口服液體制劑

口服液體制劑第一頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五第一節(jié)概述口服液體制劑系指藥物以分子，離子或微粒（包括小液滴）狀態(tài)分散在以水為主要溶劑的液態(tài)介質(zhì)中制成的口服液體形態(tài)的制劑。應(yīng)用最廣泛，方便而安全，藥物的吸收比其他口服制劑快而完全。生物利用度：溶液劑>乳劑>混懸劑第二頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五溶劑：常用水，其次為稀乙醇或乙醇，甘油，丙二醇制備時(shí)綜合考慮：藥物的分散度大小，適宜的液體分散介質(zhì)和附加劑，制品的安全有效性和穩(wěn)定性。第三頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五第二節(jié)流變學(xué)簡(jiǎn)介

流變學(xué)（rheology）：主要是研究物質(zhì)的變形和流動(dòng)的一門科學(xué)。變形：物體受外力時(shí)，內(nèi)部各部分的形狀和體積發(fā)生變化，稱為變形。可恢復(fù)原狀（可逆性）的變形為彈性變形（elasticdeformation)，反之則稱為塑形變形（plasticdeformation)。流動(dòng)可視為一種可逆性變形過(guò)程，與流體本身的粘度（viscosity）有關(guān)。第四頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五層流：流體流動(dòng)時(shí)形成互相平行移動(dòng)的液層。剪切速度（rateofshear，Ｄ)：層流各層速度的不同形成速度梯度，稱為～。流動(dòng)較慢的液層阻滯流動(dòng)較快液層的運(yùn)動(dòng)。使各液層間產(chǎn)生相對(duì)運(yùn)動(dòng)的外力叫剪切力，在單位液層面積上所需施加的這種力稱為剪切應(yīng)力，簡(jiǎn)稱剪切力（shearingforce，Ｓ）。剪切應(yīng)力和剪切速度是表征體系流變性質(zhì)的兩個(gè)基本參數(shù)。第五頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五制劑操作的切變速率操作D/s-1操作D/s-1從瓶?jī)?nèi)傾倒藥液皮膚上涂洗劑，調(diào)制軟膏50400～1,0001,000皮下注射鼻噴劑從料瓶中噴出膠體磨研磨4,00020,000105～106第六頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五一、牛頓流動(dòng)純液體和多數(shù)低分子溶液在層流條件下剪切應(yīng)力τ與剪切速度Ｄ成正比，稱這牛頓粘度定律，遵循該法則的液體為牛頓流體（Newtonianfluid）。

τ=F/A=ηD或D=τ

/η

D與τ關(guān)系圖稱為流動(dòng)曲線，從上公式可知牛頓流體流動(dòng)曲線呈直線關(guān)系，且直線經(jīng)過(guò)原點(diǎn)。粘度與剪切速度無(wú)關(guān)。第七頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五二、非牛頓流動(dòng)大多數(shù)液體如高分子溶液、膠體溶液、乳劑、混懸劑、軟膏以及固－液的不均勻體系的流動(dòng)均不遵循牛頓定律，稱之為非牛頓流體non-Newtonianfluid，此各物質(zhì)的流動(dòng)現(xiàn)象稱為非牛頓流動(dòng)。根據(jù)流動(dòng)曲線的類型把非牛頓流動(dòng)分為塑性流動(dòng)、假塑性流動(dòng)和脹性流動(dòng)。第八頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五牛頓流體塑性流動(dòng)假塑性流動(dòng)脹性流動(dòng)第九頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五觸變流動(dòng)：有些流體在攪拌時(shí)，由于其粘度下降，故流體易于流動(dòng)。但是放置一段時(shí)間后，又恢復(fù)原來(lái)的粘性。這種隨著剪切力增大，粘度下降，剪切力消除后粘度在等溫條件下緩慢恢復(fù)到原來(lái)狀態(tài)的現(xiàn)象稱為觸變性（thixlotropy）。其流動(dòng)曲線如圖：（左遷移環(huán)狀滯后曲線）第十頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五粘度的測(cè)定毛細(xì)管黏度計(jì)Ostwald玻璃毛細(xì)管粘度計(jì)

η=ρ（At－B/t）第十一頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五旋轉(zhuǎn)圓筒型粘度計(jì)

第十二頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五稠度的測(cè)定

第十三頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五第三節(jié)表面活性劑一.表面活性劑的性能（一）含義溶液的表面張力與溶質(zhì)種類與濃度有關(guān)。例如肥皂的水溶液，其表面張力隨溶質(zhì)濃度增加而急劇下降。在液體中僅加入少量即能使液體表面張力急速下降的物質(zhì)稱為表面活性劑（surfactant,surfaceactiveagent)。第十四頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五恒溫恒壓下，液體內(nèi)部的分子所受作用力相等，彼此抵消。表面層的分子則不同，液相分子對(duì)它們的吸引力大于氣相分子，這些分子受到朝向液相的凈拉力，形成約有2-3個(gè)分子層厚的表面層，使表面層分子間的距離略有增加，因此，表面層類似一種被拉伸的彈性膜，有自發(fā)縮小到最小面積的趨勢(shì)。平行作用在單位長(zhǎng)度相表面上促使表面縮小的力即表面張力。第十五頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五物質(zhì)能降低表面張力的能力稱為表面活性（surfaceactivity）表面活性劑的特點(diǎn)：（1）兩親性（2）定向排列：溶于水，低濃度時(shí)，主要自動(dòng)濃集在氣-液界面，形成親水基朝向水而親油基朝向空氣的定向排列單分子膜。溶液表面的濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于內(nèi)部濃度，稱為分子吸附或正吸附。第十六頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五（二）基本性能1.膠束表面活性劑在液體表面吸附飽和后，溶液的表面張力就不再變化而趨于恒定的最低值。過(guò)量的表面活性劑分子就開(kāi)始聚集，形成親油基聚集向內(nèi)與水隔離、親水基向外的締合體（非水溶液中相反）這種締合體稱為膠束（micelles）。第十七頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五表面活性劑分子締合成膠束的最低濃度即為臨界膠束濃度*（criticalmicelleconcentration,CMC）一般為0.02%-0.5%左右。在CMC時(shí)，溶液的表面張力基本上達(dá)到最低值。親油基越大，CMC越小，越易形成膠束。第十八頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五2.表面活性劑的親水親油平衡值衡量表面活性劑親水基和親油基性能的強(qiáng)弱，以親水親油平衡值表示（hydrophile-lipophilebalance,HLB），HLB值越大，親水性越強(qiáng)，HLB值越小，則親油性越強(qiáng)。表面活性劑的HLB值限定在0-40，其中非離子表面活性劑HLB值在0-20，即完全由親油基組成的石蠟分子的HLB值為0，完全由親水基組成的聚氧乙烯HLB值為20，而離子型表面活性劑十二烷基硫酸的HLB值可達(dá)40。第十九頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五表面活性劑的HLB值適用范圍*：HLB值在3-8的表面活性劑適宜用作W/O型乳化劑；HLB值在7-9的表面活性劑適宜于做潤(rùn)濕劑和鋪展劑；HLB值在8-16的表面活性劑適宜于做O/W型乳化劑；HLB值在13-18的表面活性劑適宜于做增溶劑等。圖3-2*第二十頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五3.表面活性劑的增溶作用當(dāng)表面活性劑的濃度達(dá)到和超過(guò)CMC后，形成的膠束能夠增加難溶于水的物質(zhì)的溶解度，這種作用稱之為增溶作用。產(chǎn)生增溶作用的表面活性劑稱為增溶劑（solubilizers）。被增溶的物質(zhì)稱為增溶質(zhì)（solubilizates）。第二十一頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五非極性藥物，增溶位在膠束的內(nèi)芯；兩親性藥物，定向插于膠束的柵狀層；極性強(qiáng)的藥物，吸附在膠束的親水基表面。膠束增溶形成的是膠束的膠體溶液而不是真溶液。影響膠束增溶量的因素：（1）增溶劑的種類：CMC越小，效果越好。（2）藥物的性質(zhì)：增溶劑種類和濃度一定，同系物藥物的分子量越大，增溶量越小。第二十二頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五（3）溫度的影響：離子型表面活性劑，溫度升高，增溶劑溶解度增大，當(dāng)溫度升至某點(diǎn)，其溶解度急劇升高，該溫度稱為Krafft點(diǎn)*，相對(duì)應(yīng)的溶解度即為該離子型表面活性劑的CMC。是離子型表面活性劑的特征值，也是用于增溶的溫度下限。第二十三頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五濁點(diǎn)或曇點(diǎn)（cloudpoint）*：含聚氧乙烯基的非離子型表面活性劑，溫度升高，聚氧乙烯基的氧與水的氫形成氫鍵，使增溶質(zhì)溶解度增大。當(dāng)溫度升至某一溫度時(shí)，氫鍵斷裂，溶液渾濁，這一現(xiàn)象稱為起曇，此時(shí)的溫度稱為濁點(diǎn)或曇點(diǎn)（cloudpoint）。冷卻后液體有時(shí)可恢復(fù)澄明。第二十四頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五在生產(chǎn)中，滅菌的制劑如注射劑，滴眼劑要求一定的穩(wěn)定性，必須選擇曇點(diǎn)在85°C以上的增溶劑。高壓滅菌，不致分層。有些觀察不到濁點(diǎn)，如Poloxamer108,Poloxamer188等。（4）用量及加入方法藥物+增溶劑→水稀釋√

增溶劑→水→藥物×

第二十五頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五（5）添加物的影響同時(shí)加入膠束系統(tǒng)的各種溶質(zhì)間的相互作用能改變膠束的增溶作用，即共溶質(zhì)效應(yīng)（effectofcosolutes）。第二十六頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五（三）表面活性劑的生物學(xué)性質(zhì)1.對(duì)藥物吸收的影響（1）濃度的影響低濃度，增加藥物的潤(rùn)濕性，加速藥物的溶解吸收。高濃度（CMC）以上，藥物包裹或鑲嵌于膠束不易釋放，延緩吸收。但也有例外，去氧膽酸鈉膠束→灰黃霉素第二十七頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五（2）對(duì)生物膜透過(guò)性的影響有溶解脂質(zhì)的作用，能溶蝕胃腸道黏膜的類脂屏障而改變生物膜分子排列，增加上皮細(xì)胞通透性。（3）對(duì)胃排空速率的影響↑或↓2.毒性陽(yáng)離子>陰離子>非離子第二十八頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五不同途徑給藥iv>口服>外用非離子毒性最低poloxamer188可靜注3.溶血性陰離子>陽(yáng)離子>非離子吐溫20>60>40>804.刺激性皆可外用，但長(zhǎng)期或高濃度可能出現(xiàn)皮膚或黏膜損害。第二十九頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五二.口服液體制劑中常用的表面活性劑非離子型表面活性劑特點(diǎn)：①毒性，刺激性，溶血作用小。②在水溶液中不離解，不受電解質(zhì)、無(wú)機(jī)鹽、酸堿影響。③與其他類型表面活性劑相容性好。④能與大多數(shù)藥物配伍?？赏庥?、口服、注射。第三十頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五1.脂肪酸山梨酯為脫水山梨醇脂肪酸酯Span類，20、40、50、60、65、80、85所結(jié)合脂肪酸種類和數(shù)量不同，HLB小，親油大，HLB3-8，多用做水/油乳化劑2.聚山梨酯聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯吐溫類，粘稠黃色液體，對(duì)熱穩(wěn)定，酸、堿、酶可水解，溶于水，不溶于油，包括20、40、60、65、80、85等，常做潤(rùn)濕劑、分散劑、乳化劑和增溶劑。第三十一頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五3.聚氧乙烯脂肪酸酯賣澤（Myri）O/W乳膏的乳化劑及新型栓劑的基質(zhì)，配伍作注射用乳劑的乳化劑。4.聚氧乙烯脂肪酸醚聚乙二醇與脂肪醇芐澤（Brij）、西土馬哥、平平加O、埃莫爾弗第三十二頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五5.聚氧乙烯—聚氧丙烯共聚物泊洛沙姆（Poloxamer),商品名普郎尼克（Pluronic）2005年版藥典對(duì)口服有所規(guī)定。第三十三頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五第四節(jié)藥物的溶解與分散

第三十四頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五液體制劑的溶劑選擇參：P105常用溶劑(Solvent)1.質(zhì)量要求無(wú)生理活性，性質(zhì)穩(wěn)定，不影響質(zhì)量控制，價(jià)廉、無(wú)臭味、不影響主藥作用。

2.溶劑：相似相溶*最好是用水，其次是稀乙醇或乙醇，最后才考慮其它毒性較小的有機(jī)分散媒第三十五頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五聚乙二醇(PEG)：能溶解許多水溶與水不溶物，聚合度不太大時(shí)（300~400）為液體，與水以任一比溶，對(duì)于水中難溶的有機(jī)物有很好的溶解性。二甲基亞砜（DMSO）：萬(wàn)能溶劑，對(duì)許多難溶性物都可溶，可與水、醇任一比混溶。外用，增強(qiáng)皮膚滲透作用。*對(duì)皮膚有刺激，高濃度可致瘙，發(fā)紅等。孕婦禁用。第三十六頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五（一）溶解度與溶解速度：1.溶解度：Solubility在一定的溫度下單位溶劑中達(dá)到飽和溶液時(shí)溶解溶質(zhì)的量2.溶解速度：Dissolutionrate單位時(shí)間內(nèi)溶解溶質(zhì)的量2005版CP：1g(ml)溶質(zhì)能在溶劑X中溶解極易溶解易溶溶解略溶微溶極微溶幾乎不溶或不溶X(ml)<1;1<x<10;10<x<30;20<x<100;100<x<100;1000<x<1000;x>10000第三十七頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五（二）影響溶解度的因素：

1.藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)

2.溶劑的極性

3.溫度

4.晶型和粒子大小

5.加入第三種物質(zhì)

:如助溶劑、增溶劑可增加藥物溶解度，同離子效應(yīng)而降低溶解度

影響溶解速度因素(見(jiàn)后）

第三十八頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五（三）難溶性弱酸、堿及其鹽的溶解度與pH關(guān)系關(guān)于pH（沉淀pH)

弱酸：pHp=pKa+log[(s-so)/so]

弱堿：pHp=pKa+log[so/(s-so)]so

：弱酸、堿濃度

s：總濃度第三十九頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五

成鹽、應(yīng)用潛溶劑、加入助溶劑、增溶劑、包合技術(shù)引入親水基團(tuán)目的：增大溶解度為劑型要求和療效要求

a.制成穩(wěn)定的溶液*此處指物理穩(wěn)定

b.增加藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代泄、排泄，提高藥物在體內(nèi)的利用率。

（四）增大藥物溶解度的藥劑學(xué)方法：第四十頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五

1.改變?nèi)軇┗蛴没旌先軇簼撊軇〤osolvent

相似相溶：相似指溶作與溶劑的極性程度相似極性程度越相似越易溶潛溶(Cosolvency)：在單位A、B兩溶劑中略溶，但在A+B一定比例混合溶劑中則易溶的現(xiàn)象。此混合溶劑稱潛溶劑。常用于組成潛溶劑的有：乙醇、山梨酸、glycerin、PEG300或4002.調(diào)pH值使成鹽：

針對(duì)難溶性弱酸、堿。其溶解度受pH影響很大。（如為酸+NaOH、or堿+Hcl成鹽而溶于水）

第四十一頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五

3.加入助溶劑：Hydrotropy助溶性（1）助溶（助溶性）：一些難溶物當(dāng)加入第三種物質(zhì)時(shí)可增加其在水中的溶解度而不降低活性的現(xiàn)象。助溶劑：該第三種物質(zhì)是低分子化合物時(shí)（非膠體物質(zhì)或表面活性劑），稱助溶劑。例：溶解度溶解

I：1:29501:20（加10%KI）咖啡因1:501:1.2（苯甲酸鈉）

Aspirin0.3%40%(Aspirin與Aa的復(fù)鹽*）*此濃度可ivorim，鎮(zhèn)痛作用相當(dāng)于度冷丁的作用，可消除度冷丁成癮性。第四十二頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五藥物助溶劑咖啡因異煙酰胺、苯甲酸鈉、乙酰胺、煙酰胺……茶堿乙二胺、煙酰胺、苯甲酸鈉、水楊酸鈉可可豆堿水楊酸鈉、煙酰胺、二乙胺氯霉素二甲基甲酰胺（DMF）尼泊金脲、乙酰胺、煙酰胺、PEG4000氫化可的松苯甲酸鈉、羥基苯甲酸鈉四環(huán)素、土霉素水楊酸鈉、煙酰胺核黃酸煙酰胺、水楊酸鈉、乙酰胺硼酸蔗糖、甘油、山醇巴比妥烏拉坦鹽酸喹寧烏拉坦glu酸鈣乳酸鈣、NaCl、枸櫞酸鈉、-糖酸鈣第四十三頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五（2）助溶原理：

a.多數(shù)為形成絡(luò)合物（溶解度大），穩(wěn)定性低，易從溶質(zhì)中釋放而發(fā)揮藥性

b.形成有機(jī)復(fù)合物

c.復(fù)分解反應(yīng)形成可溶性鹽類（3）助溶劑的用量：

a.通常助溶劑的克分子溶度與溶質(zhì)的溶解度之間成正比關(guān)系。即助溶劑濃度↑，溶質(zhì)溶解度↑。

b.溶解度隨助溶劑用量↑發(fā)生不規(guī)則變化（4）分類：

a.有機(jī)酸及其鈉鹽：eg.苯甲酸鈉、水楊酸鈉等

b.酰胺類：eg.烏拉坦、脲第四十四頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五4.增溶劑的應(yīng)用：在難溶性藥物的水溶液中加入非離子型表面活性劑可使藥物溶解度↑

增溶劑(Solubilizers)：具增溶能力的表面活性劑HLB值。（1）影響增溶的因素：①增溶劑性質(zhì)②藥物性質(zhì)：同系物分子量越大，增溶量愈?、奂尤腠樞颍核幬?增溶劑最好完全溶解溶解④增溶劑的用量：三元相圖⑤溶劑（2）增溶劑增加穩(wěn)定性：防止氧化和水解（但可使防腐劑滅菌力下降）（3）增溶制劑的生理活性：常可改善藥物吸收，增強(qiáng)其生理作用。原因：增溶劑（具表面活性劑親水、油基團(tuán)），易透過(guò)生物膜5．包和技術(shù)6.引入親水基團(tuán)第四十五頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五基本原則：增大藥物與溶劑的接觸面

1.加熱：可增大溶質(zhì)擴(kuò)散速度，降低溶液粘度

2.粉碎：增大表面積溶出速度以Noyes-Whitney或擴(kuò)散速度式(Nernst）表示：

Co：飽和濃度C：t時(shí)濃度，增加濃度梯度或溶質(zhì)表面積，則溶解速度↑。

D：擴(kuò)散速度：擴(kuò)散層厚度：溶液粘度r：溶質(zhì)粒徑則：T↑，↑，r,↓，↑（五）增加藥物溶解速度的方法第四十六頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五3.改變濃度梯度，防局部過(guò)濃

a.振搖

b.攪拌

c.增加溶劑的用量

4.配制順序及原則：（1）膠體藥物：一般將粉狀藥物撮于液面，溶脹后再攪拌使溶解，溶脹→溶解（2）混合藥物：難溶性藥物先溶，易溶的后溶（3）有固、液兩相：固體先溶再溶液體藥物（4）不揮發(fā)性藥物先溶，揮發(fā)性后溶：減少揮發(fā)（5）揮發(fā)油（常用矯性）與酊劑（或乙醇）溶解后再稀釋

第四十七頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五第五章口服液體制劑第四十八頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五第一節(jié)概述口服液體制劑系指藥物以分子，離子或微粒（包括小液滴）狀態(tài)分散在以水為主要溶劑的液態(tài)介質(zhì)中制成的口服液體形態(tài)的制劑。應(yīng)用最廣泛，方便而安全，藥物的吸收比其他口服制劑快而完全。生物利用度：溶液劑>乳劑>混懸劑第四十九頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五溶劑：常用水，其次為稀乙醇或乙醇，甘油，丙二醇制備時(shí)綜合考慮：藥物的分散度大小，適宜的液體分散介質(zhì)和附加劑，制品的安全有效性和穩(wěn)定性。第五十頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五一.胃腸道的結(jié)構(gòu)與生理特點(diǎn)（了解）胃，小腸，大腸（一）胃胃黏膜層的主要作用是對(duì)食物進(jìn)行消化，而肌層的作用主要是完成對(duì)食物的機(jī)械消化。主要功能：暫存食物和對(duì)胃內(nèi)食物初步消化，進(jìn)而通過(guò)胃的運(yùn)動(dòng)送入十二指腸。第五十一頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五口服藥物在胃內(nèi)主要是崩解，分散，溶出。大多數(shù)藥物在胃內(nèi)吸收較差：①胃液PH：0.9-1.5.弱堿性藥物吸收增加。②胃黏膜結(jié)構(gòu)：表面有許多褶襞，但缺少絨毛，故吸收面積有限。③胃的運(yùn)動(dòng)混合、分散、攪拌，推進(jìn)第五十二頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五（二）小腸十二指腸，空腸，回腸食物消化吸收的主要部位。影響吸收的主要因素：①小腸液PH：5-7，弱堿性藥物。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)由載體或酶，不受PH影響。②吸收面積大。第五十三頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五③停留時(shí)間長(zhǎng)：3-8小時(shí)。但所含酶對(duì)一些藥物產(chǎn)生作用，導(dǎo)致口服無(wú)效，如多肽和蛋白質(zhì)類藥物。（三）大腸盲腸，結(jié)腸和直腸。直腸給藥和結(jié)腸定位給藥。第五十四頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五第二節(jié).溶液型液體制劑（一）處方設(shè)計(jì)依據(jù)藥物以分子或離子狀態(tài)完全溶于適宜溶劑中形成的均相液體，分散相質(zhì)點(diǎn)小于1nm，澄明均勻，且能通過(guò)一般半透膜。常用溶劑：水、乙醇特點(diǎn)：①作用快、療效高。起效>膠體>乳劑、混懸劑。②熱力學(xué)、動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定系統(tǒng)。③表面活性劑的膠束。第五十五頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五（二）制備及影響因素1.口服溶液劑（1）定義及一般要求：藥物溶于適宜溶劑中形成澄明真溶液供口服的液體制劑。藥物：不揮發(fā)的化學(xué)藥物溶劑：水化學(xué)不穩(wěn)定的藥物不宜配成溶液劑或根據(jù)臨床需要臨時(shí)配制。第五十六頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定→濃溶液附加劑：防腐劑，矯味劑等（2）口服溶液劑的制備工藝及其影響因素溶解法：藥物直接溶于適宜溶劑（水）的制備方法。制備工藝：稱量→溶解→過(guò)濾→質(zhì)檢→分裝第五十七頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五操作要點(diǎn)：處方總量1/2~4/5溶劑→固體藥物溶解→過(guò)濾→加水至全量→攪勻→灌裝→包裝適于化學(xué)穩(wěn)定性較好的藥物影響因素：①藥物溶解度溶解度小的藥物或附加劑溶解于溶劑→溶解度大的藥物。難溶性藥物助溶、增溶、成鹽②藥物的崩解速率粉碎、攪拌、升溫不耐熱的藥物→冷卻后加入第五十八頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五③穩(wěn)定性抗氧劑pH④制劑的生理適應(yīng)性。2005版《中國(guó)藥典》第五十九頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五

例：硼砂0.75g磷酸氫鈉0.75g液體酚0.15ml甘油1.75ml蒸餾水加至50.0ml第六十頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五制法：取硼砂溶于約25ml熱蒸餾水中，放冷后加入碳酸氫鈉使溶，另取液體酚加入甘油中攪勻，加至硼砂碳酸氫鈉溶液中，隨加隨攪拌，待氣泡停止后，加適量蒸餾水使成50ml，過(guò)濾，即得。主治：用于口腔炎、咽喉炎、扁桃體炎用法：用時(shí)加5倍水稀釋后漱口。甘油硼酸鈉與酚均有殺菌作用，NaCO3調(diào)PH，使成堿性。第六十一頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五2.芳香水劑AromaticWater系指芳香揮發(fā)性藥物（多為揮發(fā)油）的飽和或近飽和的澄明水溶液?？珊倭恳掖肌３C味、矯臭、分散劑3.醑劑spirit揮發(fā)性藥物制成的濃乙醇溶液，供口服或外用。第六十二頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五揮發(fā)性藥物濃度大于芳香水劑。5~10%乙醇濃度60%~70%溶解法及蒸餾法制備。不宜長(zhǎng)期儲(chǔ)存。4.酏劑elixir香甜的稀醇溶液制劑，供口服。含芳香劑（香精、揮發(fā)油或揮發(fā)油制劑）、甜味劑（糖漿或甘油）和乙醇（5~40%，使藥物溶解即可）。成本高。第六十三頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五5.糖漿劑syrups（1）概念與特點(diǎn)概念：藥物或芳香物質(zhì)的濃蔗糖水溶液，蔗糖含量應(yīng)在65%（g/ml）以上。純蔗糖的近飽和水溶液稱為單糖漿或糖漿，含蔗糖量為85%（g/ml）或64.7%（g/g）。特點(diǎn)：味感好，深受兒童歡迎。高濃度糖漿劑滲透壓大，能抑制微生物。糖漿中少量蔗糖轉(zhuǎn)化為葡萄糖和果糖，抗氧化。第六十四頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五（2）處方設(shè)計(jì)溶劑：水藥物：可溶性化學(xué)藥物或藥材提取物含糖量低，加防腐劑：苯甲酸和苯甲酸鈉<0.3%羥苯酯類<0.05%8-羥基喹啉硫酸鹽0.001%桂皮醛0.01%~0.1%著色劑第六十五頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五（3）制備①溶解法a.熱溶法：蔗糖加入沸水中，繼續(xù)加熱，使全溶，降溫后，在適當(dāng)溫度下加入藥物攪拌溶解，過(guò)濾，加水至全量。適于有色糖漿的制備及對(duì)熱穩(wěn)定的藥物。冷溶法：冷水中溶解，適于對(duì)熱不穩(wěn)定的藥物。第六十六頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五例：?jiǎn)翁菨{為蔗糖的水溶液，含蔗糖85%（g/ml）或64.7%（g/g）。25℃比重1.313沸點(diǎn)103.8℃

熱溶法：850g→450ml沸水中。100℃過(guò)濾。難以濾清的糖漿可在加熱前加入少許雞蛋白（或其他澄清劑）攪拌過(guò)濾，壓濾。第六十七頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五b.混合法藥物與單糖漿均勻混合固體藥物→水溶解后（濃液）→加入單糖漿中液體藥物可直接加入單糖漿混合。（3）影響因素①藥物加入方法②制備原料和環(huán)境第六十八頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五（三）質(zhì)量控制及穩(wěn)定性評(píng)價(jià)澄清溶液，無(wú)沉淀、渾濁濃度準(zhǔn)確外觀好，口感適宜生產(chǎn)、貯存不霉變。微生物限量（個(gè)/ml）：細(xì)菌<100，真菌、酵母菌<100，無(wú)大腸桿菌。醑劑、酏劑含醇量。第六十九頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五第三節(jié)膠體溶液型液體制劑掌握高分子溶液與膠漿劑的處方設(shè)計(jì)、制備方法；熟悉高分子溶液與溶膠的性質(zhì)、結(jié)構(gòu)及穩(wěn)定性的區(qū)別；了解影響質(zhì)量的因素。第七十頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五一、高分子溶液劑（一）高分子溶液劑的處方設(shè)計(jì)依據(jù)藥物：親水性、溶解度、所帶電荷的種類及與其它配伍藥物或輔料的相互作用。（二）高分子溶液劑的制備及影響因素稱量溶脹溶解質(zhì)量檢查分裝。第七十一頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五制備中的影響因素：

①

藥物的溶解過(guò)程

時(shí)間長(zhǎng)可攪拌或加熱不能攪拌或加熱分子間隙充滿水高分子分散于水中水分子滲入高分子的分子結(jié)構(gòu)中親水膠體溶液無(wú)限溶脹有限溶脹→→纖維素、胃蛋白酶、樹(shù)膠、代血漿均如此。淀粉不同，有限溶脹時(shí)間短，無(wú)限溶脹過(guò)程須加熱60~70℃第七十二頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五②

高分子藥物的粉碎度

粉碎成細(xì)粒，加入總量1/2~3/4水放置。③電荷的影響

高分子藥物帶有電荷，注意其他藥物或者附加劑，如胃蛋白酶在pH2以下帶正電荷，被水潤(rùn)濕的濾紙帶負(fù)電荷，過(guò)濾時(shí)會(huì)因電荷中和而使胃蛋白酶沉淀于濾紙上，影響胃蛋白酶的效價(jià)。

第七十三頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五④

高分子溶液的穩(wěn)定性

高分子溶液久置或受外界因素的影響易聚結(jié)發(fā)生沉淀，故不宜大量配制。

例：胃蛋白酶合劑

二、溶膠劑

sols溶膠劑（sols）系指固體藥物以多分子聚集體分散于水中形成的非均相液體制劑。

1~100nm。但其水化作用很弱，屬于熱力學(xué)不穩(wěn)定系統(tǒng)。目前在臨床應(yīng)用不多。第七十四頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五（一）溶膠的性質(zhì)及處方設(shè)計(jì)依據(jù)

1.雙電層結(jié)構(gòu)吸附層和擴(kuò)散層帶有相反的電荷，稱為雙電層（electricdoublelayer）或擴(kuò)散雙電層。

雙電層之間的電位差稱為ξ-電位

（zeta-potential）。

第七十五頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五ξ-電位高，因同電荷相斥效應(yīng)，膠粒之間發(fā)生排斥作用而不聚集，溶膠穩(wěn)定。

ξ-電位高，表明進(jìn)入吸附層的反離子少，而擴(kuò)散層的反離子多，由于離子有較強(qiáng)水化作用。擴(kuò)散層愈厚，水化膜也愈厚。通常當(dāng)ξ-電位降低至25mV以下時(shí)，溶膠聚結(jié)速度增大，產(chǎn)生聚結(jié)不穩(wěn)定性。第七十六頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五2.影響因素（1）電解質(zhì)的作用在一定條件下，加入電荷與膠粒相反的電解質(zhì)，將反離子擠進(jìn)吸附層，膠粒帶電量減少，擴(kuò)散層變薄，易聚集。（2）高分子化合物的保護(hù)作用一定濃度，使膠粒表面水化作用增強(qiáng)，顯著提高溶膠穩(wěn)定性，形成溶液稱保護(hù)膠體。加入量太少，其分子鏈反而使膠粒聚結(jié)，降低溶膠穩(wěn)定性，引起聚集稱敏化。第七十七頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五3.丁鐸爾效應(yīng)

當(dāng)一束光線通過(guò)溶膠時(shí)，在側(cè)面可以看到一個(gè)渾濁發(fā)亮的圓錐光柱，稱為丁鐸爾效應(yīng)。

膠粒的光散射作用。真溶液透射光；混懸劑反射光。不同的溶膠對(duì)特定波長(zhǎng)的吸收，使溶膠產(chǎn)生一定的顏色；粒子大小不同，對(duì)光的散射程度不同，可判斷粒子大小范圍。第七十八頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五4.布朗運(yùn)動(dòng)

1827年，布朗在顯微鏡下觀察懸浮在水中的花粉時(shí)，發(fā)現(xiàn)花粉微粒不停的無(wú)規(guī)則移動(dòng)。阻止膠粒由于重力作用下沉，保持穩(wěn)定。膠粒穩(wěn)定的動(dòng)力學(xué)因素。（二）溶膠劑的制備及影響因素1.溶膠劑的制備

第七十九頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五（1）分散法

機(jī)械分散法：膠體磨

10000r/min分散相、分散介質(zhì)、穩(wěn)定劑加入膠體磨

膠溶法：使暫時(shí)聚集起來(lái)的分散相又重新分散

超聲分散法：20kHz以上

（2）凝聚法

①物理凝聚法：真溶液中加入第二溶劑，使溶質(zhì)溶解度驟降。第八十頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五硫磺溶于乙醇中制成過(guò)飽和溶液，過(guò)濾，取5ml濾液，滴入20ml蒸餾水中，析出硫磺，膠態(tài)硫。②化學(xué)凝聚法：借助化學(xué)反應(yīng)制備溶膠。硫代硫酸鈉與稀鹽酸，制備新生態(tài)硫。2.影響因素

（1）分散度膠體磨、乳勻機(jī)、超聲設(shè)備

第八十一頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五（2）膠粒的聚集性1~100nm穩(wěn)定劑（3）電解質(zhì)的影響第八十二頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五第四節(jié)

混懸劑

掌握混懸劑處方設(shè)計(jì)依據(jù)，常用穩(wěn)定劑選擇及制法；熟悉混懸劑物理穩(wěn)定性影響因素；了解混懸的理論。一、概述oralsuspensions1.概念：難溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散于液體介質(zhì)中而形成的供口服的非均相液體制劑，也包括干混懸劑，即難溶性固體藥物與適宜輔料制成粉狀物或粒狀物，臨用時(shí)加水振搖即可分散成混懸液供口服的液體制劑。

第八十三頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五2.特點(diǎn)：熱力學(xué)和動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定；微粒大多在0.5~10μm之間；分散介質(zhì)大多為水。3.適用范圍：難溶性藥物的液體制劑；長(zhǎng)效作用藥物制劑；毒劇藥品或生物活性高、劑量小的藥物不宜制成口服混懸劑。4.分類：合劑、洗劑、搽劑、注射劑、滴眼劑、氣霧劑、軟膏劑、栓劑。第八十四頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五二、混懸的原理

固體顆粒分散度大表面自由能高易聚集熱力學(xué)不穩(wěn)定固體顆粒大于膠粒重力作用而沉淀動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定（一）混懸粒子的沉降

①Stokes定律*

第八十五頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五V——粒子的沉降速度(cm/s),r——粒子半徑

(cm)，ρ1和ρ2——粒子和介質(zhì)的密度（g/ml）,g——重力加速度(cm/s2),η——分散介質(zhì)的粘度(g/cms)。

②影響因素A.沉降速率與微粒粒徑平方成正比粉碎法，使沉降速度減慢。NDS不沉降直徑粒子半徑小到其布朗運(yùn)動(dòng)足以對(duì)抗重力作用B.與微粒密度差成正比減?。é?-ρ2），速度減慢。第八十六頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五C.與分散介質(zhì)黏度成反比增大黏度，速度減慢。Stokes定律表示的是理想系統(tǒng)中粒子沉降的速度。即假設(shè)粒子為均勻球體，在稀的分散系統(tǒng)中，沉降時(shí)粒子間無(wú)干擾，且不受器壁影響。

（二）混懸粒子的荷電與水化

①混懸劑中的粒子由于解離或吸附液體介質(zhì)中的離子而帶電，與膠體的雙電層結(jié)構(gòu)一樣，具有ξ-電位。

第八十七頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五粒子帶電→排斥→阻止聚集→強(qiáng)烈水化作用→水化膜加入電解質(zhì)→雙電層變薄→ξ-電位降低→穩(wěn)定性下降ξ-電位降至一定值，粒子開(kāi)始絮凝，但不結(jié)塊，振搖即可重新分散。②疏水性藥物→加入表面活性劑→潤(rùn)濕性增加→粒子的分散作用加強(qiáng)。表面活性劑→改變?chǔ)?電位第八十八頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五發(fā)生ξ-電位性質(zhì)變化的濃度稱為ξ-電位逆轉(zhuǎn)點(diǎn)表面活性劑低濃度潤(rùn)濕高濃度改變粒子電性（三）DLVO理論與粒子的絮凝

1.DLVO理論：粒子間由于帶相同電荷而存在排斥力，但也存在吸引力——范德華力，皆為粒子間距離的函數(shù)。以位能表示。第八十九頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五總位能：VT=VR+VAVR表示粒子間的斥力位能，VA表示粒子間的引力位能。

①VA>VR

當(dāng)VA很小時(shí)，可形成疏松的聚集體。是最佳距離。

VR>VA

當(dāng)斥力最明顯，即達(dá)到(VT)max，并不是最佳條件。此種狀態(tài)穩(wěn)定性難持久。

VA>>VR

初級(jí)最低能量，結(jié)塊，沉淀。第九十頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五②微粒表面電位決定(VT)max

，若(VT)max

數(shù)值較大，形成較大的能壘，以至粒子間的距離難以減小，體系也較穩(wěn)定。當(dāng)表面位能

>20mV時(shí)，粒子之間的斥力逐漸增大，VT

開(kāi)始為正值。表面位能在25mV以上，就可制備較穩(wěn)定的混懸劑。

未考慮重力、濃分散體系的相互影響。第九十一頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五2.表面自由能ΔF=δS.L.ΔA

ΔF——界面自由能的改變值，ΔA——微?？偙砻娣e的改變值，δS.L——固液界面張力。減小ΔA，就可以降低系統(tǒng)的表面自由能ΔF。因此加入適當(dāng)?shù)碾娊赓|(zhì)，使ζ-電位降低，可以形成疏松的絮凝狀聚集體。混懸微粒形成絮凝狀聚集體的過(guò)程稱為絮凝（flocculation），加入的電解質(zhì)稱為絮凝劑。第九十二頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五特點(diǎn)：沉降體積大，且疏松，沉降后經(jīng)振搖，粒子能迅速重新分散成均勻的混懸狀態(tài)。

混懸劑中的粒子發(fā)生絮凝時(shí)，加入適宜的電解質(zhì)，使絮凝狀態(tài)變?yōu)榉切跄隣顟B(tài)，這一過(guò)程稱為反絮凝。

絮凝劑與反絮凝劑所用的電解質(zhì)相同，只是由于用量不同而產(chǎn)生不同的作用。

第九十三頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五三、穩(wěn)定劑的應(yīng)用

（一）潤(rùn)濕劑

降低藥物微粒與液體分散介質(zhì)之間的界面張力，增加疏水性藥物的親水性，使其易被潤(rùn)濕與分散。

常用的潤(rùn)濕劑多為表面活性劑，特別是疏水性藥物必須加入潤(rùn)濕劑。HLB值在7~11之間，常用聚山梨酯類、磷脂類、泊洛沙姆等。此外，甘油、糖漿等，也有一定的潤(rùn)濕作用。第九十四頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五（二）助懸劑

①增加液體分散介質(zhì)的粘度，以降低藥物微粒的沉降速度，增加微粒的親水性。觸變性，即混懸劑靜置時(shí)形成凝膠防止微粒沉降，振搖后即流動(dòng)，可方便混懸劑的取用。

②常用助懸劑A.低分子：甘油、糖漿助懸于矯味兼顧第九十五頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五B.高分子天然：海藻酸鈉、淀粉等0.2%~0.5%瓊脂

0.5%~1%西黃蓍膠

5%~15%阿拉伯膠應(yīng)用時(shí)使用防腐劑（尼泊金）第九十六頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五合成：甲基纖維素

羧甲基纖維素鈉羥乙基纖維素

羥丙基纖維素

羥丙甲纖維素

卡波姆

聚維酮

葡聚糖

用量：0.1~1%第九十七頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五（三）絮凝劑與反絮凝劑

絮凝劑

降低ζ-電位

形成疏松的聚集體，微粒斥力稍低于引力。反絮凝劑

升高ζ-電位

增加微粒間斥力，減弱絮凝。絮凝劑與反絮凝劑均為電解質(zhì)：枸櫞酸鹽、枸櫞酸氫鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、磷酸鹽及氯化物

絮凝或反絮凝作用主要取決于混懸粒子表面所帶電荷。

影響因素：①離子化合價(jià)Fe3+>Cu2+>Na+

②同一電解質(zhì)，用量不同，而作用也不同。第九十八頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五四、口服混懸劑處方設(shè)計(jì)的依據(jù)(1)一定的細(xì)度，均勻，無(wú)刺激性。(2)較長(zhǎng)時(shí)間放置情況下保持一定程度的穩(wěn)定性，并呈現(xiàn)最低的可溶性。(3)沉降速度慢，不結(jié)塊，輕搖即能迅速重新分散。(4)一定粘度，方便倒出。第九十九頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五五、口服混懸劑的制備工藝及其影響因素（一）原則1.需加入潤(rùn)濕劑（特別是疏水性藥物），保證混懸液物理的物理穩(wěn)定性。2.加入助懸劑。3.加入絮凝劑和反絮凝劑。滿足制劑安全有效前提下，附加劑越少越好。（二）分散法固體藥物

粉碎

潤(rùn)濕

分散

助懸、絮凝

質(zhì)量檢查

分裝

第一百頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五1.將固體藥物粉碎成微粒，混懸于分散介質(zhì)中。小量用研缽，大量用膠體磨2.加液研磨法對(duì)氧化鋅、爐甘石、堿式硝酸鉍、堿式碳酸鉍、碳酸鈣、碳酸鎂、磺胺類親水性藥物，一般先干燥粉碎到一定細(xì)度，再加液體濕研。1份藥物加0.4~0.6份液體，如水、乙醇、糖漿、甘油等。疏水性藥物，先加入一定量的潤(rùn)濕劑，與藥物研磨。第一百零一頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五潤(rùn)濕劑：乙醇、甘油等。藥物：薄荷腦、抗生素等。硫酸鋇混懸造影劑：硫酸鋇200g，CMC-Na0.3g，枸櫞酸鈉3.5g（反絮凝，因CMC-Na較粘，增加流動(dòng)性），糖精鈉0.01g，苯甲酸鈉0.3g，蒸餾水加至100ml3.對(duì)質(zhì)重藥物用水飛法：加適量水研磨，再加大量水?dāng)嚢?，稍加靜置，傾出上清液，又加又磨。第一百零二頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五氧化鋅混懸劑白色洗劑氧化鋅60g，液化酚10ml，甘油20ml，石灰水適量，水飛法制備。氧化鋅置研缽中，加入甘油及適量石灰水，研細(xì)，傾上層，研磨。加石灰水靜置，傾上層，反復(fù)，加酚。4.對(duì)硫磺加潤(rùn)濕劑研磨，再加其他液體研磨，最后加水至全量。第一百零三頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五硫磺洗劑：沉淀硫5.0g，樟腦醑5.0ml，西黃蓍膠1.0g，石灰水適量前三樣同在乳缽中研勻，逐漸加入氫氧化鈣溶液，混勻。治療痔瘡、痤瘡。（二）制備中的影響因素

1.粒子的大小

0.1~10m之間

第一百零四頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五球磨機(jī)：密閉粉碎，通過(guò)沖擊力和研磨力使粒子粉碎，適合于貴重物料的粉碎。

沖擊式粉碎機(jī)：以沖擊力為主，適用于脆性、韌性及細(xì)碎、超細(xì)碎物料等。流能磨：熱敏性藥物和低熔點(diǎn)藥物或粒度要求為3~

20m的超微粉碎。混懸劑的粒子也不能過(guò)于細(xì)小，因?yàn)檫^(guò)小的粒子沉降后易板結(jié)成塊，不能再輕搖分散。

第一百零五頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五2.分散介質(zhì)的粘度

太高向外傾倒時(shí)難度大

太低易漂浮或下沉，難以均勻分布

流體{牛頓流體液體流動(dòng)所需切應(yīng)力不隨流速改變

純液體和低分子物質(zhì)

非牛頓流體液體流動(dòng)所需切應(yīng)力隨流速改變混懸劑、乳劑、高分子溶液

第一百零六頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五具有觸變性的混懸劑：靜止?fàn)顟B(tài)時(shí)粘度自動(dòng)變大，形成牢固的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，有利于防止藥物微粒沉降。

激烈振搖時(shí)，網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)被破壞，凝膠狀態(tài)變?yōu)榭闪鲃?dòng)狀態(tài)，便于取用。

3.粒子的絮凝

加入電解質(zhì)，調(diào)整ζ-電位在20~25mV，可以使粒子恰能發(fā)生絮凝作用。

第一百零七頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五例：氫氧化鋁-三硅酸鎂混懸劑處方氫氧化鋁4.0g三硅酸鎂8.0g羧甲基纖維素鈉0.16g

微晶纖維素（AvicelRC591）1.0g羥苯甲酯0.15g苯甲酸鈉0.2g檸檬香精0.4ml純化水加至100ml第一百零八頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五六、質(zhì)量控制與穩(wěn)定性評(píng)價(jià)

（一）口服混懸劑的質(zhì)量要求（1）穩(wěn)定（2）粒子細(xì)小、分散均勻、沉降速度慢、易再分散，沉降體積比≥0.90（3）黏度（4）符合衛(wèi)生要求（5）干混懸劑干燥失重不得超過(guò)2.0%第一百零九頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五（二）口服混懸劑的穩(wěn)定性評(píng)價(jià)

1.微粒大小的測(cè)定顯微鏡法、篩分法（1）光學(xué)顯微鏡法

（2）庫(kù)爾特計(jì)數(shù)法

（3）沉降法

Stokes定律

2.沉降體積比的測(cè)定

第一百一十頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五用力振搖1min，靜置3h。F大，穩(wěn)定。不適合濃溶液。3.絮凝度的測(cè)定

F為絮凝混懸劑的沉降體積比，F(xiàn)∞為無(wú)絮凝混懸劑的沉降體積比，β表示由絮凝所引起的沉降體積比增加的倍數(shù)。

第一百一十一頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五β值愈大，絮凝效果愈好。

4.重新分散實(shí)驗(yàn)

將混懸劑置于100ml量筒內(nèi)，以20r/min的速度轉(zhuǎn)動(dòng)，經(jīng)過(guò)一定時(shí)間的旋轉(zhuǎn)，量筒底部的沉降物應(yīng)重新均勻分散，說(shuō)明混懸劑再分散性良好。

5.流變學(xué)測(cè)定

主要是粘度的測(cè)定

第一百一十二頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五第五節(jié)乳劑掌握口服乳劑處方設(shè)計(jì)依據(jù)，常用乳化劑種類及應(yīng)用，制備方法；熟悉乳劑物理穩(wěn)定性影響因素與評(píng)價(jià)方法；了解乳劑形成理論。第一百一十三頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五一、概述（一）含義乳劑*（emulsions）系指互不相溶的兩相液體混合，其中一相液體以液滴狀態(tài)分散于另一相液體中形成、通常供口服的非均相液體制劑。兩相中通常一相是水或水溶液，稱為水相，用W表示；另一相是油或與水不相溶的其它有機(jī)液體，稱為油相，用O表示。第一百一十四頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五當(dāng)水相以液滴狀態(tài)分散于油相時(shí)，稱為油包水型(W/O)乳劑；

當(dāng)油相以液滴狀態(tài)分散于水相時(shí)，稱為水包油型(O/W)乳劑。形成液滴的一相稱為分散相（dispersedphase）、內(nèi)相（internalphase）、非連續(xù)相（discontinuousphase）；另一相則稱為分散介質(zhì)（dispersedmedium）、外相（externalphase）、連續(xù)相（continuousphase）。

第一百一十五頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五一般分散相液滴在0.1~10μm之間，形成不透明的乳白色液體；口服的乳劑粒徑可達(dá)十幾至數(shù)十微米?？偙砻娣e大，表面自由能增高，因此，乳劑屬熱力學(xué)不穩(wěn)定系統(tǒng)。另外，乳劑中的兩相由于相對(duì)密度相差較大，受重力作用，液滴在連續(xù)相或發(fā)生沉降，或發(fā)生上浮，因此，乳劑又屬動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定系統(tǒng)。第一百一十六頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五乳化技術(shù)：普通乳劑、復(fù)乳（multipleemulsion）、亞微乳、微乳（microemulsion）或膠束乳（micellaremulsion）。普通乳劑：O/W

、W/O

、主要取決于乳化劑在兩相中的溶解度及相對(duì)潤(rùn)濕性。復(fù)乳W/O/W或O/W/O亞微乳0.1~0.5μm靜脈注射乳微乳0.01~

0.1μm乳劑粒徑在膠體分散系范圍，形成透明的或半透明的液體。第一百一十七頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五（二）類型鑒別

性質(zhì)O/W型W/O型外觀乳白色淡黃色稀釋外相被水稀釋外相被油稀釋導(dǎo)電性導(dǎo)電幾乎不導(dǎo)電油性顏料（蘇丹紅）內(nèi)相染色（紅色）外相染色（紅色）水性顏料（亞甲藍(lán)）外相染色（藍(lán)色）內(nèi)相染色（藍(lán)色）（三）特點(diǎn)

1.乳劑中液滴的分散度很大，有利于提高生物利用度。第一百一十八頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五2.油性藥物易吸收。3.水包油型乳劑可掩蓋藥物的不良臭味，還可在外相加入矯味劑。4.乳劑有淋巴定向性。

二.形成原理（一）吸附乳化膜理論

乳化（emulsification）是通過(guò)外力（攪拌或機(jī)械能）將一種液體均勻分散于另外一種互不相溶的液體中形成乳劑的過(guò)程。

第一百一十九頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五外力對(duì)系統(tǒng)做的功：

W=ΔAσL-L

ΔA為系統(tǒng)增加的總表面積，σL-L為液-液表面張力。W即代表系統(tǒng)增加的表面自由能。降低系統(tǒng)的表面張力：①加入表面活性劑：定向吸附在液-液界面，降低σL-L

，降低表面自由能。②加入高分子物質(zhì)或一些固體粉末：

第一百二十頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五a.吸附在液滴表面，降低表面張力

b.使液滴帶電形成雙電層結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生斥力

c.形成牢固的吸附膜，產(chǎn)生空間位阻效應(yīng)

d.增加乳劑外相的粘度

乳劑形成的必備條件：外力作用和乳化劑

O/W型乳劑中形成四種類型的界面吸附膜

1.單分子乳化膜第一百二十一頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五圖3-6O/W型乳劑中乳化膜類型第一百二十二頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五2.多分子乳化膜

3.固體粒子乳化膜

4.復(fù)合凝聚膜complexcondensedfilm第一百二十三頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五（二）乳劑類型1.乳化劑的類型及HLB值Bancroft規(guī)則：使乳化劑潤(rùn)濕或溶解的較多的一相是連續(xù)相，界面膜也是穩(wěn)定乳化劑的基本因素。第一百二十四頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五第一百二十五頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五２.相體積分?jǐn)?shù)

phasevolumefraction是指內(nèi)相占乳劑總體積的分?jǐn)?shù)，常用Φ表示。

Φ在20%~50%。

油相所占體積若小于26%，則易形成O/W型乳劑

水相的體積小于26%時(shí)，容易形成W/O型乳劑

相同條件下O/W型乳劑比W/O型乳劑更易于形成，而且穩(wěn)定。第一百二十六頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五W/O型乳劑中水相的比例只能低于40%，否則乳劑不穩(wěn)定。三、乳化劑的應(yīng)用（一）乳化劑的基本要求有較強(qiáng)的乳化能力，能顯著降低油水兩相的表面張力。能使液滴帶電，具有適宜的ξ-電位，產(chǎn)生斥力。能在液滴表面形成牢固的乳化膜

第一百二十七頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五無(wú)毒，刺激性小，易得?；瘜W(xué)性質(zhì)穩(wěn)定。不易受pH值及溫度變化的影響。

（二）常用的乳化劑

1.表面活性劑形成單分子乳化膜

①陽(yáng)離子型：分子結(jié)構(gòu)的主要部分是一個(gè)五價(jià)的氮原子，亦稱為季銨化合物第一百二十八頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五溴化十四烷基三甲銨，O/W②陰離子型肥皂類（新生皂）（RCOO）-nMn+{硫酸類化合物R-O-SO3—M+W/O常與鯨蠟醇合用O/WNa+、K+、三乙醇銨

n=1

n>1極性增強(qiáng)取代基增多疏水性增強(qiáng)

W/OCa2+、My2+、Zn2+磺酸類化合物R-SO3—-M+第一百二十九頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五③非離子型

脂肪酸山梨酯（司盤SPAN）3-8W/OO/WSPAN20、40常與吐溫配伍W/OSPAN60、65與吐溫配伍聚山梨酯（吐溫Tween）8-16 O/W聚氧乙烯脂肪醇醚：CremophorEL12-14；CremophorRH40微乳；平平加O不宜用于某些羥基酸或羧酸類藥物配伍。第一百三十頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物

泊洛沙姆188

O/W型乳化劑2.親水高分子乳化劑

多分子膜，O/W，高黏度，需加防腐劑阿拉伯膠，O/W乳化劑，常與西黃蓍膠、果膠、瓊脂等混合。第一百三十一頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五西黃蓍膠，O/W型乳化劑，水溶液具有較高的粘度，一般與阿拉伯膠合用。卵磷脂，從蛋黃中提取，磷脂酰膽堿含量高時(shí)可作為O/W型乳化劑，而肌醇磷脂含量高時(shí)則作為W/O型乳化劑。白及膠、果膠、桃膠、海藻酸鈉、瓊脂、酪蛋白、膽酸鈉等。3．固體粉末乳化劑第一百三十二頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五接觸角小、易被水潤(rùn)濕的可作為O/W型乳化劑。接觸角大、易被油潤(rùn)濕的可作為W/O型乳化劑。O/W型乳化劑有：氫氧化鎂、氫氧化鋁、二氧化硅、皂土等。W/O型乳化劑有：氫氧化鈣、氫氧化鋅、硬脂酸鎂等。第一百三十三頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五4．輔助乳化劑auxiliaryemulsifyingagents與乳化劑合并使用能增加乳劑穩(wěn)定性增加水相粘度的輔助乳化劑：甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉、羥甲基纖維素、海藻酸鈉、瓊脂、西黃蓍膠、阿拉伯膠、黃原膠、瓜耳膠、果膠、骨膠原（collagen）、皂土等。增加油相粘度的輔助乳化劑：鯨蠟醇、蜂蠟、單硬脂酸甘油脂、硬脂酸、硬脂醇等。

第一百三十四頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五（三）乳化劑HLB值的測(cè)定和計(jì)算

1.試驗(yàn)測(cè)定法

乳化法

第一百三十五頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五應(yīng)用：①計(jì)算混合乳化劑HLB值。②易判別乳劑類型。③已知所需HLB值，計(jì)算乳化劑用量。④調(diào)節(jié)HLB值以滿足要求。使用原則：①不能用于含有離子型表面活性劑的混合HLB。②常用一些高分子物質(zhì)增粘，如CMC-Na第一百三十六頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五2.HLB基團(tuán)數(shù)法Davies法HLB=7+親水－親油

如：十二烷基硫酸鈉的HLB值為：

HLB=7+38.7－(0.47512)=40.0第一百三十七頁(yè)，共一百五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五四、口服乳劑處方設(shè)計(jì)的依據(jù)

乳劑的類型和藥物的性質(zhì)及對(duì)HLB值的要求；油、水兩相的體積比（相體積分?jǐn)?shù)）

增稠劑（調(diào)整