卒中指南更新他汀防治缺血性卒中新指南新理念

卒中指南更新他汀防治缺血性卒中新指南新理念第一頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五2014年5月1日

AHA/ASA更新缺血性卒中二級預(yù)防指南Stroke.publishedonlineMay1,2014;第二頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五新指南開宗明義：

推薦基于證據(jù)，目的直指預(yù)防卒中再發(fā)

Theaimofthisupdatedguidelineistoprovidecomprehensiveandtimelyevidence-basedrecommendationsonthepreventionoffuturestrokeamongsurvivorsofischemicstrokeortransientischemicattack.

指南的更新旨在提供綜合的、及時的、基于循證的推薦，目的是預(yù)防缺血性卒中/TIA患者未來的卒中再發(fā)。Stroke.publishedonlineMay1,2014;第三頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五新指南的更新：

與ACC/AHA膽固醇新指南的精神一致不再設(shè)立LDL-C目標值無大型隨機對照研究具體地驗證卒中/TIA患者應(yīng)達到怎樣的LDL-C目標值為預(yù)防卒中復(fù)發(fā)而設(shè)定LDL-C目標值的獲益尚未明確建立不再推薦升高HDL-C的藥物治療AIM-HIGH、HPS-2THRIVE、ILLUMINATE、dal-OUTCOMES等多項研究證實升高HDL-C未能帶來獲益Stroke.publishedonlineMay1,2014;第四頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五指南強調(diào)：

他汀治療應(yīng)達到的目標LDL-C水平尚需探索SPARCL的事后分析提示LDL-C降至<70mg/dL使卒中風(fēng)險降低28%（P=0.0018），LDL-C降幅≥50%卒中風(fēng)險降低了35%。由于該分析為探索性亞組分析，這些結(jié)果僅能提示帶來更多獲益的LDL-C水平（而非靶目標水平）正在進行的治療卒中達標研究（TreatStroketoTarget(TST)trial(ClinicalT,uniqueidentifier:NCT01252875)，在近期有缺血性卒中和TIA的患者中評估達到LDL-C靶標水平對血管事件的影響，該研究應(yīng)該能提供更好的解決方案Stroke.publishedonlineMay1,2014;第五頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五新指南針對兩類重要人群分別進行推薦：

卒中/TIA患者和顱內(nèi)外動脈粥樣硬化患者卒中/TIA新指南針對兩類重要人群分別進行推薦顱內(nèi)外動脈粥樣硬化第六頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五針對動脈粥樣硬化源性缺血性卒中/TIA：

直接推薦使用高強度他汀治療對動脈粥樣硬化源性缺血性卒中或TIA，且LDL-C≥100mg/dl的患者，無論是否存在其他臨床ASCVD的證據(jù)，推薦使用高強度他汀治療以降低卒中和心血管事件的危險（I類推薦，證據(jù)級別B）。（依據(jù)2013ACC/AHA膽固醇指南的內(nèi)容修訂）對動脈粥樣硬化源性缺血性卒中或TIA，且LDL-C<100mg/dl的患者，無其他臨床ASCVD證據(jù)，推薦使用高強度他汀治療以降低卒中和心血管事件的危險（I類推薦，證據(jù)級別C）。（新推薦）Stroke.publishedonlineMay1,2014;第七頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五針對缺血性卒中/TIA合并其他ASCVD患者：

推薦依據(jù)2013ACC/AHA膽固醇指南進行管理對缺血性卒中或TIA合并其他ASCVD發(fā)的患者，應(yīng)根據(jù)2013ACC/AHA膽固醇指南進行管理包括改變生活方式、飲食控制和推薦的藥物治療（I類推薦，證據(jù)級別A）（依據(jù)2013ACC/AHA膽固醇指南的內(nèi)容修訂）2013ACC/AHA指南定義的ASCVD：急性冠脈綜合征心肌梗死的病史穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛冠狀動脈或其他血管重建術(shù)動脈粥樣硬化源性的卒中或TIA動脈粥樣硬化源性周圍動脈疾病推薦使用高強度他汀治療Stroke.publishedonlineMay1,2014;StoneNJ,etal.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.第八頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五2013ACC/AHA膽固醇治療指南

明確了不同他汀及劑量的治療強度高強度他汀治療中等強度他汀治療低強度他汀治療LDL-C降幅≥50%的日劑量LDL-C降低30-50%的日劑量LDL-C降幅<30%的日劑量阿托伐他汀40-80mg瑞舒伐他汀20-40*mg阿托伐他汀10-20mg瑞舒伐他汀5-10mg辛伐他汀20-40mg普伐他汀40-80*mg洛伐他汀40mg氟伐他汀XL80mg氟伐他汀40mgbid匹伐他汀2-4mg辛伐他汀10mg普伐他汀10-20mg洛伐他汀20mg氟伐他汀20-40mg匹伐他汀1mg*瑞舒伐他汀40mg和普伐他汀80mg劑量在中國未獲批準

瑞舒伐他汀40mg禁用于亞裔人群StoneNJ,etal.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.第九頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五2014AHA/ASA指南對卒中/TIA患者

強化他汀治療的推薦源于SPARCL研究Intheonlytrialtodatededicatedtotheevaluationofsecondarystrokerisk,theStrokePreventionbyAggressiveReductioninCholesterolLevels(SPARCL)study,指南強調(diào)：SPARCL是唯一評估他汀用于卒中二級預(yù)防的研究Stroke.publishedonlineMay1,2014;第十頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五SPARCL：評估高強度阿托伐他汀用于卒中二級預(yù)防的療效阿托伐他汀80mg/天安慰劑540個主要終點事件平均隨訪5年入選患者全球200多個中心6個月內(nèi)發(fā)生過卒中或TIA無冠心病史LDL-C≥100mg/dl且≤190mg/dl4731名患者雙盲階段主要終點首次發(fā)生致死性或非致死性卒中的時間AmarencoP,etal.NEnglJMed2006;355:549-559.第十一頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五阿托伐他汀顯著減少卒中再發(fā)，

同時使全身動脈獲益卒中：↓16%（P=0.03）主要冠脈事件：↓35%(P=0.003)血管重建：↓45%（P<0.001)AmarencoP,etal.NEnglJMed2006;355:549-559.第十二頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五AmarencoP,etal.Stroke.2009;40:1405-9所有卒中/TIA大血管亞組TIA亞組小血管亞組不明原因組16％30％19％15％13％HR:0.70(0.49,1.02)HR:0.81(0.57,1.17)HR:0.85(0.64,1.12)HR:0.87(0.61,1.24)SPARCL卒中亞型分析：

各缺血性卒中亞型再發(fā)卒中風(fēng)險一致降低第十三頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五SPARCL卒中性別亞組分析：

不同性別的再發(fā)卒中風(fēng)險一致降低風(fēng)險降低（%）P=0.99P=0.64Stroke.2008Sep;39(9):2444-8第十四頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五SPARCL老年亞組分析：

老年人群再發(fā)卒中/TIA風(fēng)險同樣降低阿托伐他?。?)安慰劑（%）卒中（全部人群）卒中（頸動脈狹窄）卒中（無頸動脈狹窄）卒中/TIA（全部人群）主要冠脈事件（全部人群）CHD事件（全部人群）血管重建（全部人群）全因死亡（全部人群）阿托伐他汀更好安慰劑更好Neurology?2009;72:688–694Neurology.2009;72:688–694第十五頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五截至目前：

阿托伐他汀(立普妥）唯一有循證證實預(yù)防卒中再發(fā)他汀針對卒中患者的臨床研究阿托伐他汀辛伐他汀HPS-卒中亞組分析：未獲益瑞舒伐他汀——氟伐他汀——普伐他汀——PierreAmarenco,etal.NEnglJMed2006;355:549-59.第十六頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五小結(jié)1

針對缺血性卒中/TIA二級預(yù)防，新指南推動他汀治療模式的改變治療目標是降低卒中再發(fā)，而非LDL-C達標不再設(shè)定目標LDL-C水平缺血性卒中/TIA患者直接啟動高強度他汀治療指南對缺血性卒中/TIA二級預(yù)防的推薦基于SPARCL研究，阿托伐他?。⑵胀祝┦俏ㄒ槐谎C證實降低卒中再發(fā)的他汀第十七頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五新指南針對兩類重要人群分別進行推薦：

卒中/TIA患者和顱內(nèi)外動脈粥樣硬化患者卒中/TIA新指南針對兩類重要人群分別進行推薦顱內(nèi)外動脈粥樣硬化第十八頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五新指南推薦

顱內(nèi)外動脈粥樣硬化患者強化他汀治療新指南新增主動脈弓動脈粥樣硬化章節(jié)，認為其是缺血性卒中和TIA的重要病因。對缺血性卒中或TIA并存主動脈弓動脈粥樣硬化斑塊的患者，推薦他汀治療（I類推薦，證據(jù)級別B）顱外頸動脈疾?。簩λ蓄i動脈狹窄合并TIA或缺血性卒中患者，推薦優(yōu)化藥物治療包括抗血小板治療、他汀治療和糾正危險因素（I類推薦，證據(jù)級別A）顱外椎基底動脈疾?。簩λ薪诎l(fā)生癥狀性顱外椎基底動脈狹窄的患者，推薦進行常規(guī)防治治療，重點為抗栓治療、降脂、控制血壓和優(yōu)化生活方式（I類推薦，證據(jù)級別C）顱內(nèi)動脈粥樣硬化：對有主要顱內(nèi)動脈50%-99%狹窄引起的缺血性卒中或TIA患者，推薦血壓維持在140mmHg以下和強化他汀治療（I類推薦，證據(jù)級別B）（依據(jù)2013ACC/AHA膽固醇指南修訂）Stroke.publishedonlineMay1,2014;第十九頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五PosteriorInferiorCerebellarArteryInternalCarotidArteryVertebralArtery動脈粥樣硬化斑塊血栓形成栓子脫落血栓栓塞顱內(nèi)外動脈粥樣硬化

是缺血性卒中和TIA的重要病因斑塊的穩(wěn)定性是影響其危險性的主要因素AorticArch第二十頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五他汀通過多種途徑影響斑塊進展，

從而預(yù)防卒中發(fā)生LDL-C和TGHDL-C損傷進程斑塊穩(wěn)定性脂質(zhì)核心氧化反應(yīng)炎癥反應(yīng)泡沫細胞形成抑制免疫反應(yīng)C-反應(yīng)蛋白

炎性細胞因子炎癥/免疫激活恢復(fù)內(nèi)皮功能NO產(chǎn)生抗氧化作用

補體損傷

內(nèi)皮細胞遷移損傷開始后的修復(fù)LandmesserUetal.Circulation.2004;110:1933-1939.ShishehborMHetal.Circulation.2003;108:426-431.MasonJCetal.

CircRes.2002;91:696-703.SchartlMetalfortheGermanAtorvastatinIntravascularUltrasoundStudyInvestigators.Circulation.2001;104:387-392.TsimikasSetalfortheMyocardialIschemiaReductionWithAggressiveCholesterolLoweringStudyInvestigators.Circulation.2004;110:1406-1412.ReinaresLetal.ClinDrugInvest.2002;22:1-8.RosenblatMetal.ArteriosclerThrombVascBiol.2004;24:175-180.KinlaySetalfortheVascularBasisStudyGroup.AmJCardiol.2002;89:1205-1207.第二十一頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五既往研究評估以治療動粥為目標強化治療

對頸動脈微栓子的影響2000－2007年，SPARC中心共入選468名無癥狀頸動脈狹窄患者2003年前以干預(yù)危險因素達標為治療目標，2003年后以治療動脈粥樣硬化為目標（強化治療方案如下）評估不同治療方案對TCD觀測到的微栓子、心血管事件及頸動脈斑塊面積進展率的影響ArchNeurol.2010;67(2):180-186第二十二頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五不管LDL-C是否達標，直接增加他汀至最大可耐受劑量（阿托伐他汀80mg或瑞舒伐他汀40mg*）如斑塊依然進展，加用依折麥布10mg；如斑塊繼續(xù)進展，加用煙酸或非諾貝特強化治療方案降脂針對斑塊依然進展的患者進行強化：有血管性疾病的患者確保使用ACEI或ARB(除非有禁忌癥）血壓不能達標者，依據(jù)其腎素/醛固酮特點給予個體化治療降壓有胰島素抵抗但未形成糖尿病者，加用二甲雙胍或吡格列酮降糖所有患者都用抗血小板治療，未根據(jù)斑塊情況調(diào)整用量抗血小板J.DavidSpence,etal.Stroke.2010;41:00-00.瑞舒伐他汀40mg在中國未獲批準且禁用于亞裔人群第二十三頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五以治療動粥為目標強化治療后

TCD檢測到微栓子的患者比例顯著減少治療斑塊為目的2003年控制危險因素為目的TCD檢測到微栓子的患者比例P<0.00112.6%3.7%ArchNeurol.2010;67(2):180-1862000年2007年第二十四頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五與存在微栓子的患者相比，

無微栓子的患者無事件存活概率更高ArchNeurol.2010;67(2):180-1861.000.950.900.850.800.750.700200400600800時間(天)無微栓子有微栓子P<0.001患者無事件存活概率事件包括：卒中、MI、死亡、CEAArchNeurol.2010;67(2):180-186第二十五頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五2003年后以治療斑塊為目的

顯著提高無事件存活概率ArchNeurol.2010;67(2):180-186事件包括：卒中、MI、死亡、CEA0200400600800P<0.0012003年后2003年前時間(天)1.000.950.900.850.800.750.70患者無事件存活概率第二十六頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五研究結(jié)論和啟示卒中治療從干預(yù)危險因素達標到直接治療斑塊可減少頸動脈微栓子并顯著改善預(yù)后積極檢測斑塊對診治動脈粥樣硬化疾病意義重大臨床中應(yīng)關(guān)注動脈粥樣硬化，積極進行血管檢查尋找斑塊證據(jù)以治療動脈粥樣硬化為目標，給予患者足夠的治療啟示第二十七頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五治療動脈粥樣硬化斑塊，他汀積累了豐富的證據(jù)

（其中包括治療CIMT）研究名稱治療干預(yù)評估手段研究時間對斑塊影響ASAP阿托伐80mgvs.辛伐40mgCIMT2年逆轉(zhuǎn)ARBITER阿托伐80mgvs.普伐40mgCIMT1年逆轉(zhuǎn)ATROCAP阿托伐20mgvs.安慰劑組織化學(xué)4.5個月穩(wěn)定GAIN阿托伐平均32.5mgvs.常規(guī)IVUS1年穩(wěn)定ESTABLISH阿托伐20mgvs.常規(guī)IVUS6個月逆轉(zhuǎn)REVERSAL阿托伐80mgvs.普伐40mgIVUS18個月阻斷進展METEOR瑞舒伐他40mgvs.安慰劑CIMT2年阻斷進展ASTEROID瑞舒伐他40mg（自身對照）IVUS2年逆轉(zhuǎn)SATURN瑞舒伐40mgvs.阿托伐80mgIVUS104周一致逆轉(zhuǎn)（組間無差異）阿托伐他汀20-80mg劑量范圍均被證實影響斑塊進展瑞舒伐他汀治療斑塊證據(jù)僅限于40mg劑量（中國未獲批準且該劑量禁用于亞裔人群）第二十八頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五治療顱外動脈粥樣硬化：ATROCAP評估

阿托伐他汀對頸動脈斑塊致血栓形成能力的作用隨機、雙盲、安慰劑對照對切除標本進行組化分析雙側(cè)頸動脈狹窄準備分兩步做頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)阿托伐他汀20mg/日安慰劑CortellaroMetal.ThrombHaemost.2002;88:41-47.入選患者(n=59)第一次頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)平均治療4.5個月第二次頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)注：研究過程中所有患者均接受標準抗血小板治療（阿司匹林100mg/d），不耐受者給予噻氯匹定400mg/d。對切除標本進行組化分析第二十九頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五ATROCAP：阿托伐他汀20mg/日能夠減少斑塊表面潰瘍和炎癥反應(yīng)，從而減少斑塊不穩(wěn)定風(fēng)險“穩(wěn)定斑塊是他汀減少心腦血管事件的重要機制”各參數(shù)的降低百分比（%)-60-50-40-30-20-100潰瘍炎癥巨噬細胞安慰劑（n=30）立普妥20mg（n=29）CortellaroMetal.ThrombHaemost.2002;88:41-47.第三十頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五ASAP：阿托伐他汀與辛伐他汀

對動脈粥樣硬化進程影響的研究研究設(shè)計：隨機、雙盲、平行組研究與辛伐他汀的“頭對頭”研究隨訪2年0周：阿托伐他汀40mg/日4周：阿托伐他汀80mg/日0周：辛伐他汀20mg/日4周：辛伐他汀40mg/日雜合子型高膽固醇血癥患者頸動脈內(nèi)膜中膜厚度平均值至少達到0.7mm或球部達0.9mm325名患者SmildeTJ,etal.Lancet.2001;357:577-581.主要終點：2年后內(nèi)膜中膜厚度(IMT)的平均變化值第三十一頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五ASAP：阿托伐他汀80mg/日強化治療

顯著改善頸動脈斑塊進展-0.031-0.04-0.03-0.02-0.0100.010.020.030.04IMT的變化(mm)阿托伐他汀辛伐他汀0.036SmildeTJ,etal.Lancet.2001;357:577-581.與基線相比顯著進展P=0.0005與基線相比顯著逆轉(zhuǎn)P=0.0017

P=0.0001第三十二頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五·大腦中動脈（MCA）或基底動脈（BA）狹窄·高脂血癥入選患者(n=40)基線MRA

治療后MRA治療顱內(nèi)動脈粥樣硬化：JNeurol.2009;256:187–193

首次探討他汀對顱內(nèi)動脈粥樣硬化斑塊的影響JNeurol.2009;256:187–193阿托伐他汀40mg/天治療期≥6個月主要終點：觀察顱內(nèi)動脈狹窄(IAS)的變化

第三十三頁，共三十八頁，編輯于2023年，星期五JNeurol.2009;256:187–193阿托伐他汀40mg/日積極治