常見自身免疫性疾病的藥物治療

（優(yōu)選）常見自身免疫性疾病的藥物治療當(dāng)前第1頁\共有50頁\編于星期三\4點(diǎn)自身免疫性疾?。╝utoimmunediseases)是指機(jī)體對自身抗原產(chǎn)生免疫反應(yīng)而導(dǎo)致自身組織損傷所引起的疾病。共同特點(diǎn)：①病因大多不明，女性多于男性；②血液中存在高效價(jià)自身抗體和/或能與自身組織成分起反應(yīng)的致敏淋巴細(xì)胞；③病程反復(fù)，呈慢性遷延的過程；④有明顯的家族傾向性；⑤可在實(shí)驗(yàn)動物中復(fù)制出疾病模型。治療策略：早診斷，早對癥治療，防止疾病進(jìn)展（至今無根治方法）自身免疫性疾病概述366當(dāng)前第2頁\共有50頁\編于星期三\4點(diǎn)自身免疫性疾病概述包括：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RheumatoidArthritis，RA)系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SystemicLupusErythematosus,SLE)系統(tǒng)性硬化病(systemicsclerosis,SSc)強(qiáng)直性脊柱炎（AS）皮肌炎自身免疫性溶血性貧血潰瘍性結(jié)腸炎白塞氏癥Still病當(dāng)前第3頁\共有50頁\編于星期三\4點(diǎn)RA：一種以關(guān)節(jié)滑膜炎為特征，主要侵犯周圍關(guān)節(jié)的慢性全身性自身免疫性疾病。臨床特征：慢性、對稱性、多關(guān)節(jié)炎，受累關(guān)節(jié)疼痛、腫脹，功能下降，病變呈持續(xù)性、反復(fù)發(fā)作的過程，嚴(yán)重時可造成關(guān)節(jié)畸形。病理變化：慢性滑膜炎（synovitis），侵及下層的軟骨和骨，造成關(guān)節(jié)破壞。RA概述當(dāng)前第4頁\共有50頁\編于星期三\4點(diǎn)流行病學(xué):患病率0.32-0.36%,低于歐美白人1％，好發(fā)于中年女性,成人任何年齡均可發(fā)病,30-45歲最常見,男女之比1:2-4病因：未完全明確.(1)遺傳易感性:同卵孿生共同患病率約27%,雙卵孿生為5%；(2)感染因素:A組鏈球菌長期存在于體內(nèi)；巨細(xì)胞（EB）病毒(3)性激素：雌H促進(jìn)RA發(fā)生，孕H抑制，RA患者體內(nèi)雄H及其代謝產(chǎn)物水平明顯降低。RA概述當(dāng)前第5頁\共有50頁\編于星期三\4點(diǎn)發(fā)病機(jī)制當(dāng)前第6頁\共有50頁\編于星期三\4點(diǎn)

臨床表現(xiàn)1、關(guān)節(jié)表現(xiàn):表現(xiàn)在一些特有關(guān)節(jié)。主要侵犯腕、掌指關(guān)節(jié)、近端指間關(guān)節(jié)其次是足趾、膝、踝、肘、髖、肩、顳頜關(guān)節(jié)等。遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)很少受累。1.1

晨僵(MorningStiffness)95％的RA患者早晨清醒關(guān)節(jié)發(fā)僵和緊繃感（1h以上)，晨僵持續(xù)時間和關(guān)節(jié)病變的程度成正比，可作為觀察疾病活動性的指標(biāo)之一。當(dāng)前第7頁\共有50頁\編于星期三\4點(diǎn)臨床表現(xiàn)1.2腫脹和疼痛呈持續(xù)性,對稱性,反復(fù)發(fā)作性,疼痛關(guān)節(jié)常伴有壓痛關(guān)節(jié)腫脹:由關(guān)節(jié)腔積液、周圍軟組織炎、滑膜炎軟組織腫脹:為早期表現(xiàn),在近端指間關(guān)節(jié)典型的呈梭型腫脹關(guān)節(jié)活動受限1.3關(guān)節(jié)畸形:多見于晚期。為破壞骨結(jié)構(gòu)所致。尺側(cè)偏斜和半脫位天鵝頸紐扣花肌肉萎縮當(dāng)前第8頁\共有50頁\編于星期三\4點(diǎn)關(guān)節(jié)腫脹呈梭形腫脹,由于關(guān)節(jié)積液和滑膜炎引起的,是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的特征性改變當(dāng)前第9頁\共有50頁\編于星期三\4點(diǎn)關(guān)節(jié)表現(xiàn)-畸形左手尺側(cè)偏斜、半脫位,雙手背肌有肌肉萎縮當(dāng)前第10頁\共有50頁\編于星期三\4點(diǎn)關(guān)節(jié)表現(xiàn)-畸形第２,３,４手指關(guān)節(jié)天鵝頸樣畸形,第５紐扣花樣畸形當(dāng)前第11頁\共有50頁\編于星期三\4點(diǎn)關(guān)節(jié)表現(xiàn)-畸形當(dāng)前第12頁\共有50頁\編于星期三\4點(diǎn)

關(guān)節(jié)表現(xiàn)1.4關(guān)節(jié)功能障礙Ⅰ級：能照常進(jìn)行日常生活和各項(xiàng)工作.Ⅱ級：可進(jìn)行一般的日常生活和某種職業(yè)工作，但對參與其它項(xiàng)目活動受限。Ⅲ級：可進(jìn)行一般的日常生活，但參與某種職業(yè)工作或與其它項(xiàng)目活動受限。Ⅳ級：日常生活自理和參與工作的能力均受限。當(dāng)前第13頁\共有50頁\編于星期三\4點(diǎn)關(guān)節(jié)表現(xiàn)1.5關(guān)節(jié)X線檢查對診斷、分期、監(jiān)測病情變化以及療效的判定均有重要意義。Ⅰ期關(guān)節(jié)端骨質(zhì)疏松Ⅱ期關(guān)節(jié)間隙狹窄Ⅲ期出現(xiàn)骨質(zhì)破壞Ⅳ期關(guān)節(jié)半脫位、纖維性或骨性強(qiáng)直當(dāng)前第14頁\共有50頁\編于星期三\4點(diǎn)關(guān)節(jié)表現(xiàn)當(dāng)前第15頁\共有50頁\編于星期三\4點(diǎn)

２關(guān)節(jié)外表現(xiàn)2.1類風(fēng)濕結(jié)節(jié)20～30％的患者出現(xiàn)，主要出現(xiàn)于關(guān)節(jié)隆突部位和受壓部位之皮下，如前臂、肘鷹嘴突附近、枕和跟腱。表明疾病活動。當(dāng)前第16頁\共有50頁\編于星期三\4點(diǎn)類風(fēng)濕結(jié)節(jié)當(dāng)前第17頁\共有50頁\編于星期三\4點(diǎn)２.關(guān)節(jié)外表現(xiàn)2.２血管炎:重癥RA表現(xiàn)之一當(dāng)前第18頁\共有50頁\編于星期三\4點(diǎn)

血管炎當(dāng)前第19頁\共有50頁\編于星期三\4點(diǎn)血管炎當(dāng)前第20頁\共有50頁\編于星期三\4點(diǎn)2.關(guān)節(jié)外表現(xiàn)2.3肺pulmonaryinterstitialfibrosisLargenodulesareseeninthepulmonary當(dāng)前第21頁\共有50頁\編于星期三\4點(diǎn)

２關(guān)節(jié)外表現(xiàn)2.４其它系統(tǒng)如：心、腎、胃腸、神經(jīng)、血液等干燥綜合征約30～40％，口干、眼干不著當(dāng)前第22頁\共有50頁\編于星期三\4點(diǎn)

實(shí)驗(yàn)室檢查血象:輕中度貧血、血小板計(jì)數(shù)偏高,血沉ESR 加快（疾病活動時）C反應(yīng)蛋白：水平升高（疾病活動期），無特異性類風(fēng)濕因子RF＞1:64、抗角蛋白抗體（AKA）、抗核抗體陽性。當(dāng)前第23頁\共有50頁\編于星期三\4點(diǎn)治療

RA病因不明，至今無根治方法和預(yù)防措施。治療目的:控制關(guān)節(jié)炎癥，緩解癥狀保持關(guān)節(jié)功能，防止畸形促進(jìn)關(guān)節(jié)修復(fù)，改善關(guān)節(jié)功能治療原則:早期診斷，早期治療聯(lián)合用藥功能鍛煉，防關(guān)節(jié)強(qiáng)直當(dāng)前第24頁\共有50頁\編于星期三\4點(diǎn)藥物治療

1.改善癥狀抗風(fēng)濕藥（symptommodifyinganti-rheumaticdrugs,SM-ARDs)1.1非甾體抗炎藥(NSAIDs）:一線,最常用。起效快，對癥治療可緩解關(guān)節(jié)疼痛及晨僵等癥狀，但不控制病情進(jìn)展，不能更改病程和預(yù)防關(guān)節(jié)破壞從小劑量開始，只有在一種足量使用1-2w無效才換另一，避免合用。老人選T1/2短的，有潰瘍者用選擇性COX-2抑制劑（美洛西康，塞來西布）機(jī)制：環(huán)氧化酶抑制劑，具有退熱、止痛、抗炎、消腫作用不良反應(yīng)：胃腸反應(yīng)（糜爛、潰瘍、出血穿孔），外周血細(xì)胞減少，出血，腎、肝損害，哮喘等。目前常用：布洛芬、雙氯芬酸、美洛昔康、COX-2選擇抑制劑等。當(dāng)前第25頁\共有50頁\編于星期三\4點(diǎn)1.改善癥狀抗風(fēng)濕藥1.2慢作用抗風(fēng)濕藥（SAARDs）或稱疾病改善藥（DMARD，免疫抑制劑）：

較NSAIDs發(fā)揮作用慢（起效時間長），臨床癥狀的明顯改善大約需1-6個月，故稱SAARDs。有改善、延緩和阻止病情進(jìn)展作用，防止關(guān)節(jié)破壞，故稱DMARD為二線，臨床診斷明確的RA盡早用2合用1。作用機(jī)制較復(fù)雜，通過影響RA的不同病理過程，有控制病情進(jìn)展的可能。當(dāng)前第26頁\共有50頁\編于星期三\4點(diǎn)NSAIDs的作用機(jī)制當(dāng)前第27頁\共有50頁\編于星期三\4點(diǎn)1.2慢作用抗風(fēng)濕藥如抗瘧藥：氯喹，羥氯喹；金制劑；D-青霉胺，硫唑嘌呤，柳氮磺胺吡啶；抗代謝藥:環(huán)磷酰胺/CTX，甲氨蝶呤/MTX（早期,首選,合用基礎(chǔ)藥）免疫抑制劑：環(huán)孢素，來氟米特植物藥：雷公藤多苷片，白芍總苷，對緩解疼痛，晨僵效果好。當(dāng)前第28頁\共有50頁\編于星期三\4點(diǎn)

SAARD的重要作用機(jī)制當(dāng)前第29頁\共有50頁\編于星期三\4點(diǎn)

1.2慢作用抗風(fēng)濕藥

甲氨蝶呤MTX：是治療RA的首選藥物。機(jī)理：抑制二氫葉酸還原酶，影響DNA合成。起效：2～3周用法：每周一次，每次10～15mg。副作用：不大，個別人惡心、過敏當(dāng)前第30頁\共有50頁\編于星期三\4點(diǎn)

1.2慢作用抗風(fēng)濕藥

DMARDs聯(lián)合用藥方案MTX+柳氮磺吡啶MTX+羥氯喹MTX+環(huán)磷酰胺MTX+青霉胺MTX+金諾芬MTX+硫唑嘌呤MTX+植物藥（雷公藤多甙、白芍總苷）如MTX不能耐受,可改用來氟米特或其他DMARDs早期DMARDs聯(lián)合治療是減少致殘的關(guān)鍵當(dāng)前第31頁\共有50頁\編于星期三\4點(diǎn)1.2慢作用抗風(fēng)濕藥生物制劑及展望SAARDs還包括起效迅速的生物制劑，均有抗炎和緩解病情作用。宜與MTX合用。如（1）腫瘤壞死因子抑制劑(TNF-α)：單克隆抗體、可溶性受體融合蛋白（2）白介素（IL-1）受體拮抗劑Note：感染、停藥后反復(fù)展望：干細(xì)胞移植，基因治療當(dāng)前第32頁\共有50頁\編于星期三\4點(diǎn)1.改善癥狀抗風(fēng)濕藥1.3糖皮質(zhì)激素：三線抗炎：迅速減輕關(guān)節(jié)腫痛，不能阻止病情進(jìn)展。適應(yīng)癥（1）改善生活質(zhì)量（小劑量潑尼松每日10-15mg）（2）嚴(yán)重血管炎（3）局部應(yīng)用。（重癥患者，劑量視病情而調(diào)整）橋梁：可作為DMARDs起效前的“橋梁”作用，或療效不滿意時的短期措施。重視副作用：須糾正單用激素的傾向，不做長期用藥當(dāng)前第33頁\共有50頁\編于星期三\4點(diǎn)2.控制疾病的抗風(fēng)濕治療藥(diseasecontrollinganti-rheumatictherapy,DC-ART）能改善RA的病程，其作用為：改善并維持關(guān)節(jié)功能，減輕滑膜炎癥；防止或明顯降低關(guān)節(jié)損傷的進(jìn)展，且至少維持一年。

迄今尚無有效的DC-ART藥物當(dāng)前第34頁\共有50頁\編于星期三\4點(diǎn)

RA常用藥物治療方案金字塔方案下臺階－橋方案鋸齒模式當(dāng)前第35頁\共有50頁\編于星期三\4點(diǎn)金字塔方案（Therapeuticpyramid）RA滑膜炎及關(guān)節(jié)損害主要集中在疾病最初2年內(nèi)發(fā)生，此方案不僅不能治愈疾病，反而延誤治療時機(jī)當(dāng)前第36頁\共有50頁\編于星期三\4點(diǎn)下臺階－橋方案當(dāng)前第37頁\共有50頁\編于星期三\4點(diǎn)鋸齒模式當(dāng)前第38頁\共有50頁\編于星期三\4點(diǎn)二藤風(fēng)濕藥酒本品由雷公藤、雞血藤、白芍、甘草、衛(wèi)矛等組成。具有解熱鎮(zhèn)痛.抗炎、抗風(fēng)濕，抑制細(xì)胞免疫和體液免疫作用.用于RA、強(qiáng)直性脊柱炎、干燥綜合癥、Still病、白塞氏綜合癥、系統(tǒng)紅斑狼瘡等.當(dāng)前第39頁\共有50頁\編于星期三\4點(diǎn)

二藤風(fēng)濕藥酒當(dāng)前第40頁\共有50頁\編于星期三\4點(diǎn)當(dāng)前第41頁\共有50頁\編于星期三\4點(diǎn)二藤風(fēng)濕藥酒當(dāng)前第42頁\共有50頁\編于星期三\4點(diǎn)二藤風(fēng)濕藥酒當(dāng)前第43頁\共有50頁\編于星期三\4點(diǎn)二藤風(fēng)濕藥酒當(dāng)前第44頁\共有50頁\編于星期三\4點(diǎn)益賽普通用名：注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白商品名：益賽普文名：RecombinantHumanTumorNecrosisFactor-αReceptorⅡ:IgGFcFusionProteinforInjection主要成份：每瓶含重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白（rhTNFR:Fc）12.5毫克或25毫克，甘露醇40毫克，蔗糖10毫克，三羥甲基氨基甲烷1.2毫克。用1毫升滅菌注射用水溶解。當(dāng)前第45頁\共有50頁\編于星期三\4點(diǎn)

藥理作用【藥理毒理】TNF是RA病理過程中的一個主要炎性介質(zhì)，其參與調(diào)控的炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致關(guān)節(jié)的病理改變。益賽普能競爭性地與血中腫瘤壞死因子(TNF)－α結(jié)合，阻斷它和細(xì)胞表面TNF受體結(jié)合，降低其活性。急毒結(jié)果：給予小鼠靜脈注射160mg/kg的益賽普，未見毒性反應(yīng)；給予猴4周的長毒試驗(yàn)結(jié)果顯示，15mg/kg劑量的益賽普，無明顯毒性反應(yīng)。當(dāng)前第46頁\共有50頁\編于星期三\4點(diǎn)

益賽普【性狀】白色凍干粉針劑，加水溶解后溶液為無色或微帶黃色的澄清、透明液體【規(guī)格】12.5mg/瓶、25mg/瓶?！居梅ㄓ昧俊砍扇送扑]劑量為每次25mg，皮下注射，每周二次。注射前用1毫升注射用水溶解，溶解后可冷藏72h。當(dāng)前第47頁\共有50頁\編于星期三\4點(diǎn)適用癥和不良反應(yīng)【適應(yīng)癥】1.中度及重度活動