感染性疾病與個體遺傳背景

感染性疾病與個體遺傳背景第一頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六影響感染性疾病結(jié)局的因素病原體個體因素第二頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六影響感染性疾病結(jié)局的因素病原體毒力的差異基因變異基因型基因型、亞型、株、準(zhǔn)株(種)耐藥基因等等…第三頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六影響感染性疾病結(jié)局的因素個體因素年齡、性別、合并癥、基礎(chǔ)疾病個體的遺傳背景(易感性？)不同物種感染同一種病原體的結(jié)局不同不同種群感染同一種病原體的結(jié)局不同不同個體感染同一種病原體的結(jié)局不同不同個體對同一種治療措施的反應(yīng)不同第四頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六個體遺傳背景Host-pathogeninteractionsinemergingandre-emerginginfectiousdiseases:….AnnualReviewofPublicHealth;2000;21,15第五頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六個體遺傳背景與免疫系統(tǒng)有關(guān)：

HLA、細胞因子(關(guān)于TNFα)及其受體、黏附分子、補體受體CR1與免疫系統(tǒng)無關(guān)：組織器官特異性：病原體受體、胞內(nèi)物質(zhì)如酶、核因子等第六頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六個體遺傳背景不能割裂地看待宿主與病原體細胞因子多態(tài)性HLA多態(tài)性復(fù)合酶體多態(tài)性受體？多態(tài)性TCR多態(tài)性第七頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六研究感染病的遺傳背景并不意味著試圖說明感染病是一種遺傳性疾病第八頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六遺傳背景的研究方法候選基因法HLA復(fù)合體細胞因子多態(tài)性病原體受體多態(tài)性全基因組掃描微衛(wèi)星多態(tài)性SNP差異篩選第九頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六候選基因法確定候選基因HLA復(fù)合體、各細胞因子基因、甘露糖結(jié)合凝集素(MBL)、VDR，等等候選基因突變體的篩查：IMGT/HLA序列數(shù)據(jù)庫細胞因子多態(tài)性數(shù)據(jù)庫關(guān)聯(lián)/連鎖分析：基于群體遺傳學(xué)的關(guān)聯(lián)分析(如病例對照研究)連鎖分析：核心家系、患病同胞對功能或機制研究：第十頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六幾種重要感染性疾病的

遺傳背景研究概況結(jié)核HIV感染病毒性肝炎

HBVHCV瘧疾第十一頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六TuberculosisGene/GenotypeChromosomelocationImpactofgene/genotypeoninfectiousdiseaseRSDiseaseofoutcomePopulationfrequency第十二頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六TuberculosiscontinuedGene/GenotypeChromosomelocationImpactofgene/genotypeoninfectiousdiseaseRSDiseaseofoutcomePopulationfrequency第十三頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六HIVInfectionGene/GenotypeChromosomelocationImpactofgene/genotypeoninfectiousdiseaseRSDiseaseofoutcomePopulationfrequency第十四頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六MalariaGene/GenotypeChromosomelocationImpactofgene/genotypeoninfectiousdiseaseRSDiseaseofoutcomePopulationfrequency第十五頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六MalariaGene/GenotypeChromosomelocationImpactofgene/genotypeoninfectiousdiseaseRSDiseaseofoutcomePopulationfrequencycontinued第十六頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六HepatitisBGene/GenotypeChromosomelocationImpactofgene/genotypeoninfectiousdiseaseRSDiseaseofoutcomePopulationfrequencyHLAClassI6p21.3A*0301+WithHBVclearance12.9%B*4402+WithHBVpersistence14.7%(B*44)B*4403+第十七頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六Gene/GenotypeChromosomelocationImpactofgene/genotypeoninfectiousdiseaseRSDiseaseofoutcomeHepatitisCHLAClassIIDQB1*0201,DQB1*03,DQB1*0301,DQB1*0302,DRB1*01,DRB1*0101,DRB1*0301,DRB1*04,DRB1*0401,DRB1*11,DRB1*1101,DRB1*1104,DRB1*12,DRB1*1302,DRB3*03,DRQ1*1101,DQA1*03,DQA1*0501,HLALassIA*1101,B*57,Cw*0102,6p21.36p21.3AssociatedwithbetterHCVoutcomesAssociatedwithbetterHCVoutcomes++第十八頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六幾種重要感染性疾病的

遺傳背景研究概況國內(nèi)的研究情況主要集中在乙型病毒性肝炎結(jié)局與HLA-II類分子、以及細胞因子多態(tài)性等的關(guān)聯(lián)分析報告的HLAII類分子(漢族人群)包括:易感：DRB1*0301、DQA1*0501、DQB1*0301、DRB1*120X、DR3等。保護：HLA-DRB1*1101/1104和HLA-DQA1*0301未就HLAI類分子與HBV感染結(jié)局的關(guān)系進行研究第十九頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六應(yīng)注意的幾個問題人種差異關(guān)于實驗設(shè)計病例組/對照組的選擇樣本量的問題HLA分型的技術(shù)方法統(tǒng)計分析的問題關(guān)于病原與宿主的關(guān)系第二十頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六應(yīng)注意的幾個問題1.人種差異：

第二十一頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六應(yīng)注意的幾個問題2.關(guān)于實驗設(shè)計的問題病例組與對照組的選擇問題要盡可能控制能夠影響感染結(jié)局的其它因素：如感染時的年齡、基礎(chǔ)疾病、合并癥等暴露強度盡可能均一關(guān)于樣本量的問題p0=10%，α=0.05，β=0.20，C=1，p1=p0×OR/[1+p0×(OR-1)]，p=(p1+p0)/2，OR=2N==307第二十二頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六應(yīng)注意的幾個問題3.HLA分型的技術(shù)方法血清學(xué)的方法Sequence-SpecificOligonucleotideProbesPrimers:73Probes:577測序分型(SBT)第二十三頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六應(yīng)注意的幾個問題4.關(guān)于統(tǒng)計分析的問題Hardy-Weinberg遺傳平衡檢驗第二十四頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六應(yīng)注意的幾個問題5.病原體與宿主的相互作用問題第二十五頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六HLA復(fù)合體多態(tài)性與HBV

持續(xù)感染的關(guān)系研究長征醫(yī)院感染科第二十六頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六HLA復(fù)合體多態(tài)性與HBV

持續(xù)感染的關(guān)系研究病例對照研究設(shè)計(病例:對照=1:2)候選基因：HLA-A，HLA-B，HLA-DRB1上海地區(qū)漢族人群病例組：成年感染HBV，持續(xù)HBVDNA陽性對照組：成年人在未接種乙肝疫苗的情況下出現(xiàn)任何一種或多種HBV相關(guān)抗體陽性，HBVDNA陰性樣本量已調(diào)查421人。病例組：71例，對照組：128例。第二十七頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六HLA復(fù)合體多態(tài)性與HBV

持續(xù)感染的關(guān)系研究主要的檢測指標(biāo)：HBV血清學(xué)標(biāo)志物HBVDNA檢測HBV基因型檢測HLA分型檢測第二十八頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六人基因組DNA標(biāo)本的質(zhì)控：Fast2000人全血基因組抽提試劑盒瓊脂糖凝膠電泳TNFα啟動子多態(tài)性片段的擴增和測序HLA測序分型的質(zhì)控：中國1%人類基因組計劃北方中心(華大基因)測序?qū)I(yè)軟件分型送檢已知HLA基因型的參照標(biāo)本同一標(biāo)本重復(fù)編號送檢HLA復(fù)合體多態(tài)性與HBV

持續(xù)感染的關(guān)系研究第二十九頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六統(tǒng)計分析流程：Hardy-WeinbergEquilibriumTest(遺傳平衡檢驗)連鎖不平衡分析等位基因頻率、相關(guān)等位基因陽性個體頻率的單因素分析(卡方檢驗)HLA-A，HLA-B，HLA-DRB1等位基因頻率與其它漢族人研究樣本相應(yīng)位點等位基因頻率的比較多因素分析(Logistic回歸)單倍型分析統(tǒng)計軟件：Cervus,GenePop，SAS8.1eHLA復(fù)合體多態(tài)性與HBV

持續(xù)感染的關(guān)系研究第三十頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六HLA復(fù)合體多態(tài)性與HBV

持續(xù)感染的關(guān)系研究參照人群樣本一：中國南方漢族人(2n=564)(HLAI)樣本二：新加坡漢族人(2n=298)(HLAI)樣本三：香港漢族人(2n=1141of1144)(HLAI)樣本四：武漢漢族人：2n=240of242(HLAII)第三十一頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六基因組DNA質(zhì)控：-308G/A

HLA復(fù)合體多態(tài)性與HBV

持續(xù)感染的關(guān)系研究第三十二頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六HLA測序分型的策略HLA-A,BSequencing-BasedTyping第三十三頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六HLA測序分型的策略HLA-DRBSequencing-BasedTyping第三十四頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六華大基因HLA測序分型結(jié)果：HLA復(fù)合體多態(tài)性與HBV

持續(xù)感染的關(guān)系研究第三十五頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六HLA復(fù)合體多態(tài)性與HBV

持續(xù)感染的關(guān)系研究華大基因HLA測序分型結(jié)果：HLA-DRB1*12021/1302第三十六頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六HLA復(fù)合體多態(tài)性與HBV

持續(xù)感染的關(guān)系研究數(shù)據(jù)格式Allele1Allele2Allele3Allele4…AlleleNTotalTstt1t2t3t4…cnRtCtrlc1c2c3c4…cnRcTotaln1n2n3n4…nnN第三十七頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六HLA復(fù)合體多態(tài)性與HBV

持續(xù)感染的關(guān)系研究遺傳平衡檢驗：LocusAlleleNHetsHomsH(O)H(E)PICχ2HWA30173110630.6360.8860.87426.23**B46178162160.910.9430.9381NSDRB140181168130.9280.9210.9140.9NS**:P<0.01;NS:P>0.05第三十八頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六HLA-A主型、主型陽性個體頻率分析A*02A*11A*24A*30A*33χ20.0503.1850.8843.3774.152P0.8240.0740.3470.0660.042OR1.0521.5550.6820.4030.337χ21.1883.0470.2053.9922.152P0.2760.0810.6510.0460.142OR1.4221.7560.8210.3320.433StatisticDFValuePChi-Square612.86010.0453LikelihoodRatioChi-Square613.70380.0331PhiCoefficient0.1928ContingencyCoefficient0.1893Cochran-Mantel-HaenszelStatisticsGeneralAssociation612.82290.0459第三十九頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六HLA-A亞型、亞型陽性個體頻率分析A*0201A*0206A*0207A*1101A*1102A*2402A*3001A*3303χ20.1140.11511.4505.0730.0870.7043.3774.152P0.7360.7350.0010.0240.7680.4020.0660.042OR0.9021.1703.1121.8040.8500.6970.4030.337χ20.1190.1576.7743.8170.1030.0933.9922.152P0.7300.6920.0090.0510.7490.7610.0460.142OR0.8821.2252.7961.9010.7970.8690.3320.433StatisticDFValuePChi-Square824.68220.0018LikelihoodRatioChi-Square824.96700.0016PhiCoefficient0.2671ContingencyCoefficient0.2580Cochran-Mantel-HaenszelStatisticsGeneralAssociation824.61080.0018第四十頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六HLA-A*0207在不同漢族人群中的分布陽性陰性本組漢族人樣本39307346南方漢族人樣本53511564新加坡漢族人樣本39259298香港漢族人樣本1499921141StatisticDFValuePChi-Square35.35350.1477LikelihoodRatioChi-Square35.54270.1361PhiCoefficient0.0477ContingencyCoefficient0.0477Cochran-Mantel-HaenszelStatisticsGeneralAssociation35.35120.1478第四十一頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六HLA-A*0207在不同人群中的分布第四十二頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六HLA-A*0207在不同人群中的分布第四十三頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六HLA-A的其它分析雜合優(yōu)勢分析本組樣本中HLA-A*0207vs其它三個漢族人群的HLA-A*0207χ21.3336P0.2482χ20.1624P0.6869第四十四頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六HLA-A等位基因的單因素分析結(jié)論尚不能認為HLA-A主型等位基因在病例組與對照組間的分布頻率存在顯著差異在病例組與對照組間HLA-A*0207亞型等位基因頻率存在顯著差異(19.2%vs7.1%,χ2=11.450,P=0.0007,OR=3.1121,CI:1.5736～6.1547)。HLA-A*0201和HLA-A*0206在病例組和對照組間的分布頻率差異不顯著(P>0.05)在病例組與對照組間HLA-A*0207亞型等位基因陽性個體頻率存在顯著差異(28.3%vs12.4%,χ2=6.7736,P=0.0093,OR=2.7957)，HLA-A*0201和HLA-A*0206陽性個體分布頻率差異不顯著(P>0.05)第四十五頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六HLA-A等位基因的單因素分析結(jié)論HLA-A*0207在四個漢族群體中檢出頻率差異不顯著HLA-A*0207可能是成年人HBV持續(xù)感染的易感基因之一或與其存在連鎖第四十六頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期六HLA-B等位基因的單因素分析結(jié)論HLA-B*13、*51、*46等位基因頻率及相應(yīng)的陽個體在病例組與對照組間分布頻率差異顯著(P均小于0.05)，三種主型等位基因四個漢族人群的分布頻率無顯著差異(P均大于0.0083