二藥物代謝的化學和生物學基礎

二藥物代謝的化學和生物學基礎第一頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五從結構預測藥物的理化性質

藥物的理化性質和藥理效應取決于藥物與生物分子例如酶和受體之間的相互作用。水溶性是藥物的重要理化性質之一，它以藥物與水分子之間的相互作用為基礎。其中以離子偶極作用最強，因此在生理pH條件下大部分荷電的藥物通常具有較高的水溶性。氫鍵的強度僅次于離子偶極，因此含有O-H和N-H基團的藥物的水溶性通常高于那些不含這些基團的藥物。第二頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五正丁醇分子處于水分子的包圍之中。水分子之間以及水分子與正丁醇的羥基之間相互作用，形成氫鍵，水分子與正丁醇羥基之間的相互作用相對較弱，而要溶解正丁醇必須先破壞水分子之間的相互作用，所以正丁醇雖然可以溶于水，但卻不像乙醇那樣可與水以無限比例混溶。一般來說，醇類的烷基鏈越長，溶解度越低。水分子包圍中的正丁醇可能發(fā)生的氫鍵相互作用

第三頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五磺胺甲嘧啶的結構上多了兩個甲基。甲基是疏水基團，會降低藥物分子與水分子之間的相互作用，但同時，甲基也會降低固體藥物分子之間的相互作用，這點可通過磺胺甲嘧啶具有較低的熔點得到證明第四頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五從嗎啡6-葡醛酸苷結合物的結構（該化合物有一個正電荷，一個負電荷和幾個羥基基團）來預測，該化合物的脂溶性應該很小，但實際恰恰相反。正是由于具有高脂溶性，嗎啡6-葡醛酸苷結合物很容易穿過血腦屏障。這可能是因為通過分子折疊，該化合物的正負電荷基團可以發(fā)生相互作用，從而導致藥物與水分子的作用減弱。第五頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五從pKa預測藥物的荷電性

電荷對藥物性質有重要影響。電荷不僅增加水溶性，而且對藥物的吸收、分布、排泄等都有影響。許多代謝途徑通過使藥物引入電荷來增加排泄率，尤其是腎排泄。因此，從藥物的結構預測其在生理pH條件下的荷電狀態(tài)具有重要意義。第六頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五pKa

=pH+log(C質子態(tài)/C非質子態(tài))血液的pH為7.4，藥物在該生理pH條件下是否高度荷電，藥物的pKa是作出該判斷的決定因素。第七頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五氮上的孤對電子密度對胺類堿性的影響

第八頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五共軛體系對酸性的影響第九頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五酮康唑的芳族胺的pKa為2.9，堿性太弱，以至于在pH很低的胃液下也不能高度離子化。酮康唑還含有一個咪唑環(huán)。大部分與氮成雙鍵的雜環(huán)化合物都是弱堿，但是咪唑環(huán)含有兩個氮原子，其中一個質子化以后，通過與另一個氮原子發(fā)生共振可以使正離子體系的穩(wěn)定性提高（與胍基類似），所以咪唑的pKa為6.5。咪唑環(huán)的存在對該藥的生物利用度影響很大。酮康唑是一個水溶性很低的親脂性分子，在胃液低pH環(huán)境中，咪唑環(huán)被離子化，使其溶解度大大提高。病人服用抗酸藥后，酮康唑溶解度降低，因此生物利用度也大為降低。第十頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五第十一頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五第十二頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五第十三頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五

中性、堿性氨基酸

、酸性羧基解離的pKa,大約在2.4，質子化氨基解離的pKa，在9.6左右。二者的算術平均數是6，這個值被稱作等電點。第十四頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五影響藥物吸收、分布和排泄的理化因素

電荷對藥物性質有重要影響。大部分主要經腎排泄的藥物及其代謝物都帶有電荷。吸收特性好并且能夠透過血腦屏障的藥物往往是親脂性分子，因為脂溶性是藥物透過細胞脂質膜的必要條件。第十五頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五如果一個強堿性藥物的pKa為9.4，pH7.4的生理環(huán)境下離子態(tài)與非離子態(tài)的比例為100:1，這意味著仍然有1%的藥物以非離子態(tài)形式存在并可以自由通過脂質細胞膜。藥物解離是一個動態(tài)平衡過程，所以非離子態(tài)藥物的比例總是保持在1%。小腸的表面積相當大，吸收時間一般大于4小時。另外，小腸上皮細胞之間還存在具有重要意義的細胞間隙，可以讓小分子物質穿過。第十六頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五第十七頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五抗膽堿酯能藥阿托品具有叔胺結構，具有舒緩支氣管平滑肌的作用，臨床上用來治療哮喘。但由于對中樞神經系統的副作用，其應用受到限制。將阿托品的叔胺結構改成100%離子化的季銨鹽，開發(fā)了異丙阿托品。該藥通過鼻腔吸入后在肺中發(fā)揮藥理效應，而且不會透過血腦屏障，避免了中樞神經系統的副作用。因此臨床上更多使用異丙阿托品作為平喘藥。第十八頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五有機磷的中毒機理主要是因為腦內的乙酰膽堿濃度增加，當抗膽堿酯能藥作為有機磷中毒的解毒劑時，需要進入腦內方能發(fā)揮藥效。因此，治療有機磷中毒時，應該選擇阿托品第十九頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五氨基糖苷類抗生素慶大霉素結構上有五個堿性氨基，這五個氨基不會同時以非離子態(tài)存在。因此慶大霉素的口服生物利用度很低，必須經注射給藥才能達到有效血藥濃度。第二十頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五大部分糖類如葡萄糖能被很好吸收是因為存在促進其吸收的轉運系統乳果糖不是轉運載體的底物，幾乎不被人體吸收，通常被用作輕瀉藥。原因可能是由于每個羥基都與水分子形成氫鍵，穿過脂質膜時需要大量能量來破壞這種相互作用。第二十一頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五Lipinsky提出一個“5規(guī)則”如果一個藥物分子有5個以上的氫鍵供體（N-H或O-H基團），10個以上的氫鍵受體（氧原子和氮原子總數），分子量超過500，或者logP(油/水分配系數的對數)大于5，這個藥物的生物利用度就可能很低。第二十二頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五環(huán)孢素是一個分子量很大的多肽，但其大部分氨基都已經被甲基化，這就阻礙了氫鍵的形成。其它沒有被甲基化的氨基則形成了分子內的氫鍵，這也削弱了與水分子之間的相互作用。從環(huán)孢素結構可以看出其分子中的N-H可以與環(huán)對側鄰近的羰基形成分子內氫鍵，其它肽鍵上的N均被甲基化。這樣就可以對環(huán)孢素的口服生物利用度作出一個合理的解釋。第二十三頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五親脂性分子通常比較容易吸收，但是脂溶性太強反而不利于吸收。十二烷烴（液體石蠟是C10~C18一系列正構烷烴組成的混合物，十二烷烴是其中的代表性成分）在人體內幾乎不吸收，臨床上也被用作瀉藥。這樣的分子雖然可以進入脂質細胞膜，卻很難從細胞另一側的膜釋放出來，進入附近的血管或淋巴管，因為它們的水溶性太低。水溶性極低的固體藥物不能像液體那樣與脂質膜充分接觸，所以吸收更加困難。第二十四頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五藥物代謝的化學反應機理

第二十五頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五活性代謝物的反應可以被看作是親核取代反應。親核取代反應可分為SN1（單分子一級親核取代）和SN2（雙分子二級親核取代）兩類。SN1反應中，通常是反應底物先丟失一個負離子離去基團，生成一個正離子，多數情況下是碳正離子，然后碳正離子再與親核試劑反應。SN2反應及涉到親核試劑對碳原子的進攻。親核試劑與碳原子之間新的化學鍵的形成和離去基團與碳原子之間舊的化學鍵的斷裂是同步發(fā)生的。第二十六頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五藥物代謝的生物學基礎藥物分子在靶部位的濃度同其結構一樣重要，要重視結構修飾以獲得更高的生物學活性，也必須高度重視潛在藥物分子能否到達靶部位及到達靶部位的實際濃度。第二十七頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五藥物代謝動力學是一門研究藥物在體內的吸收、分布、代謝、排泄的時間過程，并闡明這些過程中藥物的藥理、毒理作用強度與時間的關系的科學。生物利用度是一門通過研究藥物制劑在動物和人體內生物利用率的影響因素來優(yōu)化藥品在臨床應用中的藥理活性或療效的科學。生物藥劑學和藥物代謝動力學的主要區(qū)別在于生物藥劑學的研究涉及劑型的設計及工藝，而藥物代謝動力學僅限于研究某藥物以指定劑型給藥后體內濃度的經時變化過程。第二十八頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五生物利用度是衡量藥物制劑主成分進入血液循環(huán)速率和程度的一種指標。影響生物利用度的主要因素是給藥方式。靜脈注射或靜脈輸注的生物利用度是100%，因為這種方式不經屏障直接進入體循環(huán)。藥物經其它各種途徑給藥，如皮下注射、舌下用藥、吸入或口服，到達體循環(huán)前均必須透過生物膜，所以生物利用度往往是小于100%的。第二十九頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五口服片劑或膠囊劑等固體劑型時，片劑或膠囊劑首先必須崩解并溶解在酸性胃液以及偏堿性的小腸液中，才能被腸道吸收，還有腸道菌群代謝，被吸收的藥物再通過門靜脈進入肝臟，最終經肝臟代謝后到達體循環(huán)。口服給藥的藥物在到達體循環(huán)前因不完全吸收或發(fā)生代謝轉化而受到損失的過程稱為首過效應。因此，口服給藥的藥物最終到達體循環(huán)的部分，也就是生物利用度，反映了藥物因不完全吸收以及首過效應損失的程度。第三十頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五當藥物經吸收進入體循環(huán)后，其血藥濃度開始上升。一般以測得的血漿藥物濃度來代表血藥濃度，也就是將血液樣品離心，使紅細胞沉淀，然后取上清液或血漿來分析藥物濃度。血漿中的藥物濃度通常不等同于全血中的藥物濃度，因為藥物可能會分布到紅細胞中，除了進入紅細胞內液外，還可能與紅細胞血紅蛋白或者其它成分結合。通常不檢測分布到紅細胞中的這一部分藥物，因為對大多數藥物，其血漿濃度不僅能真實地反映其體內分布的總量，而且也能間接地反映其到達受體部位發(fā)揮生物效應的有效藥物量。第三十一頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五血藥濃度/時間曲線是藥物代謝動力學的首要實驗參數。它包含了決定一個藥物療效、潛在毒性以及確定給藥頻率的所有必要信息。應該熟悉這些藥物代謝常用術語，如藥物半衰期(t1/2)、表觀分布容積(VD)、清除率(CL)等，因為這些因素可以決定一個藥物的最終利用效率。第三十二頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五t1/2藥物半衰期t1/2是血藥濃度降至最大濃度一半所需的時間。它直接反映了機體暴露于藥物的時間及藥物的生物效應的持久性。t1/2與生物效應之間的這種關系使得t1/2在臨床上確定合適的給藥頻率以獲得并維持預期的療效時顯得非常重要。第三十三頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五表觀分布容積VD是一個比例常數，等于藥物在體內的總量與血藥濃度的比值（VD=A/CVD本身不具備生理學意義。它表示的不是血漿容積(0.04L/kg)，所以被稱為表觀分布容積。VD反映了藥物本身的性質，從整體上體現了藥物的分布以及與生物系統結合的特性。VD的數值較大，說明藥物優(yōu)先分布到血管外的周邊室，而VD的數值較小則反映了藥物分布主要局限于血液或者中心室。VD是個有用的參數，因為它將體內藥物總量與血藥濃度關聯起來，提示了藥物在血管內與血管外的相對量。第三十四頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五藥效的終止通過消除來實現。藥物的消除包括生物轉化（也就是代謝）和排泄（例如腎排泄）。體內藥物的消除主要通過清除率（CLT）來衡量，CLT是指機體單位時間內清除多少體積血液中的藥物的能力，直接反映藥物從體內清除的速度。第三十五頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五藥物轉運體

最近10年的研究發(fā)現藥物轉運體參與的主動轉運在調節(jié)藥物分布中起到了非常重要的作用。在許多組織中都發(fā)現了轉運體的存在，通常是參與營養(yǎng)物質的轉運，如碳水化合物、多肽、礦物質。特別是轉運體P-糖蛋白（P-gp）在藥物的轉運中顯得尤其重要。P-gp屬于ATP依賴型糖蛋白，是ATP-依賴型轉運蛋白超家族中的一員，大量實驗數據表明，P-gp是癌癥治療的難題—多藥耐藥現象發(fā)生的重要原因之一。第三十六頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五許多小分子藥物都是P-gp的底物，包括抗癌制劑、肌纖凝蛋白D、阿霉素、依托泊苷、絲裂霉素C、紫杉醇、長春新堿及其它的藥物，如氫化可的松、地高辛、茚地那韋、嗎啡、黃體酮、特酚偽麻等很多藥物能逆轉P-gp產生的效應，如鈣通道阻斷劑、維拉帕米、硝苯地平、抗心律不齊藥、奎尼丁、胺碘酮第三十七頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五KINETICSOFDRUGMETABOLISM第三十八頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五VELOCITYOFMETABOLISMOFADRUGD:\summer1\Kmx1.pzm第三十九頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五酶動力學

第四十頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五CONCENTRATIONSOFDRUGBELOWKm第四十一頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五CONCENTRATIONSOFDRUGABOVEKm第四十二頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五VELOCITYOFMETABOLISMOFADRUG-Kmx2.pzm第四十三頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五VELOCITYOFMETABOLISMOFTHREEDRUGSBYTHESAMEENZYME第四十四頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五大多數藥物的治療劑量都很低，體內過程遵循一級動力學，可用米氏動力學方程來描述。米氏動力學方程作為預測藥物代謝途徑尤其是CYP催化的代謝途徑的實驗工具，在藥物代謝研究中顯得非常實用。不僅可以通過轉換數Vmax/KM的比較來確定某藥物的主要CYP代謝酶亞型，而且可以確定各亞型對代謝物的貢獻比例，從而確定藥物的主要代謝酶以及維持療效的時間。該研究方法的前提是假設用重組人酶進行體外試驗的結果基本可以預測體內的情況。結果顯示該假設在大部分情況下都是成立的，并且可以得到理論的支持。第四十五頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五不同濃度的競爭性抑制劑存在下的反應速度-底物濃度雙倒數曲線圖

競爭性抑制作用1。Vmax是不變的，2。KM會隨抑制劑濃度的改變而改變第四十六頁，共五十頁，編輯于2023年，星期五

非競爭性抑制:隨著抑制劑濃度的變化,

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