合成抗菌藥及抗病毒藥

合成抗菌藥及抗病毒藥第一頁(yè)，共七十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五抑制或殺滅病原微生物的藥物?？股乜咕幒铣煽咕幍诙?yè)，共七十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五合成抗菌藥指除抗生素以外的抗菌化合物，能有效地抑制和殺滅病原性微生物，用于治療細(xì)菌感染性疾病的藥物。按結(jié)構(gòu)分類定義喹諾酮類抗菌藥噁唑烷酮類抗菌藥磺胺類抗菌藥第三頁(yè)，共七十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五12.1磺胺類抗菌藥及其增效劑磺胺類抗菌藥含有對(duì)氨基苯磺酰胺基結(jié)構(gòu)，人工合成。優(yōu)點(diǎn)：抗菌譜廣，對(duì)多種球菌（如腦膜炎球菌、溶血性鏈球菌、肺炎球菌、葡萄球菌、淋球菌）及某些桿菌（如痢疾桿菌、大腸桿菌等）都有抑制作用。用于治療流行性腦炎、脊髓膜炎、上呼吸道、腸道及其他細(xì)菌感染。第四頁(yè)，共七十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五12.1.1磺胺類藥物的發(fā)展“對(duì)溶血性鏈球菌無(wú)特效的治療方法，使每個(gè)診所都懼怕鏈球菌敗血癥，死亡率約75%。在最寒冷的冬天，醫(yī)院的床位全被丹毒和乳頭炎病人占滿，所有病人都是溶血性鏈球菌引起的。非治療性球菌腦膜炎死亡率為100%….”----Spink第五頁(yè)，共七十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五磺胺藥物的研究1932年12月20日，德國(guó)藥物學(xué)家、病理學(xué)家、細(xì)菌學(xué)家德國(guó)Dumagk首先發(fā)現(xiàn)磺胺類化合物百浪多息(Prontosil)可治愈小鼠的細(xì)菌感染。1931，300個(gè)偶氮化合物1932，百浪多息第六頁(yè)，共七十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五磺胺藥物的研究1935年，發(fā)現(xiàn)對(duì)氨基苯磺酰胺在體內(nèi)、體外均有抑菌作用。從而確定了對(duì)氨基苯磺酰胺才是其活性結(jié)構(gòu)。磺胺藥的發(fā)現(xiàn)使人們首次有了治療諸如肺炎、產(chǎn)褥熱等疾病的藥物。1939年，多馬克獲得了諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。第七頁(yè)，共七十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五磺胺類藥物的發(fā)展?fàn)顩r:1946年已經(jīng)合成了5500多種磺胺類化合物，應(yīng)用于臨床的有

20余種。40年代青霉素的問(wèn)世及在臨床上應(yīng)用，一度使磺胺類藥物的研究發(fā)展受阻。但隨著青霉素的不穩(wěn)定性、過(guò)敏性、耐藥性等缺點(diǎn)的暴露，使磺胺類藥物的研究再度受到關(guān)注。第八頁(yè)，共七十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五磺胺類藥物發(fā)展的兩個(gè)時(shí)期研究?jī)?nèi)容代表藥物第一個(gè)時(shí)期1945年以前研究磺胺結(jié)構(gòu)以及取代基團(tuán)對(duì)抗菌活性的影響。磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺甲嘧啶等。第二個(gè)時(shí)期20世紀(jì)50年代以后改善磺胺類藥物的溶解度，降低副作用，尋找中長(zhǎng)效藥物磺胺甲氧嗪SMP、磺胺甲氧嘧啶、磺胺多辛（周效）等。第九頁(yè)，共七十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五二、典型藥物磺胺嘧啶（Sulfadiazine)用于腦膜炎球菌、肺炎球菌、溶血性鏈球菌的感染。在腦脊液中濃度占血藥濃度的40-80%，治療流行性腦炎。第十頁(yè)，共七十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五制成鈉鹽，水溶性較好，用于沙眼、結(jié)膜炎及其他眼部疾患的治療，吸收快，作用好?；前反柞＃⊿ulfacetamide-SA）第十一頁(yè)，共七十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五12.1.2磺胺類藥物的作用機(jī)理Wood-Fields的代謝拮抗學(xué)說(shuō)（1938-1940年）磺胺類藥物與細(xì)菌生長(zhǎng)所需的對(duì)氨基苯甲酸（PABA)產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性拮抗，干擾了細(xì)菌的正常生長(zhǎng)，因此有抑菌作用。1、電荷分布相似；2、結(jié)構(gòu)相似：長(zhǎng)-0.67nm，寬-0.23nm第十二頁(yè)，共七十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五抗菌機(jī)制四氫葉酸二氫葉酸對(duì)氨基苯甲酸，谷氨酸，二氫喋啶焦磷酸酯二氫葉酸合成酶二氫葉酸還原酶磺胺類藥物,選擇性合成輔酶F，是細(xì)菌DNA合成的必需物質(zhì)。第十三頁(yè)，共七十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五作用機(jī)理代謝拮抗：采用電子等排的原理，改變基本代謝物的結(jié)構(gòu)，使其與基本代謝物競(jìng)爭(zhēng)性的與體內(nèi)酶相互作用，抑制酶的催化作用；或干擾基本代謝物的被利用，形成偽生物大分子，導(dǎo)致致死合成。第十四頁(yè)，共七十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五1.對(duì)氨基苯磺酰胺為必需結(jié)構(gòu)；2.苯環(huán)為必需基團(tuán)；3.1位N原子單取代；4.4位較少取代。12.1.3磺胺類藥物的構(gòu)效關(guān)系第十五頁(yè)，共七十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五構(gòu)效關(guān)系（一）磺胺SN是必須結(jié)構(gòu)，取代基互為對(duì)位引入其它基團(tuán)，抑菌活性降低或喪失。第十六頁(yè)，共七十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五構(gòu)效關(guān)系（二）無(wú)取代基，或取代基易代謝轉(zhuǎn)化為氨基才有活性。單取代抑菌增強(qiáng)，雙取代無(wú)效，芳雜環(huán)取代活性好。第十七頁(yè)，共七十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五【抗菌作用】

抗菌譜與磺胺類相似，但抗菌作用較強(qiáng)，單用易產(chǎn)生耐藥性。TMP與磺胺藥合用，使磺胺藥的抗菌作用增強(qiáng)數(shù)倍至數(shù)十倍，甚至出現(xiàn)殺菌作用，并延緩耐藥性的產(chǎn)生。TMP還可增強(qiáng)其他抗生素（如四環(huán)素、慶大霉素、紅霉素等）的抗菌作用。12.1.4抗菌增效劑——甲氧芐啶TMP第十八頁(yè)，共七十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五甲氧芐啶TMP5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺甲氧芐胺嘧啶典型藥物第十九頁(yè)，共七十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五甲氧芐啶的作用機(jī)理四氫葉酸二氫葉酸對(duì)氨基苯甲酸，谷氨酸，二氫喋啶焦磷酸酯二氫葉酸合成酶二氫葉酸還原酶磺胺類藥物合成輔酶F，是細(xì)菌DNA合成的必需物質(zhì)。甲氧芐啶第二十頁(yè)，共七十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五甲氧芐啶的臨床用途與磺胺甲惡唑合用，稱為復(fù)方新諾明，治療呼吸道感染、尿路感染、腸道感染、腦膜炎、敗血癥。治療傷寒、副傷寒；與長(zhǎng)效磺胺類藥物合用，用于治療耐藥惡性瘧疾；可與四環(huán)素、慶大霉素合用，增強(qiáng)抗菌效力。第二十一頁(yè)，共七十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五喹諾酮類抗菌藥含有4-喹諾酮母核、人工合成。12.2喹諾酮類抗菌藥優(yōu)點(diǎn)：抗菌譜廣、抗菌效力強(qiáng)、藥動(dòng)學(xué)特性好、安全性較大、療效價(jià)格比高、與其他抗菌藥物無(wú)交叉抗藥性等。已成為目前治療感染性疾病的主要藥物，尤其是氟喹諾酮類藥物。第二十二頁(yè)，共七十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五自1962年萘啶酸被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，此類藥物發(fā)展極為迅速，已經(jīng)成為僅次于β-內(nèi)酰胺抗生素的抗菌藥物。12.2.1喹諾酮類抗菌藥的發(fā)展概況與分類1962年發(fā)現(xiàn)萘啶酸結(jié)構(gòu)新穎，簡(jiǎn)單易于合成缺點(diǎn)：抗G-菌，易產(chǎn)生耐藥性，作用時(shí)間短，中樞副作用大，現(xiàn)已少用。喹諾酮類藥物發(fā)展史第二十三頁(yè)，共七十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)；口服吸收好，副作用?。唤Y(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，成本低。1980年，諾氟沙星，第一個(gè)氟喹諾酮類藥物。第二十四頁(yè)，共七十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五分代代表藥

第一代(1962-1969)

萘啶酸、吡哌酸、西諾沙星第二代(1969-1979)諾氟沙星、氧氟沙星(氟喹諾酮類)第三代(1980-1996)

那氟沙星、帕珠沙星等

第四代(1997-)

莫西沙星、克林沙星、吉米沙星

(新型氟喹諾酮類)喹諾酮類藥物歷經(jīng)了四十多年的發(fā)展，從其抗菌作用活性角度，可分為四代。第二十五頁(yè)，共七十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五各代喹諾酮類藥物的主要特性——發(fā)展趨勢(shì)

分代藥動(dòng)學(xué)安全性抗菌活性抗菌譜應(yīng)用第1代差小中等窄泌尿系感染

(G-,除銅綠)第2代較差較小中等擴(kuò)大泌尿系、腸道感染

(G-,銅綠,部分G+)第3代良好較大較強(qiáng)廣譜敏感菌所致各種感染

(G-,G+,支,衣,軍,分枝,部分厭氧菌)第4代良好大強(qiáng)超廣譜敏感菌所致各種感染

(G-,G+,支,衣,軍,分枝,厭氧菌)

藥動(dòng)學(xué)特性包括：藥物血濃和組織中濃度，t1/2第二十六頁(yè)，共七十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五XNROCOOH12345678基本結(jié)構(gòu):4-喹諾酮3位COOH和4位C=O為活性必需12.2.2喹諾酮類抗菌藥的構(gòu)效關(guān)系在C6、N1、C7、C8引入不同的基團(tuán)→改變抗菌譜、抗菌活性、脂溶性、光敏反應(yīng)、CNS毒性→形成各具特點(diǎn)的喹諾酮類藥物。第二十七頁(yè)，共七十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五構(gòu)效關(guān)系C6引入氟；N1引入環(huán)丙基；C7引入哌嗪環(huán)；C7引入甲基哌嗪環(huán)；C8引入氟；甲氧基取代C8氟XNOCOOH12345678F環(huán)丙基哌嗪環(huán)F甲氧基↓甲基哌嗪環(huán)第二十八頁(yè)，共七十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五C6引入氟→抗菌活性↑5-100倍,如全部氟喹諾酮類。N1引入環(huán)丙基→抗菌活性↑，對(duì)衣原體、支原體作用↑,如環(huán)丙沙星等。C7引入哌嗪環(huán)→抗銅綠、金葡↑,如諾氟沙星、環(huán)丙沙星等。構(gòu)效關(guān)系第二十九頁(yè)，共七十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五C7引入甲基哌嗪環(huán)→口服吸收↑,穿透力↑,如氧氟、左氧氟。C8引入氟→脂溶性、口服F、t1/2、抗菌譜及抗菌活性↑，如洛美沙星、氟羅沙星。甲氧基取代C8的氟→光敏反應(yīng)↓,如莫西沙星。構(gòu)效關(guān)系第三十頁(yè)，共七十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五環(huán)丙沙星抗菌譜廣，為臨床常用的喹諾酮類中體外抗菌最強(qiáng)者，對(duì)G-作用強(qiáng)于G+菌。對(duì)氨基糖苷類、第三代頭孢菌素耐藥的G+、G-對(duì)本藥仍敏感。對(duì)厭氧菌多數(shù)無(wú)效。12.2.3常見(jiàn)的喹諾酮類抗菌藥（1）第三十一頁(yè)，共七十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五12.2.3常見(jiàn)的喹諾酮類抗菌藥（2）氧氟沙星主要用于敏感菌所致的泌尿道、呼吸道、膽道、皮膚軟組織、耳鼻喉及眼部的感染。左氧氟沙星

左氧氟沙星活性為氧氟沙星的2倍，其水溶性大易制成注射劑。對(duì)葡萄球菌、鏈球菌、、厭氧菌、腸桿菌科、支原體、衣原體及軍團(tuán)菌有較強(qiáng)的殺滅作用。不良反應(yīng)低于氧氟沙星。第三十二頁(yè)，共七十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五結(jié)核病是由有特殊細(xì)胞壁的耐酸結(jié)核桿菌引起的慢性細(xì)菌感染性疾病。全國(guó)450萬(wàn)結(jié)核病人，患病人數(shù)居全球第二位?？菇Y(jié)核藥物是可以抑制結(jié)核分支桿菌，用于治療和防止該病傳播的藥物。12.3抗結(jié)核病藥第三十三頁(yè)，共七十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五抗結(jié)核藥物分類1.合成抗結(jié)核藥物異煙肼P2362.抗生素類利福平P239對(duì)結(jié)核桿菌、麻風(fēng)桿菌、金黃色葡萄球菌、某些病毒、衣原體等微生物有抗菌作用。第三十四頁(yè)，共七十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五“世界防治結(jié)核病日”第三十五頁(yè)，共七十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五真菌在自然界分布廣泛，共150萬(wàn)種，絕大多數(shù)對(duì)人有利。如釀酒、制醬，發(fā)酵飼料，農(nóng)田增肥，制造抗生素，生長(zhǎng)蘑茹，食品加工及提供中草藥藥源。12.4抗真菌藥物第三十六頁(yè)，共七十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五其中有300多種真菌可引起動(dòng)、植物和人類的多種疾病，在人類主要有三種類型：①.真菌感染；②.變態(tài)反應(yīng)性疾病；③.中毒性疾病。第三十七頁(yè)，共七十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五真菌根據(jù)致病性分為：致病性真菌：組織胞漿菌、球孢子菌、類球孢子菌、皮炎芽生菌、著色真菌、孢子絲菌等。條件致病性真菌：念珠菌、隱球菌、曲霉菌、毛霉菌、放線菌、奴卡菌等。（毒力低，對(duì)正常人群不致病，大多在久病體弱，免疫力低下時(shí)發(fā)生）12.4抗真菌藥物霉菌第三十八頁(yè)，共七十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五

白色念珠菌或亦稱“白色假絲酵母”。一種呈橢圓形、行出芽繁殖的假絲酵母。通常存在于正常人的口腔、腸道、上呼吸道等處，能引起鵝口瘡等口腔疾病或其他疾病。著色真菌病是指由多種著色真菌引起的皮膚、皮下組織和內(nèi)臟感染。

著色真菌第三十九頁(yè)，共七十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五真菌感染真菌感染分為淺部、深部感染兩類。淺部感染由各種癬菌引起，主要發(fā)生于皮膚、毛發(fā)、指（趾）甲，發(fā)病率高。如頭癬、體癬、股癬、手足癬及花斑癬等。深部感染由白色念珠菌、新型隱球菌等引起，主要發(fā)生于內(nèi)臟及深部組織，發(fā)病率雖低但可危及生命。

–抗生素的大量使用或?yàn)E用，導(dǎo)致菌群失調(diào)

–免疫抑制劑的大量應(yīng)用

–白血病、艾滋病等嚴(yán)重疾病摧毀免疫力第四十頁(yè)，共七十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五抗真菌藥是指能抑制或殺滅真菌的藥物。抗真菌作用顯著的有兩大類。1.抗真菌抗生素：多烯類和非多烯類2.合成抗真菌藥：唑類抗真菌藥非唑類抗真菌藥抗真菌藥的分類第四十一頁(yè)，共七十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五12.4.1抗生素抗真菌藥物12.4.1.1多烯類產(chǎn)生菌種：由放線菌產(chǎn)生，有60多種臨床用途：對(duì)深部真菌感染有效典型藥物：兩性霉素B(P241)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：大環(huán)內(nèi)酯；一個(gè)氨基糖；共軛雙鍵；第四十二頁(yè)，共七十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五作用機(jī)理:破壞真菌細(xì)胞膜與真菌細(xì)胞膜的麥角固醇相結(jié)合，在膜上形成微孔，從而增加膜的通透性，引起菌體細(xì)胞內(nèi)容物（氨基酸、核苷酸、電解質(zhì)等）外漏，導(dǎo)致真菌死亡。臨床應(yīng)用：全身性深部真菌感染的首選藥物。治療由新型隱球菌引起的艾滋病患者的腦膜炎。副作用大，注射后發(fā)生寒戰(zhàn)、高熱、頭痛；腎損害是主要副作用；注射過(guò)快引起心律失常。第四十三頁(yè)，共七十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五12.4.1.2非多烯類非多烯類抗生素主要對(duì)淺表真菌有效。代表藥物：灰黃霉素、西卡寧（癬可寧）是人類發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)抗真菌抗生素。灰黃霉素Griseofulvin，1939年，由灰黃青霉菌培養(yǎng)液中提得。第四十四頁(yè)，共七十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五為淺表抗真菌藥，口服給藥，油脂食物促進(jìn)吸收，分布于全身，脂肪、皮膚、毛發(fā)含量高。

特點(diǎn):①抑制皮膚癬菌強(qiáng)大，對(duì)深部真菌無(wú)效。②抑制新生菌、代謝旺盛菌強(qiáng)大。

[應(yīng)用]1.頭癬：效果最好（治愈率90%以上）2.體、股、手足癬有效（療程2-4周）。3.指（趾）甲癬療程長(zhǎng)（6-12個(gè)月，外用因不易通過(guò)角質(zhì)層療效差）。第四十五頁(yè)，共七十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五12.4.2合成抗真菌藥物12.4.2.1唑類抗真菌藥近十幾年中，隨著伊曲康唑和氟康唑在治療曲霉菌、全身性念珠菌、腦膜炎隱球菌感染上取得較好療效，氮唑特別是三氮唑類抗真菌藥以其高效、廣譜的抗菌活性引起人們注意，開(kāi)發(fā)了一批成功藥物。唑類抗真菌藥主要有兩種結(jié)構(gòu)：咪唑類：咪康唑、克霉唑、酮康唑、益康唑、噻康唑、硫康唑等三氮唑類：氟康唑、伊曲康唑等p242第四十六頁(yè)，共七十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五一、咪唑類抗真菌藥的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)乙醇的取代物

–羥基為氯苯醚

–C-1被二氯苯基取代

–C-2與咪唑基聯(lián)結(jié)C-1是手性碳使用消旋體咪康唑第四十七頁(yè)，共七十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五二、代表藥物——克霉唑Clorrinazole第一個(gè)唑類抗真菌藥臨床供外用，口服吸收快，但吸收無(wú)規(guī)律。廣譜抗真菌藥，常用于治療皮膚念珠菌感染，如體癬、足癬、甲癬等以及黏膜念珠菌感染如唇部、口咽、指間感染等第四十八頁(yè)，共七十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五克霉唑合成路線：克霉唑的合成，以鄰氯苯甲酸為原料，在硫酸的催化下用乙醇酯化，所生成的鄰氯苯甲酸乙酯與溴化苯基鎂進(jìn)行加成得三苯甲烷化合物，水解成羥基物，用氯化亞砜使之氯化，最后與咪唑縮合得到克霉唑。第四十九頁(yè)，共七十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五酮康唑Ketoconazole1981年上市，第一個(gè)可口服的咪唑類抗真菌藥。曾口服用于治療淺表真菌感染，有強(qiáng)大的抗菌活性。但隨后發(fā)現(xiàn)有肝毒性和抑制激素合成，限制了其臨床應(yīng)用?，F(xiàn)多為外用，如西安楊森采樂(lè)。第五十頁(yè)，共七十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五氟康唑Fluconazole又名大扶康，1988年上市，藥效是酮康唑的5-10倍。三氮唑第五十一頁(yè)，共七十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五氟康唑的理化性質(zhì)及臨床應(yīng)用性狀：白色結(jié)晶無(wú)嗅或微帶特異臭味易溶于乙醇和甲醇?？梢钥诜?，治療淺部真菌感染和深部真菌感染。副作用小。生物利用度90%，t1/2=17-34h,以原型從尿中排除。第五十二頁(yè)，共七十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五伊曲康唑Itraconazole92年在美國(guó)上市，口服廣譜抗真菌藥。親脂性高，廣泛分布于各組織，主要用于深部真菌感染，其肝損傷低于酮康唑。第五十三頁(yè)，共七十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五伏立康唑白色念珠菌(907/916;99%)光滑念珠菌(n=235)光滑念珠菌(218/235;93%)近平滑念珠菌(198/198;100%)熱帶念珠菌(150/150;100%)克柔念珠菌(43/43;100%)葡萄牙念珠菌(24/24;100%)Vori濃度<1g/mL時(shí)抑制的菌株數(shù)百分比(%)020406080100第二代三唑抗真菌藥，抗菌活性是氟康唑的10-500倍。第五十四頁(yè)，共七十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五唑類抗真菌藥高度選擇性抑制真菌的細(xì)胞色素P450,導(dǎo)致真菌細(xì)胞損失正常的甾醇,而14α-甲基甾醇在真菌細(xì)胞中蓄積,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)容物滲出和細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)被破壞，繼而造成真菌細(xì)胞的死亡，發(fā)揮抑菌作用。三、唑類抗真菌藥的抗菌機(jī)制第五十五頁(yè)，共七十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五作用機(jī)制第五十六頁(yè)，共七十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五四、唑類抗真菌藥的構(gòu)效關(guān)系唑類抗真菌藥的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)為：①分子中至少含有一個(gè)唑環(huán)(咪唑或三氮唑)；②都以唑環(huán)1位氮原子通過(guò)中心碳原子與芳烴基相連，芳烴基一般為一鹵或二鹵取代苯環(huán)。第五十七頁(yè)，共七十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五構(gòu)效關(guān)系分子中的唑環(huán)（咪唑或三氮唑）是必須的。唑環(huán)上的N直接或通過(guò)次甲基與中心C配位結(jié)合，即n=0，1。Ar基團(tuán)上取代基中苯環(huán)的2，4-有電負(fù)性取代基時(shí)對(duì)抗真菌活性有利。R1,R2上取代基的結(jié)構(gòu)類型變化較大，活性最好的兩類：①R1,R2形成取代二氧戊環(huán)結(jié)構(gòu)，如酮康唑、伊曲康唑；體內(nèi)治療是肝毒性較大，而成為外用首選藥。

②R1為醇羥基，如氟康唑，體外無(wú)活性，但體內(nèi)活性非常強(qiáng)，是治療深部真菌病的首選藥。含手性C，其立體結(jié)構(gòu)與抗菌活性有關(guān)。第五十八頁(yè)，共七十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五12.4.2.2非唑類抗真菌藥特比萘酚Terbinafine，1991年，瑞士Sandoz(E)-N-(6,6-二甲基庚-2-烯-4-炔基-N-甲基)-1-萘甲胺第五十九頁(yè)，共七十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五特比萘酚機(jī)制：抑制真菌的鯊烯環(huán)氧酶，干擾真菌細(xì)胞麥角甾醇的合成。臨床作用:對(duì)皮癬菌、曲霉菌的殺菌活性強(qiáng)，用于皮膚指甲的真菌感染，復(fù)發(fā)率低。第六十頁(yè)，共七十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五病毒是一類個(gè)體微小，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，只含單一核酸的非細(xì)胞型微生物。

12.5抗病毒藥物第六十一頁(yè)，共七十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五第六十二頁(yè)，共七十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五病毒與細(xì)菌不同，它在細(xì)胞內(nèi)繁殖，不具有細(xì)胞結(jié)構(gòu)，其核心是RNA或DNA，外殼是蛋白質(zhì)。病毒的特點(diǎn)病毒沒(méi)有自己的代謝系統(tǒng)，不能自營(yíng)生活，必須寄生在宿主活細(xì)胞內(nèi)，利用宿主的核酸、蛋白質(zhì)、酶等進(jìn)行自身繁殖。病毒在寄生細(xì)胞內(nèi)的增殖稱為復(fù)制。狂犬病毒第六十三頁(yè)，共七十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五病毒的復(fù)制吸附并穿入宿主細(xì)胞脫殼增殖復(fù)制核酸與蛋白質(zhì)的合成裝配成熟釋放在病毒基因調(diào)控下合成病毒核酸和蛋白質(zhì)，然后在胞漿內(nèi)裝配為成熟的感染性病毒體，從細(xì)胞釋出后感染其他細(xì)胞。第六十四頁(yè)，共七十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五病毒感染病毒感染傳染性強(qiáng)，可引起多種疾病。臨床感染性疾病60-65%由病毒引起。①流行性疾病:流行性感冒、麻疹、腮腺炎等②慢性感染:乙型肝炎、艾滋病等③潛伏感染:皰疹性角膜炎等SARS元兇冠狀病毒可把我們整慘了艾滋病毒第六十五頁(yè)，共七十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五

抗病毒感染的途徑很多，如直接抑制或殺滅病毒、干擾病毒吸附、阻止病毒穿入細(xì)胞、抑制病毒生物合成、抑制病毒釋放或增強(qiáng)宿主抗病毒能力等。理想的抗病毒藥應(yīng)能有效地干擾病毒的復(fù)制，又不影響正常細(xì)胞的代謝，安全、有選擇性、有口服生物利用度、能透過(guò)血腦屏障、價(jià)格適宜的。12.5.1抗病毒藥物的發(fā)展、分類及作用機(jī)理第六十六頁(yè)，共七十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五1.抗病毒藥物的發(fā)展?fàn)顩r抗病毒藥物少，62-93年，25個(gè)，療效不理想。93-97年上市十個(gè)，用于抗愛(ài)滋病、肝炎?，F(xiàn)有的抗病毒藥，臨床療效多不確切。在我國(guó)較常用的抗病毒藥有阿昔洛韋、利巴韋林、金剛烷胺、碘苷和嗎啉胍等?？共《痉秶噍^窄，防治效果不夠理想。至今還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)一種抗病毒藥既能有效地干擾病毒的復(fù)制，又不影響正常細(xì)胞的代謝。第六十七頁(yè)，共七十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五1、阻止病毒在細(xì)胞上吸附的藥物：丙種球蛋白2、阻止病毒穿入的藥物：金剛烷胺3、抑制病毒核酸復(fù)制的藥物：利巴韋林4、抑制病毒蛋白質(zhì)合成的藥物：美替沙腙5、免疫調(diào)節(jié)劑：干擾素病毒的復(fù)制過(guò)程:吸附穿入脫殼復(fù)制合成蛋白質(zhì)組裝子病毒釋放2.抗病毒藥物的分類（按藥物的作用環(huán)節(jié)）第六十八頁(yè)，共七十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五1、金剛烷胺類：金剛烷胺、金剛乙胺2、核苷類：阿昔洛韋、利巴韋林、拉米夫定等3、非核苷類：利多那韋、地拉夫定、奧司他韋等2.抗病毒藥物的分類（按化學(xué)結(jié)構(gòu)）第六十九頁(yè)，共七十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五12.5.2金剛烷胺類抗病毒藥金剛烷為對(duì)稱的飽和三環(huán)