化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材

化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材第一頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五藥包材的定義直接接觸藥品的包裝材料及容器。藥品包裝是藥品生產(chǎn)的繼續(xù)，保證藥品的存儲(chǔ)、流通和銷售。藥包材是藥品的載體，同時(shí)也是藥品的組成部分第二頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五萃取物是指在苛刻條件下，可能從任一產(chǎn)品接觸材料上遷移的一類物質(zhì)，如原材料在“最差條件”滅菌后，在特定溫度下長(zhǎng)時(shí)間地浸泡于模擬溶劑中。最差條件的建立是通過(guò)改變藥物制劑的物理化學(xué)性質(zhì)（pH、粘度、組分等）、接觸時(shí)間、溫度和滅菌條件，以得到最大量的潛在析出物成分。第三頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五可浸出物是指在實(shí)際工藝條件下，從藥品接觸材料上遷移進(jìn)入藥物制劑的一類物質(zhì)?？山龀鑫锉徽J(rèn)為是萃取物的一個(gè)子集。第四頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五、藥品與包裝材料研究的內(nèi)容主要包括三個(gè)方面：提取研究，相互作用研究（包括遷移試驗(yàn)和吸附試驗(yàn)），安全性研究。相容性研究的試驗(yàn)材料可能是塑料材料，或者塑料部件，也可能是塑料包裝容器。第五頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五1.提取研究提取研究是指采用適宜的溶劑，在較劇烈的條件下，對(duì)包裝組件材料進(jìn)行的提取試驗(yàn)；目的是通過(guò)提取試驗(yàn)建立靈敏、專屬、可行的分析測(cè)試方法，并獲得包裝材料中可能溶出的添加物、單體及其降解物信息。第六頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五分析測(cè)試方法通常采用TOC、TOA、GC-MS、LC-MS、IC、ICP、AAS等，一般根據(jù)安全性評(píng)估結(jié)果（分析評(píng)價(jià)閾值A(chǔ)ET）選擇可達(dá)到其能靈敏檢出的分析方法，并應(yīng)進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證，以證實(shí)所用方法可靈敏、準(zhǔn)確地檢出相應(yīng)的可提取物。第七頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五2.1遷移試驗(yàn)當(dāng)提取研究結(jié)果顯示含有一個(gè)或多個(gè)可提取物時(shí)，則有必要在研發(fā)階段就進(jìn)行遷移試驗(yàn)，并證明所用包裝材料在擬定的接觸方式及接觸條件下，浸出物（包括種類和含量）不會(huì)改變制劑的有效性和穩(wěn)定性，且不至于產(chǎn)生安全性風(fēng)險(xiǎn)。第八頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五另應(yīng)注意的是，塑料包裝材料中某些組分雖然可在提取研究中獲得，但在遷移試驗(yàn)及穩(wěn)定性試驗(yàn)中其并不會(huì)遷移至制劑中，即是可提取物而不是浸出物。但是，該物質(zhì)有可能在放置過(guò)程中發(fā)生降解或與其他成分反應(yīng)，而這些降解物或反應(yīng)產(chǎn)物可以遷移至制劑中。因此，在進(jìn)行提取研究的基礎(chǔ)上，仍應(yīng)采用制劑進(jìn)行遷移試驗(yàn)。第九頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五如果包裝材料由不同的材料分層組成，則不僅需要評(píng)估最內(nèi)層成分遷移至藥品中的可能性，還應(yīng)考慮中層、外層成分遷移至藥品中的可能性，同時(shí)必須證明在外層的油墨或粘合劑不會(huì)遷移入藥品中。第十頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五2.2吸附試驗(yàn)吸附試驗(yàn)是對(duì)活性成分或輔料是否會(huì)被吸附或浸入包裝材料，進(jìn)而導(dǎo)致的制劑質(zhì)量改變所進(jìn)行的研究。通常，吸附試驗(yàn)可通過(guò)制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)增加相應(yīng)的檢測(cè)指標(biāo)進(jìn)行。例如，活性成分、防腐劑、抗氧劑含量等。第十一頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五3.安全性研究根據(jù)提取研究獲得的可提取物信息及遷移試驗(yàn)獲得的浸出物信息，分析匯總可提取物及浸出物的種類及含量，進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定，并根據(jù)結(jié)構(gòu)歸屬其毒性風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別，通過(guò)文獻(xiàn)及毒性數(shù)據(jù)庫(kù)查詢相關(guān)的毒性資料，換算成人每日允許最大暴露量（PermittedDailyExposurePDE），評(píng)估可提取物及浸出物是否存在安全性風(fēng)險(xiǎn)，即根據(jù)測(cè)定的可提取物及浸出物水平計(jì)算每日暴露量與毒理學(xué)評(píng)估中得到的PDE進(jìn)行比較，作出包裝系統(tǒng)是否與藥品具有相容性的結(jié)論。第十二頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五如果文獻(xiàn)及毒性數(shù)據(jù)庫(kù)無(wú)相關(guān)可提取物及浸出物的毒性資料，則可對(duì)相應(yīng)的可提取物進(jìn)行安全性研究，得到毒性數(shù)據(jù)，并換算成人每日允許最大暴露量PDE，評(píng)估可提取物及浸出物是否存在安全性風(fēng)險(xiǎn)，作出包裝系統(tǒng)是否與藥品具有相容性的結(jié)論。也可按照推薦的安全性閾值（SafetyConcernThreshold，SCT）0.15ug/日，評(píng)估浸出物是否存在安全性風(fēng)險(xiǎn)，作出包裝系統(tǒng)是否與藥品具有相容性的結(jié)論。第十三頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五1.1包裝樣品前處理將包裝材料清洗干凈，濾紙吸干后切成0.5cm×2cm條狀，作為供試品，放入密閉容器內(nèi)，加入提取溶劑浸沒(méi)供試品進(jìn)行浸提?？砂幢?所示選擇供試品與提取溶劑的加入量，建議優(yōu)先選擇供試品表面積與提取溶劑的比例，當(dāng)樣品的表面積不能確定時(shí)，則按供試品質(zhì)量與提取溶劑的比例進(jìn)行試驗(yàn)。第十四頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五在對(duì)藥物制劑進(jìn)行研究時(shí)，在結(jié)合對(duì)包裝材料進(jìn)行全面評(píng)估的基礎(chǔ)上，提取研究中所用的提取溶劑性質(zhì)應(yīng)盡可能與實(shí)際包裝的制劑相同或類似，重點(diǎn)考慮pH、極性及離子強(qiáng)度等因素，建議在條件許可的前提下，優(yōu)先選擇擬包裝的制劑或者模擬藥液提取劑（如不含藥物的空白制劑）作為提取溶劑。這種情況下，采用能將塑料包裝材料完全溶解的提取溶劑，盡管能使可提取物最大化，但是這種提取溶劑的情況遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出生產(chǎn)、運(yùn)輸、貯存和使用的實(shí)際最差條件，一般不推薦使用。第十五頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五常可選擇的提取溶劑包括注射用水、0.9%氯化鈉注射液、pH3.5緩沖液、pH8.0緩沖液、10%或15%乙醇等；也可根據(jù)制劑的特性選擇其他適宜的提取溶劑。第十六頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五1.3確定提取條件研究顯示物質(zhì)在高溫狀態(tài)下的遷移速度要高于常溫或低溫狀態(tài)下。在試驗(yàn)時(shí)需要考慮生產(chǎn)工藝中可能的加熱因素，如滅菌溫度和時(shí)間。需要注意到，在高溫條件下，對(duì)塑料材料會(huì)產(chǎn)生在常溫或滅菌條件下不會(huì)發(fā)生的破壞作用，因此需對(duì)提取溫度和時(shí)間進(jìn)行分析和考察，以保證從包裝材料中提取出盡可能多的可提取物，但又不致使添加物過(guò)度降解以致干擾試驗(yàn)。建議在選擇提取溫度時(shí)，考慮滅菌溫度并適當(dāng)增加，但不應(yīng)使包裝材料產(chǎn)生變形。第十七頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五比如：某藥物制劑采用121℃，15min作為滅菌條件，在進(jìn)行提取試驗(yàn)時(shí)，提取條件的強(qiáng)度應(yīng)高于該滅菌條件，可選擇121℃，1小時(shí)或適當(dāng)提高溫度，并延長(zhǎng)提取時(shí)間，或選擇其他適宜條件作為提取條件。第十八頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五2.相互作用研究一般應(yīng)選擇包裝材料或包裝容器本身進(jìn)行相互作用研究，并根據(jù)原料藥或輔料的理化性質(zhì)以及制劑的特點(diǎn)確定相互作用研究的具體內(nèi)容以及試驗(yàn)強(qiáng)度，相互作用研究考察項(xiàng)目可分為物理、化學(xué)、生物等幾個(gè)方面。應(yīng)至少采用3批制劑與1批包裝材料進(jìn)行研究。第十九頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五3.分析方法提取研究和相互作用研究應(yīng)采用專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、靈敏的分析方法，以保證相容性實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可靠性。目前可采用各種光譜、色譜以及聯(lián)用方法，分別用于檢測(cè)易揮發(fā)性物質(zhì)、半揮發(fā)性物質(zhì)、不揮發(fā)性物質(zhì)、金屬元素、無(wú)機(jī)離子等組分。第二十頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五在進(jìn)行定性研究時(shí)，一般可選擇如下方法：液相/質(zhì)譜（LC/MS）、液相/核磁（LC/NMR）、氣相/質(zhì)譜（GC/MS）、氣相/紅外（GC/IR）、離子色譜/質(zhì)譜（IC/MS）、離線分光光度法（配置制備技術(shù)，特別的檢測(cè)方法），原子分光光度法（掃描）等。在進(jìn)行定量研究時(shí)，一般可選擇如下方法：總有機(jī)碳（TOC）、總無(wú)機(jī)碳（TOA）、氣相/紅外（GC/IR）、液相/紫外（LC/UV）、液相/質(zhì)譜（LC/MS）、液相/蒸發(fā)光散射檢測(cè)器(LC/ELSD）、離子色譜（IC）、氣相（GC）、氣相/質(zhì)譜（GC/MS）、原子分光光度法（特殊物質(zhì)分析）等。第二十一頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五通常情況下，氣相/質(zhì)譜（GC/MS）可用于對(duì)可揮發(fā)或半揮發(fā)有機(jī)物進(jìn)行分析；液相/質(zhì)譜（LC/MS）可用于對(duì)半揮發(fā)及不揮發(fā)有機(jī)物進(jìn)行分析；離子色譜（IC）可用于對(duì)無(wú)機(jī)陽(yáng)離子和陰離子進(jìn)行分析；凝膠排阻色譜（IEC）可用于對(duì)有機(jī)酸、堿進(jìn)行分析；電感耦合等離子體原子發(fā)射分光光度法（ICP-AES）、電感耦合等離子體原子發(fā)射質(zhì)譜法（ICP-MS）可用于測(cè)定無(wú)機(jī)提取物質(zhì)（微量元素、包括重金屬和硅）。第二十二頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五1、提取試驗(yàn)1.1如果提取溶液中可提取物為附件4所列的常用添加劑，且其含量不高于相應(yīng)的限度要求時(shí)，可認(rèn)為包裝材料與藥品具有相容性。1.2如果提取溶液中可提取物非附件4所列的常用添加劑，需根據(jù)文獻(xiàn)或試驗(yàn)獲得各可提取物的人每日允許最大暴露量（permitteddailyexposure,PDE）。第二十三頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五1.3如果提取溶液中可提取物非附件4所列的常用添加劑，又不能獲得PDE數(shù)據(jù)時(shí)，其推薦的安全性閾值（SafetyConcernThreshold，SCT）為0.15ug/日。1.4根據(jù)可提取物的PDE或SCT、每日最大用藥劑量以及制劑包裝情況（提取試驗(yàn)中使用容器的數(shù)量；與提取溶劑直接接觸的表面積；制劑生產(chǎn)、運(yùn)輸、貯藏和使用過(guò)程中與藥液直接接觸部分的表面積等）計(jì)算每單個(gè)包裝容器中，各可提取物的最大允許的實(shí)際濃度，并以此作為分析評(píng)價(jià)限度（AnalyticalEvaluationThreshold，AET）。第二十四頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五1.5如果提取溶液中可提取物的含量低于AET，則一般可認(rèn)為該可提取物的量不會(huì)改變藥品的有效性和穩(wěn)定性，安全性風(fēng)險(xiǎn)小，則在后續(xù)的遷移試驗(yàn)以及其他試驗(yàn)中可簡(jiǎn)化對(duì)該成分的研究，但是需要注意的是仍應(yīng)該在后續(xù)的遷移研究中對(duì)該成分可能產(chǎn)生的降解產(chǎn)物或者相關(guān)產(chǎn)物等進(jìn)行考察。第二十五頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五如果提取溶液中可提取物的含量高于AET，可更換包裝材料或進(jìn)行相關(guān)的安全性評(píng)價(jià)。1.6在提交注冊(cè)申報(bào)資料時(shí)，應(yīng)提供可提取物的PDE、AET等數(shù)據(jù)及其計(jì)算過(guò)程。如果認(rèn)為無(wú)需對(duì)某提取物進(jìn)行后續(xù)的遷移研究，需提供相應(yīng)的支持性數(shù)據(jù)以及分析報(bào)告。如果浸出物的含量高于SCT，建議更換包裝材料。在不更換包裝材料時(shí)，應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的安全性評(píng)價(jià)，評(píng)估可提取物和/或浸出物的安全性風(fēng)險(xiǎn)。如果浸出物含量高于PDE，則認(rèn)為包裝材料與藥品不具有相容性，建議更換包裝材料。第二十六頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五2、遷移試驗(yàn)遷移試驗(yàn)結(jié)果可參考以上提取試驗(yàn)的方法進(jìn)行評(píng)估，如果浸出物含量小于PDE或SCT時(shí)，則認(rèn)為浸出物的量不會(huì)改變藥品的有效性和穩(wěn)定性，安全性風(fēng)險(xiǎn)小，認(rèn)為包裝材料與藥品具有相容性。第二十七頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五3、如果吸附試驗(yàn)結(jié)果顯示包裝材料對(duì)藥物或輔料存在較強(qiáng)吸附，并對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生了顯著影響，建議更換包裝材料。第二十八頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五取溶劑通常應(yīng)具有與制劑相同或相似的理化性質(zhì)，重點(diǎn)考慮pH、極性及離子強(qiáng)度等；提取條件一般通過(guò)提高加熱溫度和延長(zhǎng)加熱時(shí)間的方式盡量多地提取出包裝材料中的可提取物；同時(shí)還應(yīng)注意提取材料的制備及與提取溶劑適宜的計(jì)量配比，即材料的表面積（或重量）與溶劑的體積比。第二十九頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五提取物研究模擬劑浸泡實(shí)驗(yàn)加嚴(yán)條件以提高提取效率選擇合適的溶劑，與藥物性質(zhì)相似提取物的種類和數(shù)量應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)中列出第三十頁(yè)，共三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五相容性研究

提取物研究

相互作用研究

遷移研究

吸附研究