藥物作用新靶點(diǎn)與藥詳解演示文稿

藥物作用新靶點(diǎn)與藥詳解演示文稿當(dāng)前第1頁(yè)\共有84頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)（優(yōu)選）藥物作用新靶點(diǎn)與藥當(dāng)前第2頁(yè)\共有84頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)前言藥靶是藥物在體內(nèi)的作用結(jié)合位點(diǎn)，包括基因位點(diǎn)、受體、酶、離子通道、多糖、核酸等生物大分子。迄今已發(fā)現(xiàn)作為治療藥物靶點(diǎn)的總數(shù)約500個(gè)，其中受體靶點(diǎn)占絕大多數(shù)(50%)。藥靶的尋找是新藥研究與開(kāi)發(fā)的關(guān)鍵，合理化藥物設(shè)計(jì)（rationaldrugdesign）可以依據(jù)生命科學(xué)研究中所揭示的包括酶、受體、離子通道、核酸等潛在的藥物作用靶位，或其內(nèi)源性配體以及天然底物的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征來(lái)設(shè)計(jì)藥物分子，以發(fā)現(xiàn)選擇性作用于靶點(diǎn)的新藥。當(dāng)前第3頁(yè)\共有84頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的藥物作用靶點(diǎn)約有500個(gè).研究表明，蛋白質(zhì)、核酸、酶、受體等生物大分子不僅是生命的基礎(chǔ)物質(zhì)，有些也是藥物的作用靶點(diǎn)?，F(xiàn)有藥物中，以受體為作用靶點(diǎn)的藥物超過(guò)50%，是最主要和最重要的作用靶點(diǎn)；以酶為作用靶點(diǎn)的藥物占20%之多，特別是酶抑制劑，在臨床用藥中具有特殊地位；以離子通道為作用靶點(diǎn)的藥物約占6%；以核酸為作用靶點(diǎn)的藥物僅占3%；其余近20%藥物的作用靶點(diǎn)尚待研究發(fā)現(xiàn)。藥物作用靶點(diǎn)(drugtarget)是指具有重要生理或病理功能，能夠與藥物分子相結(jié)合并產(chǎn)生藥理作用的生物大分子(基因位點(diǎn)、受體、酶、離子通道、核酸等)及其特有的結(jié)構(gòu)域前言當(dāng)前第4頁(yè)\共有84頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)

酶（Enzyme）絕大多數(shù)化學(xué)本質(zhì)為蛋白，是生物體內(nèi)最重要的功能大分子。以酶為靶點(diǎn)的藥物設(shè)計(jì)(20%)有兩種途徑，即通過(guò)物理的或化合的方式與酶結(jié)合，對(duì)酶的活性起到增強(qiáng)或抑制效果，而在藥物開(kāi)發(fā)及臨床應(yīng)用上，酶抑制劑類藥物占絕大多數(shù)。

一、以酶為靶點(diǎn)的藥物設(shè)計(jì)降脂藥物的潛在作用靶點(diǎn)——?；o酶A-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶當(dāng)前第5頁(yè)\共有84頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)目前抗真菌藥物主要針對(duì)羊毛甾醇14α-去甲基化酶（唑類抗真菌藥物）、真菌細(xì)胞膜脂質(zhì)（多烯類抗真菌抗生素）和真菌細(xì)胞壁β-1，3葡聚糖合成酶（脂肽類抗真菌藥物）這3個(gè)靶酶.N-肉豆蔻?；D(zhuǎn)移酶（N-myristoyltransferase，NMT）是一個(gè)極具前景的抗真菌藥物作用新靶點(diǎn)。夫馬潔林是目前已知的最有潛力的天然血管生成抑制劑之一。該類藥物通過(guò)共價(jià)抑制甲硫氨酰氨肽酶2的活性,而特異性地抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖。根據(jù)甲硫氨酰氨肽酶2的結(jié)構(gòu)以及催化和抑制機(jī)制,可以設(shè)計(jì)和合成新型的血管生成抑制劑

;通過(guò)最新發(fā)展的活性檢測(cè)方法,可以建立高通量藥物篩選模型,以期找到新一代高選擇性、高親和性、高生物利用度的甲硫氨酰氨肽酶2的小分子抑制劑,用于抗癌新藥的開(kāi)發(fā)當(dāng)前第6頁(yè)\共有84頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)酶抑制劑的分類

可逆性抑制劑以弱的原子間力如范德華力、氫鍵、離子力、疏水力與酶結(jié)合。包括競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑、非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑、反競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑

不可逆性抑制劑以共價(jià)鍵與酶結(jié)合。此類抑制劑具有烷基化或酰化（磷?；┑墓δ?，與酶形成穩(wěn)定的共價(jià)鍵，屬活性試劑，可與組織和細(xì)胞中的氨基、巰基起作用。當(dāng)前第7頁(yè)\共有84頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)抑制劑特點(diǎn)及要求抑制劑必須到達(dá)作用部位即靶酶，且要維持一定的濃度。影響這一要求的因素有排泄、代謝速率以及為轉(zhuǎn)運(yùn)到靶酶所要求具有的恰當(dāng)?shù)挠H脂性與親水性比率。抑制劑應(yīng)有特異性，即其作用僅限于靶酶。因?yàn)?，如果與其他酶或維持細(xì)胞正常代謝必需的細(xì)胞成分反應(yīng)，在臨床上將帶來(lái)不良的甚至是危險(xiǎn)的副作用。當(dāng)前第8頁(yè)\共有84頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)

早老性癡呆膽堿酯酶抑制劑激活膽堿受體等增加遞質(zhì)的釋放阻止代謝加入前體物β-淀粉樣前體蛋白APPβ-和γ-分泌酶切割A(yù)β(40or42）小膠質(zhì)細(xì)胞激活1抑制β-和γ-分泌酶阿爾茨海默?。ˋlzheimer`sdisease,AD)早老性癡呆皮質(zhì)神經(jīng)元減少皮下神經(jīng)元系統(tǒng)功能衰退膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶活性降低淀粉樣蛋白團(tuán)塊神經(jīng)纖維纏結(jié)膽堿攝取能力下降當(dāng)前第9頁(yè)\共有84頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)黃嘌呤氧化酶(OX)抑制劑（可逆）黃嘌呤氧化酶是嘌呤分解代謝過(guò)程中的一種很重要的酶，催化由黃嘌呤形成尿酸以及次黃嘌呤形成黃嘌呤的氧化過(guò)程。它是一種含鉬的黃素蛋白，也能催化醛類的氧化反應(yīng)，與多種疾病如痛風(fēng)、肝炎等密切相關(guān)

該酶抑制劑如5-甲酰尿嘧啶、重金屬離子、咪唑等體內(nèi)的嘌呤代謝紊亂或攝入嘌呤過(guò)多都會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)的嘌呤含量過(guò)高，從而使得尿酸生成過(guò)剩，導(dǎo)致其在關(guān)節(jié)等處沉積，最終形成痛風(fēng)當(dāng)前第10頁(yè)\共有84頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)降血糖藥阿卡波糖就是αβ-葡糖苷酶抑制劑。從天然產(chǎn)物中得到的氮雜糖類化合物，作為糖苷酶抑制劑防止糖蛋白合成中形成異常N-連接的多糖鏈結(jié)構(gòu)、改變病毒糖蛋白的多糖結(jié)構(gòu)而影響病毒的感染性，如脫氧野尻霉素的N-丁基衍生物具有強(qiáng)的抗HIV作用脫氧野尻霉素的N-丁基衍生物αβ-葡糖苷酶抑制劑當(dāng)前第11頁(yè)\共有84頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（可逆）Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Protein12345678910111213

腎素Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu12345678910

血管緊張素Ⅰ Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe12345678

血管緊張素Ⅱ血管緊張素酶原→血管緊張素Ⅰ→血管緊張素Ⅱ→血管收縮→外周阻力增加→血壓升高當(dāng)前第12頁(yè)\共有84頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)酶抑制劑的設(shè)計(jì)原理與方法1.定向活性部位抑制劑2.基于機(jī)理的抑制劑

當(dāng)前第13頁(yè)\共有84頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)定向活性部位抑制劑

特點(diǎn)：識(shí)別基團(tuán)--與酶可逆結(jié)合的部分，結(jié)構(gòu)上相似于底物的某些片斷，其作用是將抑制劑引入到酶的活性部位。反應(yīng)活性基團(tuán)多為親電試劑。當(dāng)前第14頁(yè)\共有84頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)定向活性部位不可逆抑制劑當(dāng)前第15頁(yè)\共有84頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)糜蛋白酶的活性部位與TPCK的結(jié)合狀況疏水結(jié)合袋形區(qū)為胰腺分泌的一種蛋白水解酶，能迅速分解變性蛋白質(zhì)，作用、用途與胰蛋白酶相似，比胰蛋白酶分解能力強(qiáng)、毒性低、不良反應(yīng)小.用于創(chuàng)傷或手術(shù)后傷口愈合、抗炎及防止局部水腫、積血、扭傷血腫、乳房手術(shù)后浮腫、中耳炎及鼻炎等.經(jīng)甲苯磺酰苯丙氨酰氯甲酮（TPCK）處理的胰蛋白酶屬于絲氨酸肽鏈內(nèi)切酶類。它特異性地切割賴氨酸和精氨酸殘基的C端肽當(dāng)前第16頁(yè)\共有84頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)當(dāng)前第17頁(yè)\共有84頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)基于機(jī)理的抑制劑

特點(diǎn)：被靶酶誘導(dǎo)激活后，產(chǎn)生親電性基團(tuán)，進(jìn)而與靶酶活性部位的親核基團(tuán)以共價(jià)健形式結(jié)合，抑制酶活性。該類抑制劑有潛伏性，對(duì)靶酶具特異性。又稱為酶的自殺性底物或催化常數(shù)抑制劑。此類抑制劑有高度專一性當(dāng)前第18頁(yè)\共有84頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)依賴磷酸吡多醛的酶抑制劑當(dāng)前第19頁(yè)\共有84頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)L-乙炔基甘氨酸的抑制作用當(dāng)前第20頁(yè)\共有84頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)黃素參與的單胺氧化酶抑制劑當(dāng)前第21頁(yè)\共有84頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)當(dāng)前熱點(diǎn)抗癌新靶點(diǎn)——MAP4K3在腫瘤研究所工作的科學(xué)家們最近發(fā)現(xiàn)了位于AP4K3上的一個(gè)抗癌新靶點(diǎn)。MAP4K3是MAP(有絲分裂原激活性蛋白)激酶中的一員：屬于絲/蘇氨酸特異性蛋白激酶，可對(duì)外源性刺激（有絲分裂原）產(chǎn)生反應(yīng)，并調(diào)節(jié)諸如基因的轉(zhuǎn)錄、有絲分裂、細(xì)胞分化、存活和調(diào)亡等多種細(xì)胞活動(dòng)。具有“開(kāi)啟”增殖啟動(dòng)子mTOR的作用。當(dāng)前第22頁(yè)\共有84頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)當(dāng)前熱點(diǎn)

以端粒酶為靶點(diǎn)的藥物設(shè)計(jì)端粒酶是由小分子ＲＮＡ和蛋白質(zhì)組成的一種特殊核糖核蛋白逆轉(zhuǎn)錄酶。端粒酶被認(rèn)為是一種廣泛的腫瘤標(biāo)志，端粒酶活化參與細(xì)胞的癌變過(guò)程已得到肯定。端粒酶通過(guò)延長(zhǎng)端粒而維持腫瘤細(xì)胞的持續(xù)增殖能力。許多細(xì)胞通過(guò)端粒酶的表達(dá)下調(diào)或酶裂解而退出細(xì)胞周期。在正常生長(zhǎng)條件下，抑制端粒酶活性，腫瘤來(lái)源的細(xì)胞將繼續(xù)分裂并伴隨端粒的縮短，最終處于靜息狀態(tài)或死亡。

當(dāng)前第23頁(yè)\共有84頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)二、以受體為靶點(diǎn)的藥物設(shè)計(jì)受體（receptor）是存在于細(xì)胞膜表面或胞漿內(nèi)能與特異性配基相結(jié)合并產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)的大分子物質(zhì)，也定義為：受體是能與激動(dòng)劑高度選擇性結(jié)合，并隨之發(fā)生特異性效應(yīng)的生物大分子或大分子復(fù)合物）。

1878年Langley首先提出受體概念20世紀(jì)30年代,Clark提出了配基與受體相互作用的占領(lǐng)學(xué)說(shuō)當(dāng)前第24頁(yè)\共有84頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)ReceptorsMostreceptorsareproteinsthattraversethecellmembranewithabindingsiteontheextra-cellularregion.Bindingofachemicalmessengercausesthereceptortochangeshape,initiatingaprocessthatresultsinamessagebeingreceivedbythecell.Themessengerdosenotundergoanyreactionanddepartsunchanged,allowingthereceptortoreformitsoriginshape.Bindingsiteofthereceptorsisequivalentofanenzyme`sactivesite,buthasnocatalyticactivity.當(dāng)前第25頁(yè)\共有84頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)配基的定義配基（ligand）是能與受體產(chǎn)生特異性結(jié)合的生物活性分子，包括體內(nèi)生物活性物質(zhì)（如激素、神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞因子和信息分子）以及外源性的生物活性物質(zhì)如藥物。當(dāng)前第26頁(yè)\共有84頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)受體的特點(diǎn)（1）飽和性（有限結(jié)合能力）生物對(duì)細(xì)胞外信號(hào)的反應(yīng)是可以飽和的，每一細(xì)胞或一定量組織內(nèi)受體數(shù)目是有限的。（2）適度的親和力受體-配基復(fù)合物的形成是由受體量和親和力兩個(gè)因素決定，而生物效應(yīng)與受體-配基復(fù)合物的數(shù)目相關(guān)。故而增大受體量和增大親和力均可增大生物效應(yīng)。（3）配基專一性受體對(duì)配基應(yīng)有結(jié)構(gòu)專一性和立體專一性。（4）靶組織的專一性特定的受體，只存在于一定范圍的組織細(xì)胞。（5）親和力與生物活性相關(guān)這是判定專一性受體最重要的依據(jù)（6）須有內(nèi)源性配基所有受體包括藥物受體一定有內(nèi)源性配基存在于生物體內(nèi)。當(dāng)前第27頁(yè)\共有84頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)按照國(guó)際藥理學(xué)聯(lián)合會(huì)（IUPHAC）和藥物分類委員會(huì)（NC-IUPHAR）的建議，將受體分為四大類，即受體分子四大家族，G-蛋白偶聯(lián)受體、通道性受體、酶性單鏈跨膜受體（又稱催化性受體）和配基依賴的轉(zhuǎn)錄因子受體等。根據(jù)細(xì)胞中受體存在的位置不同，按照受體的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能，特別是與細(xì)胞膜的結(jié)合功能及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)特征，將受體分為：細(xì)胞質(zhì)膜受體G-蛋白偶聯(lián)受體、通道性受體、催化性受體。胞內(nèi)受體：配基依賴的轉(zhuǎn)錄因子受體受體的分類當(dāng)前第28頁(yè)\共有84頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)細(xì)胞質(zhì)膜受體根據(jù)功能不同又可將細(xì)胞質(zhì)膜受體分為通道性受體細(xì)胞質(zhì)膜受體G-蛋白偶聯(lián)受體催化性受體水溶性配基如多肽、生物胺難以通過(guò)細(xì)胞膜，其受體一般為質(zhì)膜受體。當(dāng)前第29頁(yè)\共有84頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)細(xì)胞質(zhì)膜受體①通道性受體（channel-linkedreceptor）通道性受體（channel-linkedreceptor）是質(zhì)膜的跨膜蛋白，一般由4~5個(gè)肽鏈組成，每一肽鏈反復(fù)多次穿透細(xì)胞膜組成跨膜離子通道，5個(gè)亞基中的每個(gè)亞基沿離子通道中心軸排列為準(zhǔn)五重對(duì)稱的結(jié)構(gòu)，且每個(gè)亞基均含有4段跨膜結(jié)構(gòu)。功能是通過(guò)增強(qiáng)特定離子的瞬間透過(guò)性控制神經(jīng)系統(tǒng)中反應(yīng)最快的突觸效應(yīng)，介導(dǎo)可興奮性信號(hào)的快速傳導(dǎo)。如乙酰膽堿受體、興奮性氨基酸受體、抑制性氨基酸受體等當(dāng)前第30頁(yè)\共有84頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)G-蛋白偶聯(lián)受體G-蛋白偶聯(lián)受體（G-proteincouplingreceptor）其介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)

GPCR由單一肽鏈形成的7個(gè)α螺旋反復(fù)穿透細(xì)胞膜，并與異源三聚體G蛋白偶聯(lián)形成跨膜區(qū)段，也稱為7次跨膜受體當(dāng)外來(lái)化學(xué)信號(hào)作用于相應(yīng)的靶細(xì)胞膜表面時(shí)，能與膜表面的G蛋白偶聯(lián)型受體分子中第7個(gè)跨膜螺旋能夠識(shí)別并特異性結(jié)合。受體因結(jié)合了特異化學(xué)信號(hào)而被激活后，將進(jìn)而作用于膜中的G-蛋白質(zhì)。如腺苷受體、腎上腺素受體、多巴胺受體、組胺受體、阿片受體等當(dāng)前第31頁(yè)\共有84頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)催化受體催化受體（Catalyticreceptor）本身具有某種酶的活性，其分子結(jié)構(gòu)可以分為3個(gè)部分質(zhì)膜外肽鏈的N端，為與配基的結(jié)合區(qū)；跨膜區(qū)，每條肽鏈只跨膜一次；胞漿內(nèi)側(cè)的催化區(qū)當(dāng)配基與受體結(jié)合后激活了胞內(nèi)催化區(qū)域的酶活性，從而產(chǎn)生生物效應(yīng)，特點(diǎn)是效應(yīng)時(shí)程可達(dá)數(shù)小時(shí)。主要有酪氨酸蛋白激酶，尿苷酸環(huán)化酶、蛋白磷酸酶等。當(dāng)前第32頁(yè)\共有84頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)胞內(nèi)受體胞內(nèi)受體（配基依賴的轉(zhuǎn)錄因子受體）主要存在于胞漿或者細(xì)胞核內(nèi)，受體的氨基酸數(shù)目400到900不等，由具有高度保守的富含半胱氨酸的配體識(shí)別區(qū)域和由70～80個(gè)氨基酸殘基組成的含二個(gè)"鋅指（Zincfinger）結(jié)構(gòu)"的DNA結(jié)合域。當(dāng)前第33頁(yè)\共有84頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)甾類受體的共同特點(diǎn)不同甾類受體的共同特點(diǎn)是有三個(gè)功能區(qū)：富含Cys、具有鋅指結(jié)構(gòu)的DNA結(jié)合區(qū)（C區(qū)）；C端的激素結(jié)合區(qū)（E區(qū)）及N端的受體調(diào)節(jié)區(qū)（A/B區(qū)）。A/B區(qū)具有一個(gè)轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)（另一個(gè)在E區(qū)，）而且決定啟動(dòng)子專一性和細(xì)胞專一性，即它在選擇激活不同靶基因，決定激素多樣性上有重要意義。E區(qū)除激素結(jié)合域外還有與轉(zhuǎn)錄激活、受體二聚化及抑制蛋白結(jié)合的結(jié)構(gòu)域。根據(jù)其所在的位置有時(shí)也稱其為“核內(nèi)/胞漿受體”。其功能是調(diào)節(jié)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和基因轉(zhuǎn)錄，影響特異性蛋白質(zhì)的合成而發(fā)揮廣泛的生理效應(yīng)，以甾體激素、甲狀腺素受體等為代表。當(dāng)前第34頁(yè)\共有84頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)受體結(jié)合模式示意圖drugreceptor誘發(fā)刺激受體識(shí)別器信號(hào)輸入放大器系統(tǒng)效應(yīng)信號(hào)傳導(dǎo)放大調(diào)節(jié)效應(yīng)器系統(tǒng)輸出信號(hào)當(dāng)前第35頁(yè)\共有84頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)對(duì)受體的調(diào)節(jié)

（1）受體拮抗劑與受體結(jié)合后阻礙激動(dòng)劑與該受體結(jié)合，阻斷激動(dòng)劑發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的物質(zhì)（2）受體激動(dòng)劑與受體結(jié)合后使之激動(dòng)產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)的物質(zhì)（3）受體技術(shù)利用從器官中分離出受體作為模型，在試管中研究藥物的技術(shù)。當(dāng)前第36頁(yè)\共有84頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)受體須具備的特征1.三維實(shí)體的可塑性，能與激動(dòng)劑agonist（拮抗劑antagonist）發(fā)生迅速和可逆性的結(jié)合。2.三維結(jié)構(gòu)具有特異性，但非絕對(duì)性。機(jī)體本身存在著可與該受體發(fā)生特異性結(jié)合的配基，藥物則是這些配基的結(jié)構(gòu)類似物，只要在三維空間結(jié)構(gòu)或電荷分布上滿足受體的要求，就可以與其結(jié)合產(chǎn)生激動(dòng)或拮抗作用當(dāng)前第37頁(yè)\共有84頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)受體的功能（1）識(shí)別和結(jié)合配基的功能受體通過(guò)高度選擇性的立體結(jié)構(gòu)，能夠準(zhǔn)確地識(shí)別并特異性的結(jié)合結(jié)構(gòu)和電性與之互補(bǔ)的內(nèi)源性的或外源性的配基，并把識(shí)別和接受的信息準(zhǔn)確無(wú)誤的放大并傳遞到細(xì)胞內(nèi)部，啟動(dòng)一系列胞內(nèi)生化反應(yīng)，最后導(dǎo)致特定的細(xì)胞反應(yīng)，使得胞間信號(hào)轉(zhuǎn)換為胞內(nèi)信號(hào)。（2）

信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能，與膜受體結(jié)合而導(dǎo)致生物信息在細(xì)胞內(nèi)傳遞的途徑主要有四條：β受體介導(dǎo)的腺苷酸環(huán)化酶途徑；α受體介導(dǎo)的磷脂酰肌醇代謝途徑；生長(zhǎng)因子受體介導(dǎo)的酪氨酸蛋白激酶途徑；離子通道和離子泵途徑。當(dāng)前第38頁(yè)\共有84頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)對(duì)藥物分子的要求1.有一定的原子結(jié)構(gòu)組成2.構(gòu)型、構(gòu)象與受體互補(bǔ)，相互契合3.電性上與受體表面電荷相匹配，空間上與受體立體構(gòu)象相互補(bǔ)。只有滿足上述條件，才能形成可逆的藥物受體復(fù)合物，改變受體構(gòu)象，產(chǎn)生藥理效應(yīng)。當(dāng)前第39頁(yè)\共有84頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)神經(jīng)遞質(zhì)受體和相應(yīng)的激動(dòng)劑、拮抗劑受體激動(dòng)劑拮抗劑α1甲氧明哌唑嗪5-HT32-甲基-5HT樞復(fù)寧多巴胺D2LY171555螺哌隆甘氨酸A甘氨酸士的寧腺苷A1PLAdPCPXβ1扎莫特羅阿替羅爾組胺H2Dimaprit雷寧替丁GABAB巴氯芬saclofen毒蕈堿M2氯貝膽堿AF-DX116阿片μ嗎啡納洛酮

當(dāng)前第40頁(yè)\共有84頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)非甾體抗炎藥的共同結(jié)構(gòu)特征非甾體抗炎藥的共同結(jié)構(gòu)特征是：1.有個(gè)可離解的酸性基團(tuán)2.具有芳香環(huán)平面結(jié)構(gòu)3.具有與芳環(huán)非共平面的取代基（如右圖所示）當(dāng)前第41頁(yè)\共有84頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)某些非甾體抗炎藥的結(jié)構(gòu)特征藥物受體的作用模式當(dāng)前第42頁(yè)\共有84頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)分析嗎啡和合成的解熱鎮(zhèn)痛藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)：1所有分子中均具有一個(gè)平坦的芳環(huán)結(jié)構(gòu)；2有一個(gè)堿性中心，并能在生理pH條件下大部分電離為陽(yáng)離子，堿性中心與芳環(huán)在同一個(gè)平面上；3含有哌啶或類似于哌啶的空間結(jié)構(gòu)，而烴基在立體結(jié)構(gòu)中突出于平面的前方。從而提出了鎮(zhèn)痛藥與受體鑲嵌互補(bǔ)的三點(diǎn)結(jié)合受體圖像。藥物受體的作用模式當(dāng)前第43頁(yè)\共有84頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)藥物作用的受體為蛋白質(zhì)大分子上的某一部位，由于蛋白質(zhì)在空間排布上有一定的規(guī)則性：多肽鏈α-螺旋的兩個(gè)連續(xù)的螺旋間的距離為5.38?，

藥物受體的作用模式原子間距離對(duì)藥物-受體互補(bǔ)性的影響當(dāng)前第44頁(yè)\共有84頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)多肽鏈伸長(zhǎng)到最長(zhǎng)時(shí)，相鄰的兩個(gè)肽鍵間的距離約為3.61?。許多藥物分子中兩個(gè)特定官能團(tuán)之間的距離也恰好與這個(gè)距離相近或?yàn)槠浔稊?shù)。3.61?當(dāng)前第45頁(yè)\共有84頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)此類受體作用模型舉例5.5?普魯卡因14.5?己烯雌酚當(dāng)前第46頁(yè)\共有84頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)影響藥物-受體契合的立體化學(xué)因素幾何異構(gòu)由于分子中存在剛性或半剛性結(jié)構(gòu)部分，使分子內(nèi)部分共價(jià)鍵的自由旋轉(zhuǎn)受到限制而產(chǎn)生的順?lè)串悩?gòu)現(xiàn)象，稱之為幾何異構(gòu)。幾何異構(gòu)體中官能團(tuán)或受體互補(bǔ)的藥效基團(tuán)（Pharmacophore）的排列相差極大，理化性質(zhì)和生物活性也有較大的差別。如抗精神病藥氯普噻噸的反式異構(gòu)體（E-tardan）活性要比順式強(qiáng)5~40倍。當(dāng)前第47頁(yè)\共有84頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn).trans-氨環(huán)甲酸cis-氨環(huán)甲酸活性大于5.5?活性〉當(dāng)前第48頁(yè)\共有84頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)光學(xué)異構(gòu)光學(xué)異構(gòu)是由于分子中原子或基團(tuán)的排列方式不同，使兩個(gè)分子無(wú)法疊合的一種立體異構(gòu)現(xiàn)象。光學(xué)異構(gòu)體又叫對(duì)映異構(gòu)體，除了旋光性有差異外，兩者理化性質(zhì)均相同。由于生物膜上或血漿中的受體蛋白對(duì)藥物進(jìn)入機(jī)體后的吸收、分布和排泄過(guò)程均有立體選擇性的優(yōu)先通過(guò)和結(jié)合的情況，導(dǎo)致藥效（生物活性）上的差別。例如，胃腸道對(duì)D-葡萄糖、L-氨基酸、L-甲胺蝶呤、L-（+）抗壞血酸有立體選擇性，可優(yōu)先吸收，主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。在藥物代謝過(guò)程中，代謝酶對(duì)藥物的立體選擇性可導(dǎo)致代謝差異（包括代謝速率和藥效毒性的差異）。當(dāng)前第49頁(yè)\共有84頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)不同異構(gòu)體的腎上腺素與受體結(jié)合示意圖D-（-）D-（+）陰離子部位接觸受體平面區(qū)陰離子部位接觸受體平面區(qū)當(dāng)前第50頁(yè)\共有84頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)構(gòu)象異構(gòu)分子內(nèi)各原子和基團(tuán)的空間排列因單鍵旋轉(zhuǎn)而發(fā)生動(dòng)態(tài)立體異構(gòu)現(xiàn)象為構(gòu)象異構(gòu)柔性分子的構(gòu)象變化處于快速動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，有多種異構(gòu)體。優(yōu)勢(shì)構(gòu)象：自由能低的構(gòu)象出現(xiàn)幾率最高，稱之為優(yōu)勢(shì)構(gòu)象。藥效構(gòu)象：能為受體識(shí)別并與受體結(jié)構(gòu)互補(bǔ)的構(gòu)象，可產(chǎn)生特殊的藥理效應(yīng)，這種構(gòu)象叫藥效構(gòu)象。優(yōu)勢(shì)構(gòu)象并不一定是藥效構(gòu)象，有時(shí)需由優(yōu)勢(shì)構(gòu)象轉(zhuǎn)化為藥效構(gòu)象后才能與受體結(jié)合，轉(zhuǎn)變的能障一般不高。當(dāng)前第51頁(yè)\共有84頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)用于合理解釋藥物立體選擇性的簡(jiǎn)單模型當(dāng)前第52頁(yè)\共有84頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)⒈占領(lǐng)學(xué)說(shuō)（occupationtheory）

由Clark和Gaddum首先提出，后經(jīng)Stephenson和Ariens補(bǔ)充和修正

KD為藥物-受體符合物解離常數(shù)Rt為受體總數(shù)

藥物受體作用的動(dòng)力學(xué)學(xué)說(shuō)當(dāng)前第53頁(yè)\共有84頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)在受體濃度[D]一定的條件下，被占領(lǐng)的受體數(shù)[RD]與受體總數(shù)[Rt]之比與解離常數(shù)的倒數(shù)成正比，KD的倒數(shù)表示親和力。被占領(lǐng)的受體數(shù)與親和力成正比。藥物與受體的結(jié)合能力為親和力（結(jié)合力affinity）藥物的親和力并不代表引起效應(yīng)的能力，引起效應(yīng)的能力叫內(nèi)在活性（intrinsicactivity）親和力和內(nèi)在活力都大的藥物為激動(dòng)劑（agonist）,親活力大而無(wú)內(nèi)在活力者為拮抗劑（antagonist）。當(dāng)前第54頁(yè)\共有84頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)拮抗劑也與受體結(jié)合，只占據(jù)激動(dòng)劑與受體的結(jié)合部位，并不引起構(gòu)象的改變。因此經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)修飾，可將某些作為激動(dòng)劑的內(nèi)源性活性物質(zhì)改變成拮抗劑。當(dāng)前第55頁(yè)\共有84頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)親和力和內(nèi)在活性學(xué)說(shuō)是對(duì)占領(lǐng)學(xué)說(shuō)的補(bǔ)充和修正，認(rèn)為受體藥物相互作用分兩步進(jìn)行1.藥物與受體結(jié)合生成復(fù)合物2.藥物的復(fù)合物引發(fā)受體產(chǎn)生內(nèi)在活性。激動(dòng)劑和抑制劑均與受體有親和力，都可以形成藥物-受體復(fù)合物。當(dāng)前第56頁(yè)\共有84頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)“三點(diǎn)結(jié)合”的催化理論認(rèn)為酶與底物的結(jié)合處至少有三個(gè)點(diǎn)，而且只有一種情況是完全結(jié)合的形式。只有這種情況下，不對(duì)稱催化作用才能實(shí)現(xiàn)。當(dāng)前第57頁(yè)\共有84頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)藥物與受體的作用關(guān)系當(dāng)前第58頁(yè)\共有84頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)鎖鑰學(xué)說(shuō)認(rèn)為整個(gè)酶分子的天然構(gòu)象是具有剛性結(jié)構(gòu)的，酶表面具有特定的形狀。酶與底物的結(jié)合如同一把鑰匙對(duì)一把鎖一樣當(dāng)前第59頁(yè)\共有84頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)誘導(dǎo)契合學(xué)說(shuō)該學(xué)說(shuō)認(rèn)為酶表面并沒(méi)有一種與底物互補(bǔ)的固定形狀，而只是由于底物的誘導(dǎo)才形成了互補(bǔ)形狀.結(jié)構(gòu)有所變化中間過(guò)渡態(tài)酶產(chǎn)物當(dāng)前第60頁(yè)\共有84頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)Koshland等人提出，該理論認(rèn)為，受體和酶一樣，其作用部位的蛋白質(zhì)彈性三維實(shí)體具有較大的可塑性，當(dāng)特定藥物與受體接觸時(shí)，由于分子間各種鍵力的相互影響，誘導(dǎo)受體作用部位的構(gòu)象成可逆性改變，與藥物更相適應(yīng)嵌合，使整個(gè)受體分子構(gòu)象成可逆性改變，影響相鄰部位的酶的活性或生化反應(yīng)，從而產(chǎn)生藥理效應(yīng)。誘導(dǎo)契合學(xué)說(shuō)（induced-fittheory）當(dāng)前第61頁(yè)\共有84頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)受體在與它的藥物接觸以前,二者并不是完全契合的。當(dāng)二者相互接近時(shí),藥物與受體之間相互誘導(dǎo),受體高級(jí)結(jié)構(gòu)的構(gòu)象發(fā)生一定的改變,使反應(yīng)所需的催化基團(tuán)與結(jié)合基團(tuán)正確地排列定向,形成特定的構(gòu)象而處于有效作用部位上,造成受體與藥物完全契合的趨勢(shì),以適應(yīng)其結(jié)合及相互作用,才能使藥物有效地發(fā)揮出它的功能(b)。非專一性藥物的引入，由于未能發(fā)生上述效應(yīng)，藥物與受體完全不契合，不能發(fā)揮作用(c)。

當(dāng)前第62頁(yè)\共有84頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)配基與受體作用示意圖配基配基配基受體受體當(dāng)前第63頁(yè)\共有84頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)6、占領(lǐng)活化學(xué)說(shuō)對(duì)同一受體，激動(dòng)劑與抑制劑的作用區(qū)別為同一分子中的兩個(gè)不同作用點(diǎn)。未被藥物占領(lǐng)的受體有兩種狀態(tài)：非活化態(tài)R和活化態(tài)R*，二者之間存在有動(dòng)態(tài)平衡：當(dāng)前第64頁(yè)\共有84頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)激動(dòng)劑Ago對(duì)活化態(tài)受體有強(qiáng)親和性，是平衡向移動(dòng)，拮抗劑Ant對(duì)非活化態(tài)有強(qiáng)親和性，使平衡向R方向移動(dòng)。由于大分子構(gòu)象的變化，當(dāng)拮抗劑與受體結(jié)合后，激動(dòng)劑不能再與受體結(jié)合。通過(guò)變構(gòu)作用，使兩者彼此排斥，形成競(jìng)爭(zhēng)性拮抗。激動(dòng)劑往往具有親水性，易于親水的活化態(tài)結(jié)合，活化受體可在膜上移動(dòng)并與酶結(jié)合；拮抗劑含疏水基團(tuán)，與疏水的非活化態(tài)結(jié)合，使受體處于靜止?fàn)顟B(tài)。當(dāng)前第65頁(yè)\共有84頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)抗腫瘤新靶點(diǎn)及藥物設(shè)計(jì)長(zhǎng)期以來(lái)，腫瘤一直是嚴(yán)重威脅人類健康的重大疾病。目前，我國(guó)有惡性腫瘤患者約450萬(wàn)人，死亡率超過(guò)30%，而且每年新增的患者人數(shù)高達(dá)200萬(wàn)以上。然而，目前臨床上治療腫瘤的傳統(tǒng)方法，如手術(shù)切除和放、化療，對(duì)多數(shù)腫瘤的療效有限，且始終未能徹底解決腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的問(wèn)題，提示這些治療手段很可能未靶向腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。今年來(lái)靶向抗腫瘤藥物的研究如火如荼，新靶點(diǎn)不斷出現(xiàn)。當(dāng)前第66頁(yè)\共有84頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)SP細(xì)胞－－腫瘤治療新靶點(diǎn)

部分腫瘤組織中存在少部分特殊細(xì)胞，被稱為旁群細(xì)胞或SP細(xì)胞(sidepopulationcells)，這些細(xì)胞具有干細(xì)胞的很多特性，在腫瘤耐藥和復(fù)發(fā)機(jī)制中可能起著關(guān)鍵作用。越來(lái)越多的學(xué)者認(rèn)為，SP細(xì)胞可以作為腫瘤治療的新靶點(diǎn)。1996年Goodell等在研究鼠造血干細(xì)胞(hematopoieticstemcellsHSCs)過(guò)程中首次發(fā)現(xiàn)了SP細(xì)胞。當(dāng)前第67頁(yè)\共有84頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)SP細(xì)胞－－腫瘤治療新靶點(diǎn)SP細(xì)胞在哺乳動(dòng)物體內(nèi)分布廣泛，代表著濃縮的成體組織干細(xì)胞群，在正常機(jī)體的損傷、修復(fù)中起著重要作用。越來(lái)越多的依據(jù)表明，腫瘤組織內(nèi)也存在SP細(xì)胞，具有腫瘤干細(xì)胞樣特性，可能是腫瘤耐藥、復(fù)發(fā)的根本原因，應(yīng)成為腫瘤治療的靶點(diǎn)，徹底清除腫瘤SP細(xì)胞是治愈腫瘤的關(guān)鍵。但目前，腫瘤SP細(xì)胞的分子機(jī)制，及其與非SP細(xì)胞和正常干細(xì)胞間的區(qū)別所知甚少，鑒定這些獨(dú)特的區(qū)別有可能為將來(lái)腫瘤治療提供新策略。當(dāng)前第68頁(yè)\共有84頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)端粒、端粒酶——抗癌新靶點(diǎn)端粒是染色體末端具有TTAGGG重復(fù)序列的特殊結(jié)構(gòu)%它對(duì)維護(hù)染色體完整并在細(xì)胞老化和腫瘤中起著重要作用1端粒酶是一種帶有內(nèi)源RNA及蛋白組分的特殊逆轉(zhuǎn)錄酶%研究證實(shí)它在80-90%的腫瘤細(xì)胞中呈高水平表達(dá)，而在正常體細(xì)胞中檢測(cè)不到1，因此端粒、端粒酶已成為抗腫瘤藥物的新靶點(diǎn)。當(dāng)前第69頁(yè)\共有84頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)腫瘤干細(xì)胞：抗腫瘤治療的靶點(diǎn)腫瘤由異質(zhì)性腫瘤細(xì)胞群構(gòu)成，其內(nèi)部的大多數(shù)細(xì)胞群必然分化，雖然是異常分化，但最終會(huì)停止分裂，僅有一小部分細(xì)胞群，或有術(shù)語(yǔ)稱其為腫瘤干細(xì)胞，在一類免疫缺陷動(dòng)物模型，它們能一直保持全面的自我更新能力并是引起腫瘤病理生理學(xué)改變的主要因素。在血液系統(tǒng)腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、頭頸部腫瘤、乳腺癌、胰腺癌、皮膚癌、結(jié)腸癌和前列腺癌，始祖腫瘤細(xì)胞已被成功鑒定并分離。當(dāng)前第70頁(yè)\共有84頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)STAT家族，新的抗腫瘤靶點(diǎn)

腫瘤細(xì)胞生存需要具有:無(wú)限增殖,抵制凋亡,促進(jìn)血管生成以及逃避免疫的能力。STAT蛋白家族，特別是STAT3和5，調(diào)控著以上所有的過(guò)程并且在大多數(shù)人類腫瘤中是高表達(dá)的。因此，STAT蛋白家族是腫瘤治療的理想靶點(diǎn)。當(dāng)前第71頁(yè)\共有84頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)目前上市靶向抗癌藥物綜述腫瘤分子新靶點(diǎn)治療藥物也稱為腫瘤靶向治療藥物，自1997年第一個(gè)分子新靶點(diǎn)治療藥物利妥昔單抗上市以來(lái)，進(jìn)入臨床應(yīng)用的已有8個(gè)。腫瘤分子新靶點(diǎn)治療藥物是當(dāng)前腫瘤研究的熱點(diǎn)，正在開(kāi)發(fā)和研究的難以盡數(shù)，但由于沒(méi)有上市，在此不予介紹。當(dāng)前第72頁(yè)\共有84頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)利妥昔單抗作用機(jī)制及療效1．利妥昔單抗主要機(jī)制是激活補(bǔ)體介導(dǎo)的溶解及參與抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，有效殺滅CD20陽(yáng)性的B淋巴瘤細(xì)胞；增加化療藥物如CDDP、VP-16的細(xì)胞毒作用并誘導(dǎo)凋亡。單用該藥治療37例多次化療后復(fù)發(fā)的CD20陽(yáng)性濾泡型B細(xì)胞惡性淋巴瘤病人，17例（46%）緩解，其中3例CR，14例PR。腫瘤緩解發(fā)生時(shí)間從治療后1個(gè)月開(kāi)始至4個(gè)月時(shí)達(dá)最高峰，17例患者平均緩解期為10.2個(gè)月，其中5例超過(guò)20個(gè)月。（Genentech

公司生產(chǎn)）當(dāng)前第73頁(yè)\共有84頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)曲妥珠單抗作用機(jī)制及療效2．曲妥珠單抗與HER-2受體結(jié)合，抑制細(xì)胞生長(zhǎng)信號(hào)傳遞通路；加速HER-2受體降解，使HER-2受體表達(dá)下調(diào)；在人外周單核細(xì)胞存在時(shí)，對(duì)人腫瘤細(xì)胞株亦可介導(dǎo)抗體依賴的細(xì)胞毒作用，殺傷靶細(xì)胞；抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的生成，阻斷腫瘤內(nèi)血管組織的生長(zhǎng)。單藥治療化療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌，緩解率15％。中位緩解期9.1個(gè)月，中位存活期13個(gè)月。中位疾病進(jìn)展時(shí)間3.1個(gè)月，中位治療失敗時(shí)間2.4個(gè)月。緩解者的中位治療失敗時(shí)間則是11個(gè)月。如果與未曾用過(guò)的化療藥合用，療效有明顯提高。（Genentech

公司生產(chǎn)）當(dāng)前第74頁(yè)\共有84頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)甲磺酸伊馬替尼作用機(jī)制及療效

3.甲磺酸伊馬替尼是一種蛋白酪氨酸激酶抑制劑，在體外、體內(nèi)和細(xì)胞水平均可強(qiáng)烈抑制abl酪氨酸激酶的活性。該藥特異性抑制V-abl的表達(dá)及bcr-abl細(xì)胞的增殖，還是血小板衍化生長(zhǎng)因子受體(PDGF-R)和干細(xì)胞因子(SCF)受體c-Kit的強(qiáng)抑制劑，能抑制PDGF和SCF介導(dǎo)的生化反應(yīng)。但是，它不影響其他刺激因子-----如表皮生長(zhǎng)因子(EGF)、胰島素及佛波醇酯介導(dǎo)的信號(hào)傳遞。（Novartis公司生產(chǎn)）當(dāng)前第75頁(yè)\共有84頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)吉非替尼作用機(jī)制及療效4.吉非替尼竟?fàn)幮越Y(jié)合于細(xì)胞表面的表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶（EGFR-TK）催化區(qū)域Mg-ATP結(jié)合位點(diǎn)上，截?cái)郋GFR生成信號(hào)傳遞至細(xì)胞內(nèi)，從而遏止細(xì)胞的異常增生和轉(zhuǎn)移，起到抗腫瘤作用。單藥治療化療失敗的非小細(xì)胞肺癌，客觀緩解率在12%～18.4%，維持有效時(shí)間為3.2個(gè)月，中位生存時(shí)間6.5個(gè)月～7.6個(gè)月。個(gè)別病人可獲得完全緩解，如果將疾病穩(wěn)定包括在內(nèi)，有效率可＞50%。（AstraZeneca公司生產(chǎn)）當(dāng)前第76頁(yè)\共有84頁(yè)\編于星期四\10點(diǎn)Bortezomib作用機(jī)制及療效5．Bortezomib26S蛋白酶體（proteasome）的可逆性抑制劑。26S蛋白酶體作用是降解泛素蛋白（ubiquitinatedproteins）。泛素－蛋白酶體途徑在維持細(xì)胞內(nèi)特殊蛋白的適當(dāng)濃度、抗原提呈、調(diào)控細(xì)胞凋亡中有重要作用。體外試驗(yàn)證明Bortezomib對(duì)許多癌細(xì)胞有細(xì)胞毒性，延遲腫瘤生長(zhǎng)。在有202名化療無(wú)效的多發(fā)性骨髓瘤病人參加的試驗(yàn)中，28％對(duì)治療有反應(yīng)?，F(xiàn)正進(jìn)行Valcade治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌和晚期非小細(xì)胞肺癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。（千年制藥