臟進(jìn)行，因促進(jìn)體內(nèi)藥物生物轉(zhuǎn)化的酶主要是肝臟微粒體氧化酶系統(tǒng)（又稱肝藥酶）也稱為細(xì)胞色素P-450氧化酶。其特點(diǎn)是:專一性低，個(gè)體差異大和活性可受藥物影響3.生物轉(zhuǎn)化酶的特點(diǎn)及種類：第15頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月CYP2D6家族亞家族酶細(xì)胞色素

P450藥物代謝酶系，CYP450是Ⅰ相反應(yīng)中促進(jìn)藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶系統(tǒng)，有許多種同工酶。第16頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月Fe3+-O

DP-450HOHP-450P-450P-450P-450P-450Fe2+-O2-

HFe2+-O2

DDDDFe2+

Fe3+

Fe3+

DHHHHO2

eˉ

eˉ

2H+

H2O(1)(2)(3)(4)D（結(jié)合）（活化）（加氧）（藥物氧化）細(xì)胞色素

P450催化物質(zhì)循環(huán)第17頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月藥物RH在細(xì)胞色素

P450藥物代謝酶系的作用下，進(jìn)行如下反應(yīng)RH+O2ROH+H2ONADPH+H+NADP+第18頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月四、排泄（excretion）藥物以原形或代謝產(chǎn)物形式通過(guò)排泄或分泌器官排出體外的過(guò)程排泄途徑尿液糞便肺臟汗腺乳汁第19頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月1.經(jīng)尿液排泄①絕大部分藥物經(jīng)腎臟排出體外②只有非與血漿蛋白結(jié)合的藥物可被腎小球?yàn)V過(guò)腎小管分泌：主動(dòng)分泌，同類藥物之間有競(jìng)爭(zhēng)性，如丙磺舒和青霉素腎小管的重吸收：脂溶性藥物在排泄過(guò)程中可被腎小管再吸收（與藥物本身的pKa、血和尿的pH有關(guān)）第20頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月弱酸性藥物在堿性尿液中解離多，重吸收少，排泄快，而在酸性尿液中解離少，重吸收多，排泄慢。弱堿性藥物則相反。意義：改變尿液pH值可以改變藥物的排泄速度，用于藥物中毒的解毒或增強(qiáng)療效。如巴比妥類中毒時(shí)用碳酸氫鈉解救尿液pH值對(duì)藥物排泄的影響第21頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月腸肝循環(huán)（enterohepaticcirculation)LiverDrug指自膽汁排進(jìn)十二指腸的結(jié)合型藥物在腸中經(jīng)水解后被再吸收的過(guò)程。2.經(jīng)胃腸道及膽汁排泄第22頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月3.經(jīng)肺排泄揮發(fā)性高的有機(jī)溶劑如乙醇等4.經(jīng)唾液、汗腺排泄鉛、砷等重金屬和某些生物堿等5.經(jīng)乳汁、頭發(fā)排泄許多金屬、毒品、有機(jī)氯農(nóng)藥等可從乳汁排泄而影響嬰兒。某些重金屬可排泄到頭發(fā)中。第23頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第二節(jié)毒物代謝動(dòng)力學(xué)在毒理學(xué)研究中根據(jù)產(chǎn)生毒性作用的劑量，定性和定量地研究實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)藥物的吸收、分布、代謝和排泄隨時(shí)間的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律。毒代動(dòng)力學(xué)研究所用的劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于藥效劑量和臨床擬用劑量，并且為多次重復(fù)用藥，其給藥情況和毒理學(xué)研究的實(shí)際情況相同或相似，所獲結(jié)果對(duì)動(dòng)物毒理學(xué)試驗(yàn)研究方案的設(shè)計(jì)、結(jié)果的評(píng)價(jià)以及將動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果外推到人的安全性評(píng)價(jià)等方面都有很大的幫助。第24頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月(1)探討給藥劑量、藥物體液濃度和毒性反應(yīng)之間的關(guān)系，闡明

引起試驗(yàn)動(dòng)物全身中毒的量效關(guān)系和時(shí)效關(guān)系；(2)了解藥物毒性研究中出現(xiàn)中毒癥狀與結(jié)果之間的關(guān)系，為預(yù)

測(cè)藥物毒性靶器官，并解釋中毒機(jī)制；(3)明確重復(fù)用藥對(duì)動(dòng)力學(xué)特征的影響;(4)明確是原形藥物還是某種特定代謝產(chǎn)物引起的毒性反應(yīng)；(5)探索毒性反應(yīng)種屬間差異的關(guān)系，明確動(dòng)物毒性劑量和臨床

劑量之間的關(guān)系，為臨床安全用藥提供依據(jù)。一、藥物毒代動(dòng)力學(xué)的研究目的第25頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月二、毒代動(dòng)力學(xué)模型(Kineticmodel)動(dòng)力學(xué)模型經(jīng)典毒代動(dòng)力學(xué)模型ClassicalTtoxicokinetics生理毒代動(dòng)力學(xué)模型Physiologicaltoxicokinetics第26頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月房室模型：根據(jù)系統(tǒng)內(nèi)部藥物的體內(nèi)過(guò)程和分布速率差異，將機(jī)體分為若干房室。動(dòng)力學(xué)的房室概念是抽象的數(shù)學(xué)概念，其劃分取決于毒物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)及/或轉(zhuǎn)化速率。一房室模型(onecompartmentmodel)二房室模型(twocompartmentmodel)（一）經(jīng)典動(dòng)力學(xué)模型Classicaltoxicokinetics第27頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月一房室模型：體內(nèi)藥物瞬時(shí)在各部位達(dá)到平衡，即給藥后血液中濃度和全身各組織器官部位濃度迅即達(dá)到平衡。二房室模型：藥物在某些部位的藥物濃度和血液中的濃度迅速達(dá)平衡，而在另一些部位中的轉(zhuǎn)運(yùn)有一速率過(guò)程，但彼此近似，前者被歸并為中央室，后者則歸并成為周邊室。三房室模型：轉(zhuǎn)運(yùn)到周邊室的速率過(guò)程有較明顯快慢之分。第28頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月一房室模型（First-ordercompartmentmodel）藥物吸收消除一室模型計(jì)算公式：第29頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月二房室模型二室模型藥物中央室周邊室吸收消除第30頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

二室模型計(jì)算公式：C=Aet+Be-tC:t時(shí)血漿藥物濃度:分布速率常數(shù):消除速率常數(shù)B相外延至縱軸的截距A實(shí)測(cè)濃度和相各相應(yīng)t時(shí)濃度之差形成的直線在縱軸上的截距e:自然對(duì)數(shù)之底＝2.718斜率=-/2.303

斜率=-

/2.303A+B

第31頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月毒物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)（1）速率常數(shù)：零級(jí)動(dòng)力學(xué)、一級(jí)動(dòng)力

學(xué)和非線性動(dòng)力學(xué)（2）表觀分布容積（Vd）（3）半衰期(t1/2)（4）藥時(shí)曲線下面積(AUC)（5）峰濃度和達(dá)峰時(shí)間（6）血漿清除率(CL)第32頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月hrs

Plasmaconcentration

峰濃度（Cmax）一次給藥后的最高濃度此時(shí)吸收和消除達(dá)平衡達(dá)峰時(shí)間（Tmax）AUC

曲線下面積單位：ngh/mL反映藥物體內(nèi)總量Areaundercurve

第33頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月(二)生理毒代動(dòng)力學(xué)模型

生理毒代動(dòng)力學(xué)房室模型與經(jīng)典毒代動(dòng)力學(xué)房室模型的基本差別，在于描述藥物轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)出房室的速率常數(shù)不同，可用以表示組織中藥物的濃度。經(jīng)典毒代動(dòng)力學(xué)由數(shù)據(jù)定義速率常數(shù)，因此這些模型通?；跀?shù)據(jù)進(jìn)行論述；而生理毒代動(dòng)力學(xué)則能體現(xiàn)已知的或假設(shè)的生理過(guò)程，因此這些模型通?；谏韺W(xué)進(jìn)行論述。第34頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月生理毒代動(dòng)力學(xué)的優(yōu)點(diǎn)：1.這些模型能提供藥物分布于任何組織器官的時(shí)程。2.能預(yù)測(cè)改變生理參數(shù)對(duì)藥物組織濃度的影響。3.通過(guò)體表面積換算，相同模型能反映藥物通過(guò)不同物種的毒代動(dòng)力學(xué)。4.能使復(fù)雜的治療方案容易調(diào)節(jié)。生理毒代動(dòng)力學(xué)的缺點(diǎn)：1.需要較多的信息2.許多數(shù)學(xué)方程較難掌握3.許多參數(shù)在不同物種、品系或病理情況下很難定義。第35頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月根據(jù)毒代動(dòng)力學(xué)研究的需要和受試物的作用特點(diǎn)、研究目的、樣本的種類和數(shù)量等多種實(shí)驗(yàn)需要選擇合適的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。三、毒代動(dòng)力學(xué)研究實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)1.動(dòng)物選擇

第36頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2.確定劑量水平以達(dá)到合適的中毒量

毒性研究中劑量水平的設(shè)置主要由受試種屬的毒性和藥理學(xué)效應(yīng)所決定。以下列舉的毒代動(dòng)力學(xué)原理有助于劑量水平的設(shè)置。

(1)低劑量：即無(wú)毒性反應(yīng)的劑量。任何毒性研究的動(dòng)物最小中毒量在理論上應(yīng)等同于，或剛剛超過(guò)推薦病人(或已知的)的最高用量。

(2)中等劑量：根據(jù)毒性研究的目的，中等中毒劑量應(yīng)該能正常反映較低(或較高)中毒劑量的適當(dāng)倍數(shù)(或分?jǐn)?shù))，以體現(xiàn)劑量-毒性效應(yīng)關(guān)系。

(3)高劑量：在毒性研究中，高劑量水平通常由毒理學(xué)的需要而定。一般要有少數(shù)動(dòng)物中毒死亡，或體重明顯減輕。第37頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月以改變給藥途徑(例如吸入、體表或非腸道釋放)來(lái)進(jìn)行毒代動(dòng)力學(xué)研究時(shí)，應(yīng)基于受試藥物擬推薦給藥途徑的動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。對(duì)某一藥品采用新的臨床給藥途徑時(shí)，例如一種初期作為口服劑型開發(fā)的產(chǎn)品隨后又作為靜脈給藥產(chǎn)品進(jìn)行開發(fā)的情況下，必須確定改變臨床給藥途徑是否會(huì)顯著降低安全范圍。該過(guò)程包括在人體比較現(xiàn)行的和推薦的給藥途徑下，進(jìn)入體內(nèi)原形藥物和(或)其相關(guān)代謝產(chǎn)物量(AUC和Cm)。如果新給藥途徑引起人AUC和(或)Cm的增加，或有生物轉(zhuǎn)化通路的變化，則應(yīng)通過(guò)動(dòng)物毒理學(xué)和動(dòng)力學(xué)研究以保證安全性。如果推薦的新途徑與現(xiàn)有途徑相比，進(jìn)人體內(nèi)的藥物無(wú)顯著改變，則其它的非臨床毒性研究可著重于局部毒性試驗(yàn)。3.給藥途徑第38頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月樣本的種類可以是血樣、尿樣和唾液等。在毒代動(dòng)力學(xué)研究中，采集體液的時(shí)間點(diǎn)應(yīng)達(dá)到所需的頻度，但不可太頻繁以免干擾正常的研究，并引起動(dòng)物過(guò)度的生理應(yīng)激反應(yīng)。每項(xiàng)研究的測(cè)試時(shí)間點(diǎn)應(yīng)滿足藥物中毒評(píng)估的要求。時(shí)間點(diǎn)的確定應(yīng)以早期毒性研究的動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，也可根據(jù)預(yù)試驗(yàn)或劑量-毒性效應(yīng)研究，以及在相同動(dòng)物模型或可以合理外推的其它動(dòng)物模型另行研究。4.樣本種類和采樣時(shí)間點(diǎn)選擇第39頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月將毒代動(dòng)力學(xué)結(jié)合毒性試驗(yàn)，早期建立的分析方法應(yīng)根據(jù)生物轉(zhuǎn)化情況和種屬差異來(lái)選擇分析藥物和檢測(cè)基質(zhì)(生物體液或組織)。研究方法對(duì)被測(cè)藥物應(yīng)是特異的，有足夠的準(zhǔn)確度和精密度，定量限應(yīng)滿足為獲得毒代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)所預(yù)期測(cè)定的濃度范圍。5.分析方法第40頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月6.代謝產(chǎn)物的測(cè)定

藥物毒代動(dòng)力學(xué)的主要目的是了解受試藥物在產(chǎn)生毒理作用種屬中達(dá)到的全身中毒量。但在下列情況下，血漿或其它體液中代謝產(chǎn)物濃度的測(cè)定在毒代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)中更為重要：

(1)當(dāng)受試藥物為前體藥物而其代謝產(chǎn)物已知是活性藥物時(shí)；(2)當(dāng)藥物可被轉(zhuǎn)化為一種或多種具有藥理或毒理活性代謝產(chǎn)

物，且這些產(chǎn)物可導(dǎo)致明顯的組織器官反應(yīng)時(shí)；(3)受試藥物在體內(nèi)可被廣泛生物轉(zhuǎn)化時(shí)；

第41頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月7.數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)評(píng)價(jià)

所獲數(shù)據(jù)應(yīng)能對(duì)中毒量進(jìn)行有代表性的評(píng)價(jià)。但由于動(dòng)力學(xué)參數(shù)存在個(gè)體內(nèi)和個(gè)體間的差異，毒代動(dòng)力學(xué)資料的動(dòng)物樣本較小，因此通常不需要高精度的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。應(yīng)該注意平均值或中位數(shù)的計(jì)算以及變異性的測(cè)定，在某些情況下，個(gè)體動(dòng)物的數(shù)據(jù)可能比統(tǒng)計(jì)分析的成組資料更為重要。第42頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月8.報(bào)告

指對(duì)得到的毒代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)、毒性效應(yīng)結(jié)果的評(píng)價(jià)、以及應(yīng)用毒代動(dòng)力學(xué)資料對(duì)毒理學(xué)結(jié)果進(jìn)行解釋的綜合報(bào)告。應(yīng)提供動(dòng)力學(xué)研究分析方法的概述，及其選擇測(cè)定基質(zhì)和藥物的依據(jù)。動(dòng)力學(xué)資料在申報(bào)資料中的位置，取決于是特異地對(duì)某一毒性研究，還是能支持所有的毒性試驗(yàn)。第43頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月四、毒代動(dòng)力學(xué)研究的特殊問(wèn)題1.單劑量毒性研究通常在藥品開發(fā)的早期進(jìn)行，這些研究一般早于生物分析方法建立之前，因此無(wú)法進(jìn)行毒代動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)。如果需要對(duì)其進(jìn)行研究，可在研究中采集血漿樣本，儲(chǔ)存以備后期分析，但要求待分析物在樣本基質(zhì)中穩(wěn)定性數(shù)據(jù)合乎要求。為解決在單劑量毒性研究中出現(xiàn)的問(wèn)題，在此項(xiàng)研究完成后可另進(jìn)行毒代動(dòng)力學(xué)研究。單劑量動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果有助于劑量方案的選擇，并有助于預(yù)測(cè)給藥期間藥物毒性效應(yīng)的速率和持續(xù)時(shí)間，這可為后期研究選擇合適的劑量水平。第44頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2.重復(fù)劑量毒性研究方案設(shè)計(jì)和種屬選擇要盡可能與藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)原則相符合。毒代動(dòng)力學(xué)可納入毒性研究設(shè)計(jì)中，包括最初重復(fù)劑量研究過(guò)程中，對(duì)合適的劑量水平中毒過(guò)程進(jìn)行監(jiān)測(cè)。后期研究采用的步驟將依據(jù)前期研究的結(jié)果和試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案中出現(xiàn)的變化。早期毒性研究結(jié)果出現(xiàn)問(wèn)題時(shí)，對(duì)特定藥物的監(jiān)測(cè)或特征描述可以擴(kuò)大、縮小或修改。第45頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月3.遺傳毒性研究

當(dāng)體內(nèi)遺傳毒性研究出現(xiàn)陰性結(jié)果時(shí)，毒代動(dòng)力學(xué)可以較好地描述所用種屬的全身中毒情況或?qū)μ囟ńM織的毒性效應(yīng)。第46頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月4.致癌研究(1)預(yù)試驗(yàn)確定劑量范圍:為獲得有助于主體研究設(shè)計(jì)的毒代動(dòng)力學(xué)資料，應(yīng)特別對(duì)早期毒性研究未包括的種屬和品系，以及首次使用的給藥途徑和方法進(jìn)行整體觀察。毒代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)有助于臨床給藥資料缺乏時(shí)選擇劑量水平，并有助于理解非線性動(dòng)力學(xué)所導(dǎo)致研究過(guò)程的復(fù)雜性。(2)主體研究:處理方案和種屬的選擇，應(yīng)盡可能根據(jù)已在大鼠和小鼠進(jìn)行的藥代動(dòng)力學(xué)和毒代動(dòng)力學(xué)資料。通過(guò)監(jiān)測(cè)確保在主體研究中，中毒量與獨(dú)立的或特定劑量范圍研究中得到的動(dòng)力學(xué)過(guò)程一致。這種監(jiān)測(cè)僅適用于少數(shù)研究，但6個(gè)月后沒(méi)有必要再繼續(xù)進(jìn)行。第47頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

5.生殖毒性研究

生殖毒性研究時(shí)，中毒劑量的極限通常由母體毒性所決定。毒代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)并非對(duì)所有藥物生殖毒性試驗(yàn)都是需要的，但在某些情況下，毒代動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)是有價(jià)值的，尤其是對(duì)母體毒性低的藥物。在缺乏藥理或毒理資料而難以斷定全身中毒量是否足夠時(shí)，毒代動(dòng)力學(xué)原理有助于確定在生殖過(guò)程不同階段給藥以達(dá)到的中毒量。雌性動(dòng)物的下述試驗(yàn)組可用于收集毒代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。第48頁(yè)，課件共53頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2