盤點肺癌研究進展

晚期NSCLC的治療：我們走過的路*中國未批準1970198019902000中位生存(月)12+~6~2-4BSC鉑類單藥化療雙藥聯(lián)合化療靶向治療化療+靶向治療卡鉑*

1989厄洛替尼培美曲塞2004泰索帝二線1999紫杉醇吉西他濱1998長春瑞濱

1994泰索帝一線2003吉非替尼

2003一線二線三線未批準順鉑*

1978~8-102011貝伐單抗*2006當前第1頁\共有73頁\編于星期四\5點2012亮點201120122010肺癌治療領域當前第2頁\共有73頁\編于星期四\5點早期診斷：一項系統(tǒng)性回顧

肺癌低劑量CT篩查的利與弊期望回答的四個問題LDCT對發(fā)生肺癌危險度升高患者篩查的潛在利益是什么？LDCT對發(fā)生肺癌危險度升高患者篩查的可能危害是什么？哪組患者最可能獲益于篩查或最不可能獲益于篩查？在什么情況下，篩查可能是有效的？BachPB,etal.JAMA2012，307(22)：2418-2429.591次引用文獻8

RCTs13

隊列研究滿足入組條件LDCT=低劑量CT早期診斷當前第3頁\共有73頁\編于星期四\5點主要入組條件任何一項使用LDCT作為干預組篩查肺癌的RCT或LDCT的非對照隊列研究，報告了至少1項以下的結果肺癌特異性死亡或全因死亡*淋巴結檢測率**額外影像學檢查的發(fā)生率，侵襲性診斷方法**疑似肺癌評估的并發(fā)癥**戒煙或復吸的發(fā)生率**BachPB,etal.JAMA2012，307(22)：2418-2429.*僅RCT數(shù)據**來自RCT和隊列研究的數(shù)據LDCT=低劑量CT當前第4頁\共有73頁\編于星期四\5點結果：LDCT篩查的潛在獲益BachPB,etal.JAMA2012;307(22):2418-2429.當前第5頁\共有73頁\編于星期四\5點結果：LDCT篩查的潛在獲益BachPB,etal.JAMA2012;307(22):2418-2429.ARR=絕對風險降低RR=0.80;95%CI=0.73-0.93;P=0.004事件數(shù)每十萬人年ARR0.33%當前第6頁\共有73頁\編于星期四\5點NLST研究結果：低劑量CT提高陽性篩查率NLST.NEnglJMed2011;365:395-409.全美33個中心、53454例高危人群患者(%)當前第7頁\共有73頁\編于星期四\5點NLST研究結果：低劑量CT組肺癌發(fā)生率

顯著高于常規(guī)影像學組全美33個中心、53454例高危人群低劑量CT組肺癌發(fā)病率高于常規(guī)影像組發(fā)病率：645vs.572(每10萬患者年)；發(fā)病數(shù)：1060例

vs.941例NLST.NEnglJMed2011;365:395-409.RR=1.1395%CI=1.03-1.23110010009008007006005004003002001000012345678時間(年)累積肺癌發(fā)病數(shù)低劑量CT常規(guī)影像當前第8頁\共有73頁\編于星期四\5點NLST研究結果：低劑量CT組較常規(guī)影像組

顯著降低肺癌相關死亡風險全美33個中心、53454例高危人群低劑量CT組肺癌相關死亡風險較常規(guī)影像組顯著降低20%(P=0.004)死亡率：247vs.309(每10萬患者)；死亡數(shù)：356

vs.443NLST.NEnglJMed2011;365:395-409.5004003002001000012345678時間(年)累積肺癌死亡事件低劑量CT常規(guī)影像當前第9頁\共有73頁\編于星期四\5點NLST研究結果：低劑量CT組較常規(guī)影像組

顯著降低全因*死亡風險全美33個中心、53454例高危人群全因死亡事件數(shù)全因死亡風險顯著降低6.7%(P=0.02)NLST.NEnglJMed2011;365:395-409.*全因：任何原因引起的死亡當前第10頁\共有73頁\編于星期四\5點結論：可能獲益的患者肺癌篩查的價值更可能在于肺癌危險度，而非競爭性死因10年內發(fā)生肺癌的平均危險度為~10%估計中位年齡62歲，吸煙~50包年沒有證據基礎支持提煉篩查的選擇標準尚未研究LDCT結合其他已知危險因素的作用BachPB,etal.JAMA2012;307(22):2418-2429.當前第11頁\共有73頁\編于星期四\5點肺癌篩查：NCCN推薦當前第12頁\共有73頁\編于星期四\5點肺癌篩查：NCCN推薦當前第13頁\共有73頁\編于星期四\5點肺癌篩查：NCCN推薦當前第14頁\共有73頁\編于星期四\5點已切除淋巴結陰性NSCLC中

檢查的淋巴結數(shù)目對預后的影響研究方法1998-2002年SEER數(shù)據的回顧性分析，生存更新至2008年初始原發(fā)pN0NSCLC，接受1個淋巴結檢查假設：極少的淋巴結檢查會遺漏淋巴結轉移，增加淋巴結檢查數(shù)能改善生存研究結果8137例患者滿足入組標準并接受評估中位檢查6個淋巴結接受全肺切除與肺葉切除患者所檢查的淋巴結數(shù)多于亞肺葉切除患者淋巴結檢查數(shù)越多，OS與LCSS越長獲益峰值出現(xiàn)在檢查8個淋巴結時縱隔淋巴結檢查數(shù)也與OS和LCSS的延長顯著相關(P<0.05)OgbataOU,etal.2012ASCOAbstract7025.早期NSCLC進展當前第15頁\共有73頁\編于星期四\5點輔助厄洛替尼治療已切除的EGFR突變陽性

NSCLC的多中心II期研究

(SELECT)：研究設計NealJW,etal.2012ASCOAbstract7010.EGFR基因突變陽性可手術切除IA-IIIA期NSCLC＜6-9月常規(guī)輔助化療+/-放療N=36,可擴大入組至100厄洛替尼150mg/天2年前3年每6個月復查CT第4、5年每年復查一次當前第16頁\共有73頁\編于星期四\5點患者特征患者(n=36)百分比性別：男性女性92725%75%中位年齡(歲)63范圍，43-82吸煙狀況不吸煙

<=10包年

>10包年2061056%17%28%種族(%)

非亞裔3289%

亞裔411%JoelW.Neal,etal.2012ASCOAbstract7010.分期53%19%突變比例當前第17頁\共有73頁\編于星期四\5點研究結果：DFS和OS0123400.20.40.60.81.0DFS時間(年)DFSN=362年DFS：94%

(79.5-98.5%)

中位隨訪2.5年0123400.20.40.60.81.0OS時間(年)OSN=36中位OS未達到結論：厄洛替尼輔助治療EGFR突變的NSCLC患者可行NealJW,etal.2012ASCOAbstract7010.當前第18頁\共有73頁\編于星期四\5點根據BRCA1mRNA表達水平對已切除的II-IIIA期

NSCLC西班牙患者進行個體化輔助化療

(SCAT)研究結果全組低表達中表達高表達P中位TTP(月)22.920.356.551.90.31中位OS(月)63.655未達到未達到0.58SanchezJM,etal.2012ASCOAbstract7011.結論：對于N1-N2患者，根據BRCA1表達水平選擇個體化輔助化療是可行的，能延長復發(fā)和生存期完全切除的病理學淋巴結侵犯(N1,N2)的NSCLC(N=83)BRCA1低表達BRCA1中表達BRCA1高表達吉西他濱+順鉑多西他賽+順鉑多西他賽主要終點OS53%33.7%13.3%基線特征：男性83%；全肺切除23%；肺葉或雙側肺葉切除77%；大部分腺癌為BRCA1低表達71.6%當前第19頁\共有73頁\編于星期四\5點局部晚期NSCLC同步放化療后鞏固化療

能否帶來獲益？一項文獻的匯總分析YamamotoS,etal.2012ASCOAbstract7000.結論：本匯總分析未能證明鞏固化療對局部晚期NSCLC的顯著生存獲益HR(95%CI)鞏固化療更好無鞏固化療更好10.52HR(95%CI)P階段地區(qū)臨床研究總計0.98(0.84-1.13)0.7571995-20002001-20052006-2011亞洲非亞洲II期III期1.15(0.82-1.60)0.4280.96(0.72-1.29)0.7910.91(0.68-1.22)0.5430.84(0.68-1.04)0.1051.01(0.83-1.24)0.8911.03(0.84-1.26)0.8020.94(0.77-1.16)0.566局晚期進展當前第20頁\共有73頁\編于星期四\5點口服長春瑞濱與順鉑聯(lián)合同步

放療后口服長春瑞濱順鉑的III期研究(GILT)HuberRM,etal.2012ASCOAbstract7001.結論：長春瑞濱聯(lián)合順鉑鞏固治療在未經選擇患者中，無顯著生存獲益PFSOSPFS00.20.00.40.60.81.0204060CT+BSC(n=96)：中位6.4個月BSC(n=105)：中位5.5個月OS00.20.00.40.60.81.0204060時間(月)時間(月)CT+BSC(n=96)：中位20.8個月BSC(n=105)：中位18.5個月P=0.63P=0.87 當前第21頁\共有73頁\編于星期四\5點比較培美曲塞聯(lián)合卡鉑或順鉑同步放療并以

培美曲塞鞏固治療預后較好的不可切除IIIA/B期NSCLC卡鉑組(n=46)順鉑組(n=52)2年OS(%)(主要終點)45.257.6*中位OS(月)18.727.0中位TTP(月)8.813.1**ORR(%)52.246.2CR(%)6.53.8PR(%)45.742.3ChoyH,etal.2012ASCOAbstract7002.*P=0.270;**P=0.057結論：培美曲塞聯(lián)合順鉑的OS與TTP有優(yōu)勢，兩種同步放化療方案的耐受性都較好當前第22頁\共有73頁\編于星期四\5點2012NCCN：聯(lián)合放療的化療方案當前第23頁\共有73頁\編于星期四\5點與培美聯(lián)合鉑類類似的早期研究：SWOG9019中位隨訪52個月N=501年OS(%)582年OS(%)333年OS(%)175年OS(%)15T4N0/1(n=18)17T4N2(n=12)13N3(n=20)15中位OS(月)15T4N0/1,T4N2,N3IIIB期NSCLC2周期順鉑+依托泊苷+每日一次胸部放療(45Gy)完成61Gy放療+2周期順鉑+依托泊苷中位隨訪52個月N=504級中性粒細胞減少(%)323/4級食管炎/咽炎(%)12/83/4級呼吸道感染(%)12/63-4級貧血(%)283級乏力/虛弱(%)123級脫水(%)4AlbainKS,etal.JClinOncol2002;20:3454-3460.培美曲塞+順鉑57.6%培美曲塞+卡鉑45.2%培美曲塞+順鉑27.0月培美曲塞+卡鉑18.7月當前第24頁\共有73頁\編于星期四\5點比較標準胸部放療每日低劑量卡鉑治療老年

局部晚期NSCLC的III期研究(JCOG0301)RT(n=100)RT+低劑量卡鉑(n=100)P中位OS(月)16.522.40.00332年OS(%)14.334.6中位PFS(月)6.98.90.003ORR(%)44.954.60.201OkamotoH,etal.2012ASCOAbstract7017.結論：使用卡鉑的同步放化療是老年局部晚期NSCLC的標準治療當前第25頁\共有73頁\編于星期四\5點MAGE-A3癌癥免疫治療聯(lián)合或不聯(lián)合序貫

或同步化療治療已切除的IB-III期NSCLC患者抗MAGE-A3體液與細胞免疫反應順鉑+長春瑞濱+MAGE-A3CI順鉑+長春瑞濱MAGE-A3CIMAGE-A3血清陽性4劑后15/1515/1512/128劑后15/1513/139/9CD4反應*4/114/152/8CD8反應*1/111/150/8結論：本項I/II期研究提示MAGE-A3CI耐受性良好，無論是否聯(lián)合化療，或聯(lián)合化療的方式如何，4次給藥后所有患者都被誘導出MAGE-A3特異性抗體，無論是否聯(lián)合化療，或聯(lián)合化療的方式如何，約25%的患者出現(xiàn)了CD4反應PujolJL,etal.2012ASCOAbstract7013.當前第26頁\共有73頁\編于星期四\5點一項順鉑/依托泊苷/放療后鞏固多西他賽聯(lián)合

貝伐珠單抗治療不可手術III期NSCLC(S0533)不可切除的III期NSCLCPS0-1足夠器官功能順鉑50mg/m2d1,8依托泊苷50mg/m2d1-52個周期+同步放療(64.8Gy,1.8Gy/fx×36)多西他賽75mg/m2貝伐珠單抗15mg/kg3個周期(n=29)*如果安全性得到建立多西他賽75mg/m2貝伐珠單抗15mg/kgd15,36,57(q2w)多西他賽75mg/m2貝伐珠單抗15mg/kgq1,22,43(q3w)第一組第二組第三組放化療期間3/4級毒性N=26中性粒細胞減少10血小板減少2貧血2發(fā)熱性中性粒細胞減少3食管炎2肺炎1鞏固治療的不良事件N=21高危組3級肺炎2

致死性出血2結論：貝伐珠單抗無法與III期放化療成功結合，尤其對于高?；颊遅ozniakAJ,etal.2012ASCOAbstract7018.當前第27頁\共有73頁\編于星期四\5點主要終點指標：PFS次要終點指標ORR、DCR緩解持續(xù)時間腫瘤縮小OS安全性等阿法替尼vs.培美曲塞聯(lián)合順鉑一線治療

EGFR突變的晚期腺癌LUX-Lung3:研究設計JamesChih-HsinYang,etal.ASCO2012，LBA7500Afatinib40mg/dayPemetrexed+CDDP500mg/m2+75mg/m2q21×6cycles21StageIIIB(濕性)/IVNSCLCadenocarcinomaEGFRMutationschemo-naiveECOGPS0–1 (n=345)R分層因素

EGFR突變類型：Del19/L858R/其他種族：亞裔/非亞裔晚期進展一線研究當前第28頁\共有73頁\編于星期四\5點主要終點指標PFSYangJC,etal.ASCO2012AbstractLBA7500.0.00.20.40.60.81.00612182427211593PFSHR=0.5895%CI=0.43-0.78P=0.0004阿法替尼(n=230)：中位11.1個月順鉑/培美曲塞(n=115)：中位6.9個月時間(月)結論：一線阿法替尼治療較化療顯著延長中位PFS與12個月時的PFS率當前第29頁\共有73頁\編于星期四\5點LUX-Lung3：腫瘤緩解情況所有患者常見突變類型(Del19/L858R)P<0.001P<0.001(%)P<0.001P<0.001(%)中位緩解持續(xù)時間：11.1

vs.5.5個月(所有患者；獨立評估)YangCH,etal.2012ASCOAbstractLBA7500.當前第30頁\共有73頁\編于星期四\5點LUX-Lung3：生活質量(EROTCQLQC-30)1050-53.283.523.134.834.500.853.241.18治療差異總體健康狀態(tài)/QOL

總體健康

生活質量機體功能角色功能情感功能認知功能社會功能阿法替尼更好順鉑/培美曲塞更好YangCH,etal.2012ASCOAbstractLBA7500.當前第31頁\共有73頁\編于星期四\5點LUX-Lung3：常見不良事件發(fā)生率阿法替尼(n=229)(%)順鉑/培美曲塞(n=111)(%)所有級別3級4級所有級別3級4級腹瀉95.214.40.015.30.00.0皮疹/粉刺89.116.20.06.30.00.0口炎/黏膜炎72.18.30.415.30.90.0甲溝炎56.811.40.00.00.00.0皮膚干燥29.30.40.01.80.00.0惡心17.90.90.065.83.60.0食欲減退20.53.10.053.22.70.0疲勞17.51.30.046.812.60.0嘔吐17.03.10.042.32.70.0中性粒細胞減少0.90.40.031.515.32.7貧血3.10.40.027.94.51.8YangCH,etal.2012ASCOAbstractLBA7500.當前第32頁\共有73頁\編于星期四\5點LUX-Lung3：結論LUX-Lung3是迄今規(guī)模最大的以培美曲塞聯(lián)合順鉑為對照組治療EGFR突變肺癌的全球前瞻性研究LUX-Lung3達到主要終點PFS(獨立評估)總體研究人群中，阿法替尼較化療顯著延長PFS，降低42%的進展風險常見突變患者人群中，阿法替尼較化療顯著延長PFS，降低53%的進展風險相關亞組中都觀察到一致的療效阿法替尼較化療提高緩解率與疾病控制率安全性資料與既往阿法替尼研究一致最常見不良事件為腹瀉與皮疹，容易管理，并且中斷率較低阿法替尼一線治療EGFR突變的肺腺癌患者顯著延長PFS，延緩肺癌相關癥狀惡化并提高生活質量YangCH,etal.2012ASCOAbstractLBA7500.總生存（OS）結果還有待進一步觀察

當前第33頁\共有73頁\編于星期四\5點Dacomitinib*治療EGFR突變肺癌-100-90-80-70-60-50-40-30-20-1001020PRExon19Exon20自基線的改變(%)N=46KrisMG,etal.2012ASCOAbstract7530.結論：Dacomitinib一線治療EGFR19或21外顯子突變的肺癌患者部分緩解率達74%，初步的1年PFS率達77%，值得進一步研究

*PF-00299804，不可逆的EGFR/HER2/HER4抑制劑一線研究當前第34頁\共有73頁\編于星期四\5點吉西他濱/鉑類一線治療期間聯(lián)合厄洛替尼對照安慰劑治療晚期NSCLC的III期研究FASTACTII:研究設計Gemcitabine1,250mg/m2(d1,8);cisplatin75mg/m2ORcarboplatin5×AUC(d1)erlotinib150mg/day(d15–28)安慰劑厄洛替尼150mg/day既往未經治療的IIIB/IV期NSCLC(n=451)R11PD吉西他濱+順鉑/卡鉑6個周期+安慰劑吉西他濱+順鉑/卡鉑6個周期+厄洛替尼PD分層因素：分期、組織學、吸煙狀態(tài)、化療方案治療治療后篩查研究后主要終點：PFS(獨立審查委員會評估)次要終點：ORR、OS、生活質量、安全性

、生物標記物分析TonyMok,etal.ASCO2012，Abstract7519.

一線研究當前第35頁\共有73頁\編于星期四\5點主要終點PFS(2012ASCO)結論：FASTACT-2研究證明一線含鉑兩藥化療期間結合厄洛替尼治療較單純化療顯著延長晚期NSCLC患者的PFSKimES,etal.2012ASCOAbstract7502.1.00.80.60.40.200481216202428時間(月)PFS厄洛替尼(n=226)：中位7.6個月安慰劑(n=223)：中位6.0個月HR=0.5795%CI=0.46-0.70P<0.0001研究者評估時間(月)PFS厄洛替尼(n=226)：中位10.0個月安慰劑(n=223)：中位7.4個月HR=0.5895%CI=0.46-0.72P<0.00011.00.80.60.40.200481216202428獨立評審評估當前第36頁\共有73頁\編于星期四\5點FASTACT-II：主要終點–PFS(2012/6/22更新)MokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.0024681012141618202224262830323436380.20.40.60.81.0時間(月)PFS6.07.6GC-E(n=226)GC-P(n=225)HR=0.5795%CI=0.47-0.69P<0.0001當前第37頁\共有73頁\編于星期四\5點FASTACT-II：OS(2012/6/22更新)MokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.0024681012141618202224262830323436380.20.40.60.81.015.218.3GC-E(n=226)GC-P(n=225)HR=0.7995%CI=0.64-0.99P=0.0420OS時間(月)當前第38頁\共有73頁\編于星期四\5點FASTACT-II：EGFR突變狀態(tài)全組檢測EGFR突變的患者MokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.全組檢測EGFR突變的患者厄洛替尼(n=49)安慰劑(n=48)厄洛替尼(n=69)安慰劑(n=67)1例T790M(接受安慰劑)；1例S768I(接受安慰劑)；6例外顯子20突變(2例接受厄洛替尼，4例接受安慰劑)當前第39頁\共有73頁\編于星期四\5點FASTACT-II：全組與EGFR突變亞組基線特征MokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.全組(n=451)EGFR突變型(n=97)EGFR野生型(n=136)GC+E(n=226)GC+P(n=225)GC+E(n=49)GC+P(n=48)GC+E(n=69)GC+P(n=67)性別(%)

男性586243485976

女性423857524124疾病分期(%)IIIB911241612IV918998968488ECOGPS(%)02626272630251747473747075吸煙狀態(tài)(%)

正292916153239

曾222312172530

不504871694331組織學(%)

腺癌777592927067

非腺癌2325883033當前第40頁\共有73頁\編于星期四\5點FASTACT-II：EGFR突變亞組的PFS與OSMokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.HR=0.25(0.16-0.39)P<0.0001RR:83.7%vs14.6%HR=0.48(0.27-0.84)P=0.00921.00.80.60.40.2008162432時間(月)PFSGC-E(n=49)GC-P(n=48)6.916.81.00.80.60.40.2004163436時間(月)GC-E(n=49)GC-P(n=48)20.631.43281220382820124OSPFSOS當前第41頁\共有73頁\編于星期四\5點FASTACT-II：厄洛替尼作為后續(xù)治療MokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.二線二線全組GC-E(n=226)GC-P(n=225)任何4882TKIs479

厄洛替尼<177抗代謝類201紫杉類192鉑類100EGFRMut+(n=49)(n=48)任何4785TKIs685

厄洛替尼283抗代謝類182紫杉類180鉑類80注：由于患者可免費得到厄洛替尼，GC-P組交叉入組率很高當前第42頁\共有73頁\編于星期四\5點FASTACT-II：結果匯總生物標志物分析PFSHR(95%CI)中位PFS[GC-EvsGC-P](月)P值EGFRMT(n

=

97)0.21(0.12–0.35)15.6vs6.9<0.0001EGFRWT(n

=

136)0.95(0.67–1.34)7.1vs5.90.7511KRASMT(n

=

21)0.63(0.25–1.58)6.0vs4.50.3169KRASWT(n

=

202)0.51(0.37–0.70)8.0vs6.8<0.0001EGFRWT&KRASMT(n

=

21)0.63(0.25–1.58)6.0vs4.50.3169EGFRWT&KRASWT(n

=

109)1.01(0.68–1.49)6.6vs6.50.9609ERCC1IHC+(n

=

70)0.51(0.30–0.85)9.0vs5.40.0091ERCC1IHC–(n

=

71)0.65(0.39–1.08)7.6vs7.20.0931EGFRWT&ERCC1IHC+(n

=

37)0.55(0.27–1.12)7.6vs4.60.0941EGFRWT&ERCC1IHC–(n

=

38)1.10(0.56–2.18)7.3vs7.20.7751EGFRFISH+(n

=

34)0.26(0.11–0.64)12.9vs5.90.0017EGFRFISH–(n

=

48)0.67(0.37–1.22)7.5vs6.00.1880EGFRWT&EGFRFISH+(n

=

11)0.69(0.18–2.68)7.8vs7.60.5865EGFRWT&EGFRFISH–(n

=

31)0.90(0.42–1.92)7.0vs5.70.7795EGFRIHC+(n

=

76)0.51(0.31–0.86)8.1vs6.00.0091EGFRIHC–(n

=

37)0.40(0.18–0.88)10.2vs6.70.0179EGFRWT&EGFRIHC+(n

=

38)0.83(0.42–1.63)7.4vs5.80.5842EGFRWT&EGFRIHC–(n

=

22)0.48(0.18–1.29)7.8vs7.20.1305MokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.當前第43頁\共有73頁\編于星期四\5點FASTACT-II：研究結論正如預期，一線化療與厄洛替尼交替治療的PFS獲益在EGFR突變亞組中最為顯著ERCC1IHC陽性亞組與EGFR野生型亞組中，一線化療與厄洛替尼交替治療也有PFS獲益MokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.當前第44頁\共有73頁\編于星期四\5點培美曲塞聯(lián)合順鉑誘導治療后

培美曲塞維持治療的III期研究(PARAMOUNT)Paz-AresL,etal.2012ASCOAbstractLBA7507.1.00.80.60.40.20.0061218243036培美曲塞(n=359)：中位16.9個月安慰劑(n-180)：中位14.0個月OS時間(月)HR=0.7895%CI=0.64-0.96P=0.0191自誘導治療起的最終OS結論：最終結果顯示培美曲塞繼續(xù)維持治療較安慰劑顯著延長生存維持研究當前第45頁\共有73頁\編于星期四\5點多西他賽或培美曲塞聯(lián)合或不聯(lián)合西妥昔單抗治療含鉑化療后復發(fā)或進展NSCLC的III期研究（SELECT）：研究設計多中心、隨機、開放、III期研究主要終點：PFS(獨立評審)次要終點：OS、ORR、DCR、緩解持續(xù)時間、癥狀緩解率、至癥狀改善時間、安全性分層因素：中心、KPS(80-100vs.60-70)、末次鉑類給藥至進展/復發(fā)時間(90vs.>90天)培美曲塞500mg/m2或多西他賽75mg/m2d1+西妥昔單抗起始400mg/m2后250mg/m2/w培美曲塞500mg/m2或多西他賽75mg/m2d11次含鉑化療失敗的復發(fā)或進展性晚期NSCLC(N=938)RKimES,etal.2012ASCOAbstract7502.培美曲塞組(n=605)；多西他賽組(n=333)化療每周期3周方案，最多6個周期二線研究當前第46頁\共有73頁\編于星期四\5點SELECT結果：研究者評估的PFS和OS(培美曲塞/多西他賽)西妥昔單抗+化療(n=468)：中位6.74個月化療(n=470)：中位7.85個月1.00.80.60.40.20.00122436486072時間(月)OSHR=1.050595%CI=0.9172-1.2032P=0.4746OS西妥昔單抗+化療(n=468)：中位2.79個月化療(n=470)：中位2.27個月時間(月)1.00.80.60.40.20.00122436486072PFSHR=0.933095%CI=0.8180-1.0642P=0.3051PFSKimES,etal.2012ASCOAbstract7502.當前第47頁\共有73頁\編于星期四\5點SELECT：PFS/OS與組織學類型/EGFR亞組

(培美曲塞/多西他賽)EGFR陽性OS(N=618)EGFR陽性PFS(N=618)EGFR不可檢測OS(N=75)EGFR不可檢測PFS(N=75)鱗癌OS(N=239)鱗癌PFS(N=239)非鱗癌OS(N=699)非鱗癌PFS(N=699)所有患者OS(N=938)所有患者PFS(N=938)HR(95%CI)化療+西妥昔單抗更好化療更好0.250.51241.140.961.261.701.190.911.010.941.050.93HRKimES,etal.2012ASCOAbstract7502.當前第48頁\共有73頁\編于星期四\5點SELECT：PFS(獨立評審評估)時間(月)培美曲塞(n=304)：中位2.76個月培美曲塞+西妥昔單抗(n=301)：中位2.89個月PFSHR=1.025495%CI=0.8699-1.2087P=0.75600.00.20.40.60.81.00122436486072KimES,etal.2012ASCOAbstract7502.當前第49頁\共有73頁\編于星期四\5點SELECT：OS(獨立評審評估)0.00.20.40.60.81.00122436486072時間(月)OS培美曲塞(n=304)：中位7.79個月培美曲塞+西妥昔單抗(n=301)：中位6.93個月HR=1.014895%CI=0.8568-1.2020P=0.8636KimES,etal.2012ASCOAbstract7502.當前第50頁\共有73頁\編于星期四\5點SELECT：最佳腫瘤緩解情況(獨立評審評估)培美曲塞+西妥昔單抗(n=301)培美曲塞(n=304)P值ORR(%)6.64.30.2000CR(%)0.00.0NAPR(%)6.64.30.2000DCR(%)52.248.00.3097KimES,etal.2012ASCOAbstract7502.當前第51頁\共有73頁\編于星期四\5點SELECT：基線EGFR狀態(tài)培美曲塞+西妥昔單抗(n=301)培美曲塞(n=304)P值EGFP結果0.3774

無法檢測(%)7.010.5+1(%)12.011.5+2(%)15.317.4+3(%)39.235.5

未知*(%)26.625.0*無法得到或無法分析組織KimES,etal.2012ASCOAbstract7502.當前第52頁\共有73頁\編于星期四\5點SELECT：EGFR陽性與PFS(獨立評審評估)0.00.20.40.60.81.00122436486072時間(月)培美曲塞(n=196)：中位2.99個月培美曲塞+西妥昔單抗(n=200)：中位3.02個月PFSHR=1.016595%CI=0.8307-1.2438P=0.8644KimES,etal.2012ASCOAbstract7502.當前第53頁\共有73頁\編于星期四\5點SELECT：EGFR不可檢測與PFS(獨立評審評估)KimES,etal.2012ASCOAbstract7502.0.00.20.40.60.81.00122436486072時間(月)培美曲塞(n=32)：中位2.99個月培美曲塞+西妥昔單抗(n=21)：中位1.48個月PFSHR=1.137795%CI=0.6325-2.0464P=0.6600當前第54頁\共有73頁\編于星期四\5點SELECT：3/4/5級不良事件毒性培美曲塞+西妥昔單抗(n=292)培美曲塞(n=289)P貧血(%)6.85.20.4862背痛(%)5.11.70.0380脫水(%)5.12.40.1265呼吸困難(%)11.012.10.6980疲勞(%)11.38.00.2059全身肌肉無力(%)5.55.21.0000肺部感染(%)6.86.91.0000中性白細胞數(shù)減少(%)9.69.00.8866皮疹痤瘡(%)10.60.0<0.0001栓塞事件(%)5.82.80.1003KimES,etal.2012ASCOAbstract7502.當前第55頁\共有73頁\編于星期四\5點SELECT：研究結論在培美曲塞基礎上增加西妥昔單抗未能改善既往含鉑治療復發(fā)或進展NSCLC患者的PFS或OS對組織學或EGFR染色強度進行分析后也沒有發(fā)現(xiàn)培美曲塞基礎上增加西妥昔單抗能提高療效西妥昔單抗組不良事件/嚴重不良事件更多，然而，與現(xiàn)有數(shù)據一致，沒有發(fā)現(xiàn)新的不良事件計劃開展H-評分分析KimES,etal.2012ASCOAbstract7502.當前第56頁\共有73頁\編于星期四\5點患者分層未經化療IIIBvsIV期ECOGPS(0or1vs2)不吸煙/曾吸煙/吸煙地域PDDuringChemo(n=424)多西他賽或培美曲塞(n=221)特羅凱(n=203)150mg/day首要終點OS次要終點OS（EGFRIHC狀態(tài)）PFS（所有患者和EGFRIHC狀態(tài)）ORR,TTP,安全性,PK/PD分子學狀態(tài)厄洛替尼二線與標準化療對照的III期臨床研究:TITAN無PDSATURN留取腫瘤樣本四周期標準含鉑一線治療(n=2,590)1:1開放LancetOncol2012;13:300-08二線研究當前第57頁\共有73頁\編于星期四\5點TITAN研究:主要終點-OS1.00.80.60.40.20 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51Noatrisk特羅凱 203 120 76 52 38 29 22 18 15 10 8 8 5 4 3 3 2 0化療 221 144 89 63 40 22 20 14 9 7 7 6 4 3 2 2 0 0特羅凱(n=203)化療(n=221)5.35.5HR=0.96(0.78–1.19)Log-rankp=0.7299時間(月)OS概率LancetOncol2012;13:300-08當前第58頁\共有73頁\編于星期四\5點DacomitinibVSErlotinib二、三線治療晚期NSCLC的II期臨床研究主要終點：PFSDacomitinib45mg/dayErlotinib150mg/day11之前接受過1-2個化療方案ECOGPS0–2 (n=188)R二、三線研究JClinOncol.2012Sep20;30(27):3337-44當前第59頁\共有73頁\編于星期四\5點研究結果DacomitinibErlotinibP總體中位PFS(月)2.861.910.012KRAS野生型PFS(月)3.711.910.006KRAS野生型/EGFR野生型PFS(月)2.211.840.043總體中位OS(月)9.537.440.205兩組中相關AE引起的治療終止很少見常見不良反應為1-2級皮膚和胃腸反應，Dacomitinib組更多見JClinOncol.2012Sep20;30(27):3337-44結論：Dacomitinib二、三線治療較厄洛替尼顯著延長患者的PFS，尤其是KRAS野生型或KRAS/EGFR野生型和EGFR突變型患者當前第60頁\共有73頁\編于星期四\5點比較克唑替尼與化療二、三線治療ALK陽性晚期NSCLC

(PROFILE1007)0204060801000510152025時間(月)PFS(%)克唑替尼(n=173)：中位7.7個月培美曲塞/多西他賽(n=174)：中位3.0個月HR=0.4995%CI=0.37-0.64P<0.001結論：克唑替尼二、三線治療較化療顯著延長ALK陽性患者的PFSShawAT,etal.2012ESMOAbstactLBA1.二、三線研究當前第61頁\共有73頁\編于星期四\5點首個治療常見NSCLC亞型(KRAS突變型)的

靶向藥物被發(fā)現(xiàn)(Selumetinib,SEL,AZD6244)Selumetinib(AZD6244)：KRAS信號傳導通路下游的MEK1/2強抑制劑主要終點：OS次要終點：PFS、ORR、緩解持續(xù)時間、腫瘤變化、6個月無進展率、安全性與耐受性JannePA,etal.2012ASCOAbstract7503.排除癥狀性腦轉移患者多西他賽75mg/m2q21d+SEL75mgbid多西他賽75mg/m2q21d+安慰劑bidIIIB/IV期NSCLC確認為KRAS突變型一線治療失敗WHOPS0-1N=87R研究設計二線研究當前第62頁\共有73頁\編于星期四\5點治療情況SEL+多西他賽

(n=43)安慰劑+多西他賽(n=40)SEL周期數(shù)：中位(范圍)5(1-9)4(1-12)SEL/安慰劑治療天數(shù)：中位(范圍)117(7-435)68(7-463)患者(%)多西他賽治療周期數(shù)JannePA,etal.2012ASCOAbstract7503.當前第63頁\共有73頁\編于星期四\5點研究結果：OS0.00.20.40.60.81.00100200300400500600時間(天)安慰劑+多西他賽(n=40)：中位5.2個月SEL+多西他賽(n=43)：中位9.4個月OSHR=0.8095%CI=0.56-1.14P=0.2069JannePA,etal.2012ASCOAbstract7503.當前第64頁\共有73頁\編于星期四\5點研究結果：PFS時間(天)SEL+多西他賽(n=43)：中位5.3個月安慰劑+多西他賽(n=40)：中位2.1個月PFSHR=0.5895%CI=0.42-0.79P=0.013801002003004000.00.20.40.60.81.0JannePA,etal.2012ASCOAbstract7503.當前第65頁\共有73頁\編于星期四\5點研究結果：腫瘤緩解情況12周時，Selumetinib聯(lián)合多西他賽組與安慰劑聯(lián)合多西他賽組腫瘤大小變化的差異為-26.0%(P=0.004)最佳客觀緩解(RECIST1.0)，(%)SEL+多西他賽

(n=44)安慰劑+多西他賽(n=43)CR00PR37.2*