驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)管理規(guī)程

文獻(xiàn)名稱驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)管理規(guī)程編制依據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》98版文獻(xiàn)編號SMP-YZ-001頁次第1頁共7頁起草人審核人批準(zhǔn)人起草日期審核日期批準(zhǔn)日期頒發(fā)部門質(zhì)量部分發(fā)份數(shù)13份實(shí)行日期分發(fā)部門質(zhì)量副總、生產(chǎn)總監(jiān)、質(zhì)量部QA、QC、物控部、行政人事部、客服部、生產(chǎn)部、采購辦、設(shè)備辦、固體車間、水針車間、口服液車間目的：規(guī)范、指導(dǎo)公司藥品生產(chǎn)的廠房、設(shè)施、設(shè)備、原輔材料、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制方法以及其它有關(guān)過程的各項(xiàng)驗(yàn)證工作，使本規(guī)程所指定的驗(yàn)證目的能按規(guī)定的規(guī)定進(jìn)行實(shí)行，并達(dá)成預(yù)期的效果，從而保證藥品生產(chǎn)的全過程符合GMP的規(guī)定。范圍：合用于各項(xiàng)驗(yàn)證的實(shí)行與管理。負(fù)責(zé)人：公司驗(yàn)證委員會，各驗(yàn)證小組及參與驗(yàn)證的全體人員。內(nèi)容：1．定義：驗(yàn)證是證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動(dòng)或系統(tǒng)的確能達(dá)成預(yù)期結(jié)果的有文獻(xiàn)證明的一系列活動(dòng)。2．規(guī)定：為了使公司藥品生產(chǎn)所涉及到的各項(xiàng)驗(yàn)證工作能順利進(jìn)行，必須做到組織貫徹、職責(zé)貫徹、人員貫徹，使各項(xiàng)驗(yàn)證工作的結(jié)果，確切證明用于藥品生產(chǎn)的廠房、設(shè)施、設(shè)備、原輔材料、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制方法以及其它有關(guān)過程或系統(tǒng)的確能達(dá)成預(yù)期的效果。3．驗(yàn)證組織機(jī)構(gòu)3.1驗(yàn)證委員會：為公司負(fù)責(zé)全面驗(yàn)證工作和再驗(yàn)證的臨時(shí)機(jī)構(gòu)。3.1.1組成及人員規(guī)定3.1.1.1驗(yàn)證委員會主任委員：由公司質(zhì)量副總擔(dān)任，負(fù)責(zé)公司驗(yàn)證的總體安排和實(shí)行。3.1.1.2驗(yàn)證委員會副主任委員：由公司生產(chǎn)總監(jiān)擔(dān)任，協(xié)助質(zhì)量副總開展各項(xiàng)驗(yàn)證工作。3.1.1.3驗(yàn)證委員會委員：由質(zhì)量部經(jīng)理、物控部經(jīng)理、生產(chǎn)部經(jīng)理、車間主任及相關(guān)專業(yè)技術(shù)人員擔(dān)任。3.1.1.4驗(yàn)證委員會另設(shè)文秘一名，由QA主管擔(dān)任，辦公地點(diǎn)在質(zhì)量部，負(fù)責(zé)驗(yàn)證文獻(xiàn)及技術(shù)資料等文案的匯總，整理及歸檔管理工作。3.1.2驗(yàn)證委員會的重要職責(zé)：

文獻(xiàn)編號：SMP-YZ-共7頁第2頁3.1.2.1負(fù)責(zé)驗(yàn)證的平常工作；3.1.2.2年度驗(yàn)證總計(jì)劃的制訂；3.1.2.3驗(yàn)證方案的制訂和修訂；3.1.2.4驗(yàn)證方案的審核與批準(zhǔn)；3.1.2.5驗(yàn)證工作實(shí)行的協(xié)調(diào)與管理；3.1.2.6驗(yàn)證報(bào)告的審定、批準(zhǔn)及驗(yàn)證證書的發(fā)放；3.1.2.7驗(yàn)證文檔的管理。3.1.3驗(yàn)證小組3.1.3.1作為公司驗(yàn)證的臨時(shí)機(jī)構(gòu)，可根據(jù)驗(yàn)證對象及驗(yàn)證周期適時(shí)成立。3.1.3.2由公司驗(yàn)證委員會委任具有相關(guān)專業(yè)資質(zhì)的技術(shù)人員擔(dān)任組長，并設(shè)2-3名副組長，分別由質(zhì)量部、生產(chǎn)部等部門負(fù)責(zé)人擔(dān)任，成員由部門內(nèi)具有化學(xué)、微生物學(xué)、藥劑學(xué)、設(shè)備管理、記錄學(xué)等技術(shù)人員擔(dān)任，也可吸取生產(chǎn)車間有豐富經(jīng)驗(yàn)的崗位操作人員參與。3.1.4驗(yàn)證小組的職責(zé)：3.1.4.1按照驗(yàn)證委員會指定的驗(yàn)證范圍起草驗(yàn)證方案；3.1.4.2按照驗(yàn)證委員會下達(dá)的驗(yàn)證計(jì)劃組織人力，有計(jì)劃、有環(huán)節(jié)地進(jìn)行驗(yàn)證實(shí)行；3.1.4.3負(fù)責(zé)對驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)行分析、起草驗(yàn)證報(bào)告初稿；3.1.4.4研究解決驗(yàn)證過程中出現(xiàn)的問題。4．驗(yàn)證范圍4.1驗(yàn)證范圍分為五大類，分別為：4.1.1儀器校驗(yàn)與檢查方法驗(yàn)證；4.1.2公用系統(tǒng)驗(yàn)證；4.1.3設(shè)備驗(yàn)證；4.1.4清潔驗(yàn)證；4.1.5工藝驗(yàn)證。4.2公用系統(tǒng)驗(yàn)證范圍分為五類，分別為：4.2.1潔凈廠房與設(shè)施的驗(yàn)證；4.2.2安防系統(tǒng)驗(yàn)證；4.2.3HVAC（空調(diào)凈化系統(tǒng)）系統(tǒng)驗(yàn)證；

文獻(xiàn)編號：SMP-YZ-001-共7頁第3頁4.2.4制藥用水系統(tǒng)驗(yàn)證；4.2.5壓縮空氣系統(tǒng)驗(yàn)證。4.3設(shè)備驗(yàn)證分為四個(gè)階段：4.3.1設(shè)計(jì)確認(rèn)；4.3.2安裝確認(rèn)；4.3.3運(yùn)營確認(rèn)；4.3.4性能確認(rèn)。5．驗(yàn)證的類型及合用條件：5.1按照產(chǎn)品工藝規(guī)定以及設(shè)備變更、工藝修訂等均需通過驗(yàn)證的規(guī)定，把驗(yàn)證類型分為四種，分別是前驗(yàn)證、同步驗(yàn)證、回顧性驗(yàn)證、再驗(yàn)證。每類驗(yàn)證有其特定的合用條件，在開展驗(yàn)證工作時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格按照驗(yàn)證的分類及其合用條件進(jìn)行。5.2前驗(yàn)證5.2.1前驗(yàn)證定義：是系指一項(xiàng)工藝、過程、系統(tǒng)、設(shè)備或材料等在正式投入使用前進(jìn)行的，按照預(yù)定驗(yàn)證方案進(jìn)行的驗(yàn)證。5.2.2前驗(yàn)證是考察并確認(rèn)工藝或過程的重現(xiàn)性和可靠性，不是優(yōu)選工藝條件和優(yōu)選處方，必須規(guī)定進(jìn)行前驗(yàn)證時(shí)，應(yīng)有比較充份和完整的產(chǎn)品和工藝的開發(fā)資料。5.2.3合用條件：5.2.3.1一般合用于產(chǎn)品規(guī)定高，但沒有歷史資料或缺少歷史資料，單靠生產(chǎn)控制及成品檢查局限性以保證重現(xiàn)性及產(chǎn)品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝或過程。例如，小容量注射劑產(chǎn)品的滅菌、必須進(jìn)行前驗(yàn)證，由于藥品的無菌不能只靠最終成品的無菌檢查結(jié)果來判斷，必須以物理實(shí)驗(yàn)及生物指示劑實(shí)驗(yàn)來證實(shí)工藝或過程的可靠性和穩(wěn)定性。5.2.3.2引入新產(chǎn)品、新設(shè)備以及新的生產(chǎn)工藝時(shí)應(yīng)用前驗(yàn)證的方式。前驗(yàn)證的成功是實(shí)現(xiàn)新工藝從研究階段向生產(chǎn)階段轉(zhuǎn)移的必要條件，是一個(gè)新產(chǎn)品、一項(xiàng)新工藝研究開發(fā)的終點(diǎn)，也是交付常規(guī)生產(chǎn)的起點(diǎn)。5.3同步驗(yàn)證5.3.1同步驗(yàn)證定義：指生產(chǎn)中在某項(xiàng)工藝運(yùn)營的同時(shí)進(jìn)行的驗(yàn)證，即從工藝實(shí)際運(yùn)營過程中獲得的數(shù)據(jù)作為驗(yàn)證文獻(xiàn)的依據(jù)，以證明某項(xiàng)工藝達(dá)成預(yù)定規(guī)定的一系列活動(dòng)。

文獻(xiàn)編號：SMP-YZ-共7頁第4頁5.3.2同步驗(yàn)證事實(shí)上是特殊監(jiān)控條件下的試生產(chǎn)，于此既可獲得合格產(chǎn)品又可得到驗(yàn)證結(jié)果，即“工藝的重現(xiàn)性及可靠性”的證據(jù)，從而證實(shí)工藝條件的控制達(dá)成預(yù)計(jì)規(guī)定。但由于這種驗(yàn)證方式在一定限度上存在產(chǎn)品質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)，因而應(yīng)結(jié)合實(shí)際產(chǎn)品和工藝的特點(diǎn)慎重選用。5.3.3合用條件：5.3.3.1已設(shè)計(jì)了完善的取樣計(jì)劃，對生產(chǎn)工藝條件能充足地監(jiān)控；5.3.3.2檢查方法已通過驗(yàn)證，方法的靈敏度及選擇性比較好；5.3.3.3對所驗(yàn)證的產(chǎn)品或工藝過程已有比較成熟的經(jīng)驗(yàn)與把握；5.3.3.4由于同步驗(yàn)證對產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)很大，只合用于非無菌產(chǎn)品的驗(yàn)證。5.4回顧性驗(yàn)證5.4.1回顧性驗(yàn)證定義：指以歷史數(shù)據(jù)的記錄分析為基礎(chǔ)的旨在證實(shí)正式生產(chǎn)工藝條件合用性的驗(yàn)證。5.4.2當(dāng)某一生產(chǎn)工藝有較長的生產(chǎn)穩(wěn)定歷史，通過監(jiān)控已積累了充足的歷史數(shù)據(jù)時(shí)，可采用回顧性驗(yàn)證的方式，通過對豐富的歷史數(shù)據(jù)的回顧分析找出工藝控制受控、達(dá)成設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)依據(jù)。5.4.3同步驗(yàn)證、回顧性驗(yàn)證一般用于非無菌產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證，兩者通?？山Y(jié)合使用。以同步驗(yàn)證為起點(diǎn)，運(yùn)營一段時(shí)間然后轉(zhuǎn)入回顧性驗(yàn)證階段，通過一定期間的正常生產(chǎn)后，將按驗(yàn)證方案所收集的各種數(shù)據(jù)進(jìn)行記錄分析，以判斷生產(chǎn)工藝的可靠性和穩(wěn)定性。5.4.4合用條件：5.4.4.1至少應(yīng)有20個(gè)連續(xù)批號的數(shù)據(jù)，批次越多，所收集的數(shù)據(jù)越多，越有助于驗(yàn)證結(jié)果的可靠性；5.4.4.2檢查方法應(yīng)通過驗(yàn)證，檢查結(jié)果應(yīng)當(dāng)定量化以供記錄分析；5.4.4.3批記錄應(yīng)符合GMP的規(guī)定，記錄中有明確的工藝條件；5.4.4.4工藝條件及工藝變量已經(jīng)明確，并始終處在控制狀態(tài)；5.4.4.5已確立了合適的中間控制和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)；5.4.4.6現(xiàn)有原料藥的雜質(zhì)已擬定；5.4.4.7其它。5.5再驗(yàn)證5.5.1再驗(yàn)證定義：系指一項(xiàng)工藝、過程、系統(tǒng)、設(shè)備或材料等通過驗(yàn)證并在使用一個(gè)階段以后進(jìn)行的，旨在證實(shí)已驗(yàn)證狀態(tài)沒有發(fā)生漂移而進(jìn)行的驗(yàn)證。5.5.2分類：根據(jù)再驗(yàn)證因素，可以分為三類：藥品監(jiān)管部門或法規(guī)規(guī)定的強(qiáng)制性再驗(yàn)證、發(fā)生變更時(shí)的“改變”性再驗(yàn)證、每隔一段時(shí)間進(jìn)行的“定期”再驗(yàn)證。5.5.3合用條件：

文獻(xiàn)編號：SMP-YZ-共7頁第5頁5.5.3.1藥品監(jiān)管部門或法規(guī)規(guī)定的強(qiáng)制性再驗(yàn)證，至少涉及下述幾種情況：5.5.3.1.1無菌操作的培養(yǎng)基灌裝實(shí)驗(yàn)；5.5.3.1.2計(jì)量器具強(qiáng)制檢定，涉及：計(jì)量標(biāo)準(zhǔn)、用于貿(mào)易結(jié)算、安全防護(hù)、環(huán)境監(jiān)測等方面；5.5.3.1.3壓力容器的檢定，如鍋爐。5.5.3.2發(fā)生變更時(shí)的“改變”性再驗(yàn)證：實(shí)際運(yùn)營當(dāng)中，需要對設(shè)備、系統(tǒng)、材料、及管理或操作規(guī)程作某種變更，有時(shí)很小的改變就有也許對產(chǎn)品質(zhì)量導(dǎo)致相稱重要的影響，因此需要進(jìn)行再驗(yàn)證。這些改變涉及：5.5.3.2.1原料、輔料、包裝材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的改變；5.5.3.2.2工藝方法參數(shù)的改變或工藝路線的改變；5.5.3.2.3關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備的改變；5.5.3.2.4生產(chǎn)處方或批量的改變；5.5.3.2.5常規(guī)檢測表白系統(tǒng)存在著影響質(zhì)量的變遷跡象或趨勢分析中發(fā)現(xiàn)有系統(tǒng)性偏差。5.5.3.3每隔一段時(shí)間進(jìn)行的“定期”再驗(yàn)證。由于有些關(guān)鍵設(shè)備和關(guān)鍵工藝或清潔方法對產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性起著決定性的作用，因此，即使是在設(shè)備及規(guī)程沒有變更的情況下也應(yīng)定期進(jìn)行再驗(yàn)證。內(nèi)容涉及：制水系統(tǒng)、空調(diào)凈化系統(tǒng)，生產(chǎn)工藝、設(shè)備、滅菌設(shè)備、壓縮空氣系統(tǒng)等。5.5.4再驗(yàn)證周期應(yīng)根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果擬定，計(jì)量器具及壓力容器按國家規(guī)定的校驗(yàn)期校驗(yàn)。6．驗(yàn)證可接受標(biāo)準(zhǔn)6.1總規(guī)定6.1.1驗(yàn)證合格標(biāo)準(zhǔn)的建立，必須具有三個(gè)基本條件：現(xiàn)實(shí)性、可驗(yàn)證性、安全性。6.1.1.1現(xiàn)實(shí)性：驗(yàn)證不能超越客觀條件的限制，或?qū)е鲁林氐慕?jīng)濟(jì)承擔(dān)，以至無法實(shí)行；6.1.1.2可驗(yàn)證性：標(biāo)準(zhǔn)是否達(dá)成，可以通過檢查或者其它手段可以證實(shí)；6.1.1.3安全性：標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)能保證產(chǎn)品的質(zhì)量。6.2遵循原則6.2.1凡《GMP規(guī)范》及藥典有明確規(guī)定的，驗(yàn)證合格的標(biāo)準(zhǔn)不得低于法規(guī)及標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。6.2.2國內(nèi)尚無法定標(biāo)準(zhǔn)而醫(yī)藥界已有公認(rèn)的，可作本公司設(shè)定驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)的參考依據(jù)。6.2.3從全面質(zhì)量管理體系的觀念出發(fā)，來設(shè)定驗(yàn)證方案及有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。7．驗(yàn)證文獻(xiàn)的編號系統(tǒng)7.1驗(yàn)證文獻(xiàn)的組成：

文獻(xiàn)編號：SMP-YZ-共7頁第6頁7.1.1驗(yàn)證文獻(xiàn)是驗(yàn)證活動(dòng)的基礎(chǔ)和依據(jù)，同時(shí)也是驗(yàn)證實(shí)行的證據(jù)。它涉及驗(yàn)證總計(jì)劃、項(xiàng)目驗(yàn)證計(jì)劃、驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告、驗(yàn)證證書及其它相關(guān)文檔或資料。7.2文獻(xiàn)編碼規(guī)定：應(yīng)符合《文獻(xiàn)的分類和編碼標(biāo)準(zhǔn)管理規(guī)程》有關(guān)規(guī)定。7.3驗(yàn)證編號給定，由驗(yàn)證委員會委托質(zhì)量部根據(jù)《文獻(xiàn)的分類和編碼標(biāo)準(zhǔn)管理規(guī)程》的編號方法給定,以使驗(yàn)證文獻(xiàn)便于辨認(rèn)、控制及追蹤，同時(shí)可避免使用或發(fā)放過時(shí)的文獻(xiàn)。8．驗(yàn)證總計(jì)劃的制定8.1初次驗(yàn)證前必須由質(zhì)量部制訂《驗(yàn)證總計(jì)劃》，以擬定待驗(yàn)證的對象（驗(yàn)證項(xiàng)目）、驗(yàn)證的范圍及時(shí)間進(jìn)度安排，并報(bào)驗(yàn)證委員會審核批準(zhǔn)。8.2初次項(xiàng)目驗(yàn)證結(jié)束后，以后進(jìn)行再驗(yàn)證項(xiàng)目，質(zhì)量部應(yīng)于每年1月?lián)按悟?yàn)證擬定的再驗(yàn)證周期，編制年度《驗(yàn)證總計(jì)劃》提交驗(yàn)證委員會審核批準(zhǔn)。8.3驗(yàn)證總計(jì)劃可以涉及但不限于如下內(nèi)容：8.3.1驗(yàn)證總計(jì)劃目的；8.3.2驗(yàn)證機(jī)構(gòu)及職責(zé)；8.3.3驗(yàn)證范圍；8.3.4驗(yàn)證可接受的標(biāo)準(zhǔn)；8.3.5驗(yàn)證項(xiàng)目(進(jìn)度安排、預(yù)計(jì)完畢時(shí)限)；8.3.6驗(yàn)證小組人員組成與驗(yàn)證規(guī)定。8.4《驗(yàn)證總計(jì)劃》批準(zhǔn)后,質(zhì)量部分發(fā)到相關(guān)驗(yàn)證小組組長。9．驗(yàn)證方案的制定：各驗(yàn)證小組依據(jù)《驗(yàn)證總計(jì)劃》安排起草驗(yàn)證方案；由質(zhì)量部組織相關(guān)專業(yè)小組討論審核；質(zhì)量部交驗(yàn)證委員會批準(zhǔn)實(shí)行。具體可參照《文獻(xiàn)的起草、審核、批準(zhǔn)、發(fā)放及修訂標(biāo)準(zhǔn)管理規(guī)程》。10．驗(yàn)證文獻(xiàn)培訓(xùn)10.1各個(gè)具體項(xiàng)目驗(yàn)證方案批準(zhǔn)后，在具體實(shí)行前，應(yīng)由驗(yàn)證小組組長召集小組成員進(jìn)行培訓(xùn)，以使方案能被對的理解和執(zhí)行。11．驗(yàn)證的實(shí)行11.1做好驗(yàn)證前準(zhǔn)備工作，如計(jì)量器具、檢測儀器的用前校驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)室用標(biāo)準(zhǔn)品、菌種、試劑、試液的準(zhǔn)備，驗(yàn)證用相關(guān)的器具、試生產(chǎn)物料的準(zhǔn)備，應(yīng)于驗(yàn)證實(shí)行開始前完畢，保證驗(yàn)證環(huán)節(jié)順利進(jìn)行。11.2參與驗(yàn)證的各職能部門根據(jù)《驗(yàn)證總計(jì)劃》的時(shí)間安排，由質(zhì)量部牽頭，制定具體的驗(yàn)證時(shí)間進(jìn)度安排做好銜接工作。

文獻(xiàn)編號：SMP-YZ-共7頁第7頁11.3在驗(yàn)證過程中，如需對驗(yàn)證方案進(jìn)行補(bǔ)充或修改時(shí)，應(yīng)另行起草一個(gè)補(bǔ)充方案，說明修改或補(bǔ)充具體內(nèi)容的理由，并按原審定批準(zhǔn)程序進(jìn)行。11.4驗(yàn)證報(bào)告11.4.1上述工作完畢以后，將結(jié)果整理匯總，為以后的驗(yàn)證管理提供新的技術(shù)項(xiàng)目參考，驗(yàn)證報(bào)告應(yīng)以一個(gè)簡要的技術(shù)形式匯總驗(yàn)證的結(jié)果。審核規(guī)定：11.4.1.1檢查重要的驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)按設(shè)計(jì)規(guī)定完畢；11.4.1.2檢查驗(yàn)證方案在實(shí)行過程中有無修改，修改的理由應(yīng)明確，并有驗(yàn)證委員會主任批準(zhǔn)；11.4.1.3重要實(shí)驗(yàn)結(jié)果的記錄完整；11.4.1.4驗(yàn)證結(jié)果符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)，對偏離標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果經(jīng)調(diào)查，有適當(dāng)?shù)慕忉尣@得批準(zhǔn)；11.4.2驗(yàn)證報(bào)告的審批：驗(yàn)證報(bào)告必須由驗(yàn)證方案的會簽人進(jìn)行評估，然后報(bào)驗(yàn)證委員會由驗(yàn)證委員會主任最終批準(zhǔn)。經(jīng)驗(yàn)證委員會主任簽署意見之后，同時(shí)簽發(fā)驗(yàn)證證書。由此整個(gè)驗(yàn)證周期完畢，已驗(yàn)證的設(shè)備系統(tǒng)、工藝及相應(yīng)的管理